5.ИСпользование катализаторов
- Катализаторами SN1 реакций являются кислоты Льюиса, которые стабилизируют анионы, в основном за счет комплексообразования. Катион, при этом, взаимодействует с реагентом или растворителем.
- Для интенсификации SN2 реакций используется межфазный катализ.
- Катализ замещения неактивированного галогена в аренах медью –Предполагается, что образуется медь-органический комплек:
3. Замена атома галогена на –он- группу
1. Гидролиз моногалогенидов используется редко, так как сами алкилгалогениды обычно получают из спиртов. Реакция может протекать как по SN1 так и по SN2-механизму, а также SNAr.
Реагентами в этих реакциях являются:
- Вода - слабый нуклеофил, гидролизует лишь галогениды с повышенной реакционной способностью:
- Водные растворы гидроксидов щелочных металлов - более активный нуклеофил и применяются в большинстве случаев.
- Водные растворы кислот – позволяют повысить селективность некоторых реакций. Например, в синтезе препарата допан замещаются галогены в гетероароматическом ядре, а хлор в боковой цепи не гидролизуется.
- Гидролиз геминальных дигалогенпроизводных приводит к образованию альдегидов или кетонов:
- Омыление проводят в слабощелочной среде, например, в водном растворе карбоната натрия, так как в сильнощелочных средах возможны побочные процессы: конденсация, окисление альдегидов и др.
- Бензилиденхлориды и бензилиденбромиды гладко гидролизуются до бензальдегидов под действием концентрированной серной кислоты.
- Гидролиз геминальных тригалогенидов приводит к образованию карбоновых кислот, однако тригалогениды трудно доступны:
4. Замена атома галогена на алкокси- или феноксигруппу (–or,-oAr)
В качестве реагента используют либо алкоголят, либо спирт в щелочной среде. В случае фенольных нуклеофилов используют катализатор - соли меди. Ароматические субстраты (арилгалогениды) должны быть активированными. Например:
В синтезе сульфадиметоксина замена хлора в дихлорпиримидине происходит при кипячении в метанольном растворе NaOH:
5. Замена атома галогена на меркапто- и алкил(арил)тио- группы
Обычно используются реагенты, содержащие гидросульфид-, сульфид- и алкил(арил)тио-ионы, которые являясь очень сильными нуклеофилами легко взаимодействуют с самыми разными субстратами:
6. Замена атома галогена на аминогруппы –nh2, -nhr, -nr2
А.Замена галогена в алкилгалогенидах на амино группу идет по SN2-механизму. При этом образуется смесь солей:
Лишь -галогенкарбоновые кислоты при действии большого избытка концентрированного водного раствора аммиака образуют - аминокислоты.
- В синтезе БАВ применяют селективные методы получения аминов из галогенидов, например:
1. Синтез первичных и вторичных аминов из амидов сульфокислот:
2. Синтез первичных аминов по Габриэлю из фталимида:
и др.
Б. Замена галогена на аминогруппу в неактивированных галогенаренах осуществляется при высокой температуре (~ 200оС) и давлении в присутствии катализатора (Cu2O, CuSO4 и т.д.). Используют аммиак или амида натрия в жидком аммиаке.
В. Замена галогена в активированных галогенаренах проходит в условиях, которые зависят от подвижности галогена. Например, реакцию 3,6-дихлорпиридазина с сульфаниламидом (производство сульфопиридазина) ведут при 135-160°С с добавкой значительного количества поташа:
7. Замена атома галогена на CN – группу - относительно простой способ удлинения углеродной цепи. Однако Цианид-ион является амбидентным ионом, поэтому реакция может идти по двум направлениям – с образованием нитрилов и изонитрилов:
Первичные алифатические и бензилгалогениды примесь изонитрилов практически не образуют, выходы нитрилов - хорошие.
В случае ароматических галогенидов синтез соответствующих фенилцианидов следует вести при нагревании до 200°С с цианидом меди (I) в пиридине:
