Промышленное получение антибиотиков

В промышленных условиях антибиотические вещества получают в результате биологического синтеза, а также с помощью химической модификации молекул, полученных в процессе биосинтеза. Только единичные антибиотики (хлорамфеникол) – в результате химического синтеза. Продуцентами могут быть эубактерин, актиномицеты, мицелиальные грибы.

Антибиотики, образуемые собственно бактериями

К настоящему времени известно более 600 антибиотиков бактериального происхождения, но среди них лишь небольшая часть вырабатывается промышленностью, по причине того, что многие из антибиотиков бактериального происхождения не безвредны для макроорганизмов. Одни антибиотики (грамимицидин С, полимиксины, бацитроцины и др.) используются в качестве химиотерапевтических препаратов, другие антибиотики этой группы (субтилин, низины) применяют в пищевой и консервной промышленности, предохраняя от порчи мясные, рыбные, молочные консервы и скоропортящиеся продукты. Третьи, например, бацитрацины, добавляют в корм домашних животных для увеличения привеса.

По своему химическому строению это либо полипептиды (линейные или циклические), либо низкомолекулярные белки. Один продуцент в процессе развития может образовывать достаточно много близкородственных по химическому строению антибиотиков. Например, Bacillus subtilis образует около 70 различных полипептидных антибиотиков, Bac. polymyxa – 22 формы полимиксинов: Bac. brevis – 23 антибиотических вещества. Антибиотики – результат совместного действия продуктов 10-30 генов. В случае антибиотиков пептидной природы их синтез определяется мультиферментным комплексом, кодируемым одним опероном.

Антибиотики, образуемые антиномицетами

Наибольшее число антибиотиков, нашедших широкое практическое применение и выпускаемых промышленностью имеет актиномицетное происхождение. К этим веществам относятся группы соединений, обладающих разнообразным химическим строением и широким спектром биологического действия.

Аминогликозидные антибиотики, или аминоциклитолы

В эту группу включены биологически активные соединения, содержащие в молекулах гликозидные связи: стрептомицин, образуемый Streptomyces griseus; неомицин – Str. fradiae, Str. albogriseolus; канамицины – Str. kanamyceticus; гентамицины – Micromonospora purpurea; фортимицины – Micromonospora olivoasterospora; спорарицин – Saccharopolyspora hisuta subsp. kobensis; саннамицины – Str. sannanensis и др.

Тетрациклины

В эту группу антибиотиков входят вещества, имеющие близкое химическое строение и обладающие широким спектром антимикробного (антибиотического) действия, в отношении грамположительных, грамотрицательных бактерий, риккетсий, крупных вирусов. Поэтому широко используются в медицинской практике. Некоторые из этих групп антибиотиков применяются в животноводстве как стимуляторы роста сельскохозяйственных животных. К тетрациклиновому ряду относят: хлортетрациклин, образуемый Str.aureоfaciens; окситетрациклин – Str. rimosus; тетрациклин – Str. aureоfaciens.

Используемая химическая модификация естественно образующихся тетрациклинов позволяет получать препараты с измененными антимикробными свойствами. В результате модификации молекул окситетрациклина получены новые формы: метациклин (рондомицин) и доксициклин, а в результате изменения 6-диметилтетрациклин-миноциклин. Вещества, полученные в результате биологического и химического синтеза, подавляют рост микроорганизмов, устойчивых к обычным тетрациклинам.

Актиномицины

Группа близкородственных по химическому строению антибиотиков, образуемых актиномицетами более 20 видов.

Актиномицины относятся к хромопептидам, а их разнообразие связано с различным аминокислотным составом, входящих в молекулу полипептидов. Изменение аминокислот при биосинтезе полипептидных структур приводит к получению препаратов, отличающихся по своим свойствам. Некоторые актиномицины задерживают рост злокачественных новообразований:

Макролиды. Группа антибиотических средств, характеризующихся наличием в собственных молекулах макроциклического лактонного кольца, связанного с одним или несколькими углеводными остатками, чаще всего аминосахарами.

В группу входит большое число соединений, из которых более известны эритромицин, олеандомицин, магнамицин, спирамицин, пикромицин, метимицин и др. Макролидные антибиотики подавляют в основном развитие грамположительных бактерий, некоторые из них, обладая фунгицидной активностью, мало влияют на рост бактерий, есть антибиотики, обладающие бактерицидными свойствами в большей степени к грамотрицательным формам.

Макролидные антибиотические препараты подавляют рост и размножение бактерий, устойчивых к пенициллинам, тетрациклинам, стрептомицину, поэтому они находят применение в качестве резервных антибиотиков при лечении инфекционных болезней.

По биологическому действию их делят на две группы. Препараты первой группы - эритромицин, олеандомицин, магнамицин, тилозин - обладают значительной активностью по отношению к грамположительным бактериям, но слабо действуют на грибы. Ко второй группе относят филипин, пимарицин и другие соединения, в состав которых входят сопряженные полиеновые системы. Антибиотики второй группы характеризуются значительной фунгицидной активностью, слабо воздействуя на бактерии.

В группу эритромицинов входят макролидные антибиотики, близкие по строению и свойствам: эритромицин А (илотицин), эритромицин Е, эритромицин С. Продуцентами эритромицинов являются штаммы Str.erythreus. Препарат проявляет антибиотическую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, некоторых грамположительных палочковидных бактерий, бруцелл и ряда простейших.

Магнамицин (карбомицин) выделен из актиномицетной культуры Str.halstedii.

Str.antibioticus в аэробных условиях культивирования образует антибиотик олеандомицин, действующий преимущественно против грамположительных бактерий, микобактерий риккетсий, крупных вирусов, нективен (за редким исключением) против грамотрицательных бактерий.

Филипин синтезируют штаммы Str.filipensis, памарицин - Str.notalensis, тилозин - Str.fradiae.

Анзамицины. Эта группа антибиотиков, образованная актиномицетами, нокардиями, а также некоторыми видами высших растений. Свое название группа получила от характерного строения их молекул, которые не имеют лактонных связей. Особенности их строения нашли отражение в своеобразии биологических свойств. Они оказывают воздействие в отношении бактерий, некоторых вирусов и эукариотических организмов.

В качестве примера можно назвать следующие известные природные анзамицины: стрептоварицины, ферментируются культурой Str.spectabilis; рифампицины - Nocardia mediterranea, а также некоторыми представителями рода Micromonospora; тилипомицины, синтезируемые Str.tolypophorus; галамицины - Micromonospora halophytica; представители рода Nocardia и растениями вида Mautenis, Colubrina продуцируют майтанзиноиды.

Большой практический интерес имеют рифамицины, объединяющие около тысячи природных и полусинтетических препаратов. Среди них следует отметить применяемые в лечебной медицине, обладающие широким спектром действия рифамицин SV (син. рифогал, рифоцин); рифампицин и рифамид. Рифампицин - полусинтетический препарат, полученный в результате химической модификации рифамицина SV, наиболее ценный антибиотический препарат, применяемый в последние годы. Он активен в отношении возбудителей туберкулеза и лепры, грамположительных форм, особенно стафилококков, грамотрицательных кокков, но менее активен в отношении грамотрицательных палочковидных форм.

К антибиотикам актиномицетного происхождения, относящихся к группе кислородсодержащих гетероциклических соединений и имеющих существенное практическое значение, необходимо причислить препарат новобиоцин. Продуцентами его являются штаммы Str.spheroides. Препарат активен против грамположительной микрофлоры и некоторых представителей грамотрицательной. Ценность его в том, что действует против микроорганизмов, резистентных к пенициллинам, стрептомицину, эритромицину, тетрациклинам, неомицинам.