6. Экспериментальные модели артериальной гипертензии. Экспериментальные модели.

В эксперименте на животных стойкого повышения артериального давления можно добиться, последовательно влияя на различные звенья системы нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса.

Выраженное и длительное повышение артериального давления развивается при одно- и двусторонней ишемии головного мозга, которая наступает после перевязки питающих мозг артерий (позвоночных, сонных артерий или ее ветвей). Это центрально-ишемическая гипертензия, обусловленная нарушением функционального состояния корковых и подкорковых центров регуляции сосудистого тонуса.

Аналогичного эффекта можно добиться путем введения в мозжечково-мозговую (большую) цистерну мозга животных каолина, частицы которого блокируют пути оттока лимфы по периневральным и периваскулярным лимфатическим путям. С одной стороны, возникает повышение внутричерепного давления, с другой — некоторая степень ишемии. Вероятно, и то, и другое имеет значение в возникновении данного типа артериальной гипертензии.

У высокоорганизованных животных (собаки, обезьяны) удалось получить гипертензию путем "сшибки", т. е. столкновения процессов торможения и возбуждения (воздействие дифференцировочного раздражителя вслед за положительным без обычного между ними интервала, столкновение пищевого и оборонительного рефлексов). Развивающаяся гипертензия является следствием невроза. Возникновение артериальной гипертензии возможно при психоэмоциональном стрессе, в условиях зоосоциального конфликта.

Вторая группа моделей основана на повреждении депрессорных систем.

Гейманс в 1931 — 1937 гг. и Н. Н. Горев в 1939 г. получили рефлексогенную гипертензию, или "гипертонию расторможения", после двусторонней перерезки у кроликов и собак депрессорных нервов и синусных ветвей языкоглоточного нерва. Механизм ее возникновения связан со снижением тормозящей ("сдерживающей") импульсации с рефлексогенных зон области дуги аорты и сонной пазухи. Разрушение ядра солитарного тракта с помощью электролитического воздействия дает такой же результат. К депрессорным факторам относятся простагландины A, Е_1-2, I₂. Естественно, что подавление их синтеза (индометацином) сопровождается повышением артериального давления.

Почечные модели. В 1934 г. Гольдблатт воспроизвел хроническую гипертензию путем частичного сужения просвета обеих почечных артерий (реноваскулярная гипертензия). Эта модель гипертензии имеет ряд особенностей: во-первых, она удается лишь при частичном сужении просвета почечных артерий; во-вторых, ее можно воспроизвести лишь при ограничении поступления крови в обе почки. Одностороннее нарушение почечного кровообращения приводит, как правило, к преходящему повышению давления. Однако, если при этом удалить вторую (нормальную) почку, развивается стойкое повышение артериального давления.

Наконец, длительную гипертензию можно получить удалением обеих почек (ренопривная гипертензия), переведя животных на гемодиализ или перитонеальный диализ для предотвращения уремии.

Прессорным действием на сосуды обладают гормон мозгового вещества надпочечных желез — адреналин и вырабатываемый особыми нейронами гипоталамуса — вазопрессин. Если эти гормоны вводить в организм длительно, а главное, регулярно, у подопытных животных развивается гипертензия. Ее развитие связывают главным образом с прямым влиянием адреналина и вазопрессина на мышечные элементы артериальных сосудов. Кроме того, определенное значение при этом имеет стимуляция ими симпатической части вегетативной нервной системы с выделением норадреналина из окончаний симпатических нервов.

В эксперименте на животных доказана также роль гормонов коркового вещества надпочечных желез в развитии артериальной гипертензии [Селье, 1943]. Особое значение при этом имеют минералокортикоиды — дезоксикортикостерон и альдостерон. Хроническое введение их в умеренных дозах чувствительным животным (крысам, собакам, кроликам) с одновременным назначением им вместо питьевой воды раствора натрия хлорида приводит к значительному гипертензивному эффекту. Исключение натрия хлорида из воды и пищи приводит к тому, что артериальное давление в ответ на введение дезоксикортикостерона или альдостерона не повышается. Считают, что непосредственной причиной гипертензии является увеличение содержания натрия в стенке сосудов. Введение натрия хлорида не только способствует развитию минералокортикоидной гипертензии, но и в состоянии вызвать ее без каких-либо дополнительных воздействий (солевая гипертензия). Важно отметить, что у 2/3 животных (крыс) после отмены солевой диеты гипертензия оставалась. Существует прямая зависимость между уровнем артериального давления и суточной дозой натрия хлорида, длительностью его приема, возрастом животных (молодые животные более склонны к развитию солевой гипертензии) и наследственным предрасположением.

Выведены линии крыс, предрасположенные или резистентные к развитию солевой гипертензии. У чувствительных линий животных имеются генетические дефекты или функции почек, или синтеза стероидов, что приводит к задержке натрия в организме. Другие варианты генетически обусловленной артериальной гипертензии основаны на предрасположенности определенных линий животных (крысы) к частым инсультам (до 80%), артериолипидозу сосудов мозга, на наличии наследственных дефектов синтеза простагландинов (дефицит простагландин-15-гидроксидегидрогеназы), на гиперчувствительности а-адренэргических структур гладких мышц сосудов к катехоламинам.

Поскольку аналитические возможности изучения патологического возрастания давления крови у людей весьма ограничены, широкое распространение получили экспериментальные методы и модели артериальной гипертензии у лабораторных животных. Например, ограничение кровотока через почечную артерию с помощью специальной клипсы или спирали приводит к развитию у животных артериальной гипертензии, соответствующей вазоренальной форме гипертензии у человека. Минералкортикоидная, или ДОКА-солевая гипертензия (подкожная имплантация дезоксикортикостерон ацетата в сочетании с повышенным содержанием ионов натрия в диете), является аналогом первичного альдостеронизма у людей. Различные стороны патогенеза эссенциальной гипертензии человека моделируются на линейных крысах, у которых стойкое возрастание давления крови детерминировано генетически. Так, у миланской линии крыс рост артериального давления обусловлен первичными нарушениями деятельности почек. У наиболее распространенной японской линии спонтанно гипертензивных крыс (SHR), выведенной в 1963 г. Окамото и Айоки, рост артериального давления определяется тремя основными генами и модулируется множеством других, менее значимых генов. Развитие артериальной гипертензии у этих животных связано преимущественно с гиперактивностью симпатоадреналовой системы. Больщой интерес представляет линия крыс с наследственной, индуцированной стрессом артериальной гипертензией (НИСАГ), выведенная сравнительно недавно А. Л. Маркелем в Новосибирске. Оказалось, что селекция крыс, гиперреактивных к им-мобилизационному стрессу, привела одновременно к формированию новой популяции животных со стабильным увеличением .давления крови.

Результаты клинических и экспериментальных исследований позволили выделить множество сложным образом взаимосвязанных факторов, обусловливающих развитие гипертензии. Тем не менее вопрос о причинах и механизмах стойкого возрастания системного артериального давления далек от окончательного разрешения.

Экспериментальная артериальная гипертензия

С целью наиболее углублённого изучения причин нарушения регуляции АД используют различные модели артериальной гипертензии на животных. Экспериментальные Гипертензия артериальная получают на обезьянах, собаках, крысах, кроликах и других животных, моделируя нарушения функций центральная нервная система, желёз внутренней секреции, почек и других систем, участвующих в регуляции деятельности сердца, тонуса сосудов, тканевого метаболизма. Эти модели не аналогичны Гипертензия артериальная человека, но они являются удобным методом исследования процессов становления и стабилизации повышенного уровня АД. Данные, полученные на моделях, сыграли важную роль в формировании современных взглядов на этиологию и патогенез гипертонической болезни и симптоматических форм Гипертензия артериальная и послужили основой для создания эффективных мер профилактики и лечения этих заболеваний.

Наиболее близки к гипертонической болезни человека так называемый неврогенные модели Гипертензия артериальная. Эти модели служат научной базой для обоснования наиболее признанной неврогенной теории происхождения гипертонической болезни, сформулированной Г. Ф. Лангом и A. Л. Мясниковым (1950, 1954) на основе клин, наблюдений и экспериментальных работ школы И. П. Павлова.

Неврогенные формы Гипертензия артериальная получают путём создания у животных отрицательных эмоций (страха, ярости, препятствий к достижению цели, невозможности избежать опасности и так далее), перенапряжения высшей нервной деятельности (выработкой сложных, требующих тонкой дифференцировки рефлексов, перестройкой информационно насыщенных ситуационных стереотипов при столкновении во времени оборонительного, пищевого и полового возбуждений, а также путём изменения биологических ритмов, стадных инстинктов и так далее).

Примером неврогенной модели является экспериментальная Гипертензия артериальная, которую получают на обезьянах (павианах, гамадрилах), производя у них столкновения оборонительного, полового и пищевого возбуждений, извращения суточного режима освещения в сочетании с аллергической сенсибилизацией. При этом, по данным X. М. Маркова (1967), обычное для данного вида обезьян давление 120—140/70—85 миллиметров ртутного столба по истечении 2 месяцев повышается до 190—200/ 110—130 миллиметров ртутного столба

Моделирование так называемый центрогенных Гипертензия артериальная в эксперименте основано на первичном нарушении кровообращения и лимфотока в головном мозге. Такие модели создаются посредством перевязки мозговых сосудов, сдавления мозговой ткани, множественной эмболии лимф, сосудов, сотрясений мозга, вызывая асептическое воспаление в области премоторной коры и так далее

Наиболее типичной для этой группы является Гипертензия артериальная, возникающая при ишемии мозга. Стабильное повышение АД можно получить на кроликах, перевязывая магистральные артерии мозга (например, при односторонней перевязке ветвей общей сонной артерии выше каротидного синуса). При этом АД, по данным В. В. Сучкова (1969), в течение 30—40 дней повышается со 125 до 180 миллиметров ртутного столба и остаётся высоким в течение 5 месяцев.

Большое значение для понимания причин, стабилизирующих АД на высоком, уровне, имеют исследования на моделях нефрогенных форм Гипертензия артериальная, которые воспроизводят в основном двумя методами: сужением почечных артерий (металлическими скобами, кольцами, спиралями, шёлковой лигатурой) и сжатием почек извне (обёртывание целлофаном, резиной, затягивание 8-образной лигатурой, выведение почки под кожу спины и так далее).

Нефрогенные Гипертензия артериальная, полученные путём уменьшения кровоснабжения почек, стабильны только при сужении артерий обеих почек или при сужении артерии одной почки в сочетании с удалением второй почки. В зависимости от глубины ишемических повреждений почечные Гипертензия артериальная возникают в различные сроки (от нескольких дней до нескольких месяцев) и отличаются выраженным повышением АД, особенно диастолического, и тенденцией к стабилизации гипертензии. При злокачественном течении почечной Гипертензия артериальная АД повышается до 200/150 миллиметров ртутного столба и более, главным образом за счёт увеличения периферического сопротивления.

Модель ренопривной Гипертензия артериальная в эксперименте на крысах с одной удалённой почкой впервые создал Гроллмен с сотрудники в 1943 год. Предположение, что эта форма Гипертензия артериальная связана с дефицитом продуцируемых почкой депрессорных веществ, находит подтверждение в том, что подсадка нефрэктомированным животным нормальных почек или введение им почечных экстрактов уменьшает или предотвращает возникновение ренопривной Гипертензия артериальная

При необходимости изучения влияния высокого АД на течение других патологический процессов (напр., атеросклероза) часто пользуются Гипертензия артериальная, возникающей при сужении абдоминальной части аорты над отхождением почечных артерий. Эта так называемый коарктационная гипертензия имеет не только гемодинамическую природу, но связана также с уменьшением кровоснабжения почек и ишемией органов и тканей, находящихся в области сниженного давления.

Из моделей гормональных Гипертензия артериальная наибольшее распространение получила модель ДОКА-гипертензии, которую получают введением 11-дезоксикортикостерон-ацетата или в виде ежедневных подкожных инъекций (1—10 миллиграмм на протяжении 30—70 дней), или путём имплантации больших количеств (около 40—50 миллиграмм) масляного раствора ДОКА под кожу животных. Наиболее эффективно введение ДОКА при дополнительной нагрузке (питье 1—4% растворов поваренной соли). При этом говорят о ДОКА-солевой Гипертензия артериальная ДОКА-гипертензия сопровождается выраженными аллергическими воспалительными поражениями сосудов сердца, почек, кишечника и других органов; наиболее быстро она развивается у молодых животных. Разновидностью ДОКА-гипертензии является супраренальная Гипертензия артериальная, которая возникает при прошивании надпочечника животного шёлковой нитью, смоченной в скипидаре. Близка по причинам возникновения и морфологически изменениям к этим видам экспериментальной Гипертензия артериальная и так называемый адренало-регенерационная гипертензия, впервые полученная Скелтоном.

Для выяснения роли нарушений депрессорных влияний с барорецепторов сосудов в патогенезе Гипертензия артериальная применяется модель рефлексогенной Гипертензия артериальная, или «гипертонии растормаживания». Рефлексогенную Гипертензия артериальная получают денервацией каротидных синусов и дуги аорты, наложением вокруг каротидных синусов пластмассовых или металлических футляров, препятствующих растяжению бифуркаций сонных артерий. Целью всех вмешательств является уменьшение депрессорных влияний с барорецепторных зон. Рефлексогенная Гипертензия артериальная характеризуется медленным повышением АД, которое в течение 2—3 недель достигает максимума и превышает исходный уровень на 40—60% у кроликов и 60—70% у собак и удерживается на высоком уровне от 1 года до 2 лет (Н. Н. Горев, 1959). АД при рефлексогенной Гипертензия артериальная подвержено большим колебаниям, гипертрофия миокарда менее выражена, отсутствуют явления нефросклероза, частота сердцебиений и минутный выброс увеличены; у таких животных во время сна или при адренергической блокаде АД нормализуется.

В 1962 год Окамото и Аоки среди крыс линии Wistar выделили животных с повышенным систолическим давлением (145—175 миллиметров ртутного столба) и получили путём скрещивания гипертензивных особей чистую линию спонтанно гипертензивных крыс (SHR).

К 30-й недель после рождения систолическое давление у крыс этой линии достигает 170—180 миллиметров ртутного столба. В 37% случаев Гипертензия артериальная принимает злокачественное течение.

Эта гипертензия считается близким аналогом эссенциальной гипертензии у людей и широко используется для изучения наследственных и других факторов в патогенезе стойких Гипертензия артериальная.