3. Этиология лейкозов: роль вирусов, химических канцерогенов, ионизирующего излучения.

Вероятнее всего, что лейкоз является мультифакторным заболеванием, в его возникновении играют роль и внешние и внутренние факторы, причём все они вызывают не сам лейкоз, а повышенную мутабельность в ткани, из которой в дальнейшем может (но не обязательно!) развиться опухоль.

Существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2–3 месяцев) облучение лучами Рентгена в малых дозах может индуцировать лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у больных, леченных большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозогенеза. Экспериментально доказана возможность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.). Также в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной промышленности и т.д.). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадиен, левомицетин и некоторые другие.

Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно, доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-содержащие вирусы, которые относятся к герпесвирусам.

Вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека остается во многом спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у человека свидетельствует, прежде всего, факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном переливании крови лиц, больных лейкозом, и отсутствие убедительных доказательств контагиозное лейкозов. Не описаны также случаи передачи лейкоза от больной матери плоду и новорожденному в период вскармливания грудью.

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами, указывающими на возможность наследственной предрасположенности к лейкозам. Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100 %.

Факторы риска лейкозов

• Вероятность возникновения острых лейкозов среди больных, получавших цитостатическую терапию (так называемые вторичные лейкозы), повышается в сотни раз.

• Интервал до появления лейкоза после облучения составляет 5—10 лет, а после химиотерапии — 2 года с максимумом в течение 6—10 лет.

• Описаны наблюдения доминантного и рецессивного наследования хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), отмечена низкая заболеваемость этим лейкозом в некоторых этнических группах и повышенная в других. Чаще в этих случаях наследуется не сам лейкоз, а нестабильность генома, предрасполагающая родоначальные миелоидные или лимфоидные клетки к лейкозной трансформации.

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли: нарушение способности клеток к дифференцировке; морфологическая и метаболическая анаплазия клеток; способность к метастазированию; общие этиологические факторы, способствующие развитию лейкозов и опухолей, и др.

К возможным этиологическим факторам, вызывающим развитие лейкозов, относят ионизирующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в развитии лейкозов придается генетическим факторам, наследственной и приобретенной иммунной недостаточности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина.

Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2-3 месяцев) облучение лучами Рентгена в малых дозах может индуцировать лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у больных, леченных большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозогенеза. Экспериментально доказана возможность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.). Также в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной промышленности и т.д.). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие.

Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-содержащие вирусы, которые относятся к герпесвирусам (подробнее см. раздел 13.3).

Вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека остается во многом спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у человека свидетельствует, прежде всего, факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном переливании крови лиц, больных лейкозом, и отсутствие убедительных доказательств контагиозности лейкозов. Не описаны также случаи передачи лейкоза от больной матери плоду и новорожденному в период вскармливания грудью.

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами, указывающими на возможность наследственной предрасположенности к лейкозам. Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.

Таблица 14-10. Дифференциальные критерии лекарственных агранулоцитозов

Критерии	Вид агранулоцитоза
	миелотоксический	иммунный
Патогенез	Вследствие прямого повреждения клетокпредшественниц гемопоэза	Вследствие иммунного разрушения циркулирующих нейтрофилов	Вследствие иммунного разрушения клетокпредшественниц гранулоцитопоэза
Начало	Постепенное	Острое	Постепенное
Клинические проявления	Лихорадка, язвеннонекротическое поражение слизистых оболочек ротоглотки и желудочнокишечного тракта, некротическая энтеропатия	Лихорадка, озноб, крапивница, отек Квинке, изъязвление слизистых оболочек ротоглотки, верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезенки, грибковые инфекции
Связь с дозой медикамента	Присутствует	Отсутствует
Количество лейкоцитов	Снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения до (0,2-0,1)-109/л, моноцитоз, лимфоцитоз, увеличение числа плазматических клеток (только при иммунном агранулоцитозе)
Количество тромбоцитов	Снижено	В норме
Анемия	Определяется	Не определяется
Картина костного мозга	Тотальное угнетение гемопоэза	Гиперплазия гранулоцитарного ростка	Гипоплазия гранулоцитарного ростка
Антилейкоцитарные антитела	Отсутствуют	Присутствуют

ЛЕЙКОЗ

Этиология. Установлена роль в возникновении лейкоза ряда причинных факторов — онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, химических канцерогенных веществ, генетических аномалий.

Онкогенные вирусы вызывают спонтанный лейкоз птиц, мышей, кошек, крупного рогатого скота, обезьян и других животных. Они относятся к С-типу РНК-содержащих вирусов. Вирус может передаваться через кал, мочу, отделяемое носа и глотки и от матери потомству (например, при висцеральном лимфоматозе кур). В эксперименте лейкоз воспроизводится путем введения бесклеточных фильтратов лейкозных клеток больных животных здоровым.

Вирусное происхождение лейкоза человека доказано в отношении злокачественной лимфомы Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпстайна — Барр) и Т-клеточного лейкоза (ретровирус типа C-HTLV). При этом обнаружен как вирус, так и антитела к нему не только у больных, но и у здоровых лиц, контактировавших с ними. Считается возможной горизонтальная передача вируса Т-клеточного лейкоза при переливании крови, половом контакте (подобно вирусу СПИДа — HTLV-3). Косвенным показателем этиологической роли РНК-содержащих онкогенных вирусов является наличие в лейкозных клетках больных обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы). В структуре нормальной ДНК человека найдены участки так называемых протоонкогенов, гомологичных вирусным онкогенам и активирующихся при хромосомных и генных мутациях, что связывают с определенной формой лейкоза.

Ионизирующая радиация является причиной радиационного лейкоза у лабораторных животных. Среди населения Хиросимы и Нагасаки, переживших атомный взрыв в 1945 г., повысилась заболеваемость острым лимфо- и миелобластным лейкозом, а также хроническим миелолейкозом. Имеются данные о возрастании частоты лейкоза у детей, облученных in utero, и больных, подвергнутых лечению рентгеновским облучением и радиоактивными изотопами.

Химические канцерогены могут вызвать острый лейкоз у людей при профессиональном контакте (бензол) и лечении некоторыми лекарственными препаратами, обладающими мутагенным действием (цитопатические иммунодепрессанты, бутадион, левомицетин). В эксперименте у животных развивались как лейкоз, так и другие виды опухолей при введении химических канцерогенов, а также бензольных экстрактов из тканей больных лейкозом, производных триптофана, тирозина, индола. Установлено, что эти вещества вызывают мутацию кроветворных клеток мышей и эмбриональных клеток человека.

Этиологическую роль в возникновении лейкоза играют генетические особенности кроветворения. Об этом свидетельствуют более высокая заболеваемость лейкозом в некоторых этнических группах населения, семейный лейкоз (известны случаи хронического лимфолейкоза с доминантным и рецессивным наследованием), конкордантность по форме, клинике и гематологической картине лейкоза у 1/3 однояйцевых близнецов.

К поражению кроветворной ткани опухолевым процессом предрасполагает нарушение расхождения соматических и половых хромосом, их мутация. Так, учащение заболеваемости лейкозом отмечается у больных с хромосомными аномалиями (болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера, Шерешевского — Тернера), наследственными дефектами иммунной системы.

Специфические хромосомные мутации обнаружены при определенных видах лейкозов, для которых они иногда служат генетическими маркерами. Так, для хронического миелолейкоза характерна аномальная Ph' (филадельфийская) хромосома (открыта в 1960 г. Ноуэлом и Хангерфордом в г. Филадельфии), образовавшаяся при делеции хромосомы 22-й пары и транслокации отделившегося сегмента на 9 хромосому (у 90% больных). При лимфоме Беркитта столь же часто встречается транслокация сегмента 8-й хромосомы на 14-ю, по-видимому, под влиянием вируса Эпстайна — Барр. Для некоторых лейкозов человека установлено совпадение между участками повреждения хромосомы и локализацией вирусных онкогенов (это гены ретровирусов, вызывающих злокачественные опухоли у животных). Кроме того, роль генетических факторов в возникновении лейкозов доказана в экспериментах по выведению путем инбридинга генетически чистых линий мышей с высокой (60—90%) и низкой частотой поражаемости лейкозом.

Патогенез.

Под влиянием онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, химических веществ происходит мутация генов или эпигеномное нарушение регуляции процесса размножения и созревания кроветворных клеток II — III классов.

Лейкозные вирусы могут вызвать такую хромосомную перестройку, в результате которой локализованные в хромосомах онкогены переносятся в участок генома, где возможна их активация. Внедряясь в геном клетки, вирусы могут активировать протоонкогены, кодирующие различные онкопротеины, — одни из них оказывают такое же действие на клетку, как факторы роста (тромбоцитарный, эпидермальный, Т-клеточный или интерлейкин-2, инсулин и др.), другие являются рецепторами к фактору роста, третьи — протеинкиназами, катализирующими фосфорилирование тирозина. Однако общей для всех этих онкопротеинов оказалась их способность трансформировать нормальную кроветворную клетку в опухолевую (лейкозную). При этом в костном мозге образуется клон опухолевых клеток, для которых характерен беспредельный рост и пониженная способность к дифференцировке. Быстрый рост лейкозных клеток клона приводит к распространению (метастазированию) их по всей системе крови, включая кроветворные органы и кровь. В образовавшихся клетках, циркулирующих в крови, обнаруживаются одинаковые хромосомные маркеры.

Нестабильность генома лейкозных клеток приводит к возникновению новых мутаций, как спонтанных, так и обусловленных продолжающимся воздействием канцерогенных факторов, в результате чего образуются новые опухолевые клоны.

Таким образом, лейкоз проходит две стадии своего развития — моноклоновую (относительно более доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную, терминальную). Переход из одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии — лейкозные клетки приобретают большую злокачественность (см. раздел XIII "Опухоли"). Они становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми, в кроветворных органах и крови увеличивается количество бластных клеток с дегенеративными изменениями ядра и цитоплазмы. Лейкозные клетки распространяются за пределы кроветворных органов, образуя лейкозные инфильтраты в самых различных органах. Вследствие отбора уничтожаются клетки тех клонов, на которые действовала иммунная система и гормоны организма, цитостатические средства (химические, гормональные, лучевые). Доминируют клоны опухолевых клеток, наиболее устойчивых к этим воздействиям.

При лейкозе нарушается нормальный гемопоэз прежде всего того ростка клеток, в котором возникла опухолевая трансформация. Лейкозные клетки вытесняют и замещают кроветворную паренхиму костного мозга и ее нормальное микроокружение. Кроме того, они могут тормозить дифференцировку клеток-предшественниц различных ростков крови. Угнетение нормального эритро- и тромбоцитопоэза приводит к развитию анемии и тромбоцитопении с геморрагическими проявлениями.

Депрессия нормального грануло-, моноцито- и лимфоцитопоэза обусловливает нарушение иммунных реакций организма при лейкозе, так как угнетаются гуморальные и клеточные реакции иммунитета (антителообразование). Это ведет к присоединению вторичной инфекции и активизации аутоинфекции. Ослабление у лейкозных лимфоцитов функции иммунного надзора может привести к образованию запретных клонов, которые способны синтезировать антитела к собственным тканям, — развиваются аутоиммунные процессы.

Картина крови.

Общее количество лейкоцитов в крови зависит не столько от вида, сколько от стадии лейкоза (доброкачественная моноклоновая или терминальная поликлоновая) и особенностей течения заболевания. При лейкозе в крови может отмечаться нормальное содержание лейкоцитов, умеренное (20—50•10⁹/л) или очень высокое увеличение их числа (200—500•10⁹/л и выше) и лейкопения. В лейкограмме отмечается ядерный сдвиг влево за счет увеличения незрелых форм лейкоцитов. Наблюдаются разнообразные дегенеративные изменения лейкозных клеток, их морфологический и цитохимический атипизм, затрудняющий идентификацию клеток, а также анемия и тромбоцитопения.

Для острого лейкоза характерно появление в крови большого количества бластных клеток, которые дифференцируются с помощью цитохимических методов исследования. Наблюдается "лейкемический провал", когда отсутствуют переходные формы между бластными клетками и зрелыми сегментоядерными гранулоцитами (см. форзац II, рис. IV). Это отражает глубокие нарушения лейкопоэза в кроветворных органах — утрату способности опухолевых клеток к дифференцировке.

При хроническом миелолейкозе в лейкограмме увеличивается количество нейтрофильных гранулоцитов — метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных — со сдвигом влево до миелоцитов и единичных миелобластов (см. форзац II, рис. V). Может быть повышено число эозинофильных и базофильных гранулоцитов (эозинофильный и базофильный лейкоцитоз). Наблюдается миелоидная метаплазия лимфоидной ткани. В терминальной стадии наступает бластный криз, при котором в крови резко возрастает содержание бластных клеток— миелобластов, затем недифференцируемых бластов.

Хронический лимфолейкоз характеризуется лимфоцитозом — 80—98%. Лимфоциты в крови преимущественно зрелые (чаще встречается В-лимфоцитарный вариант лейкоза), но имеются единичные пролимфоциты и лимфобласты, а также тени Боткина — Гумпрехта (разрушенные лимфоциты) (см. форзац II, рис. VI). Снижено количество гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это обусловлено тем, что в костном мозге происходит почти тотальное замещение лимфоцитами других гемопоэтических ростков (лимфоидная метаплазия миелоидной ткани). Бластный криз возникает при этой форме лейкоза в редких случаях (3—4%).

¹ К гемобластозам, помимо лейкозов, относятся лимфогранулематоз, лимфосаркомы, лимфоцитомы и ряд других опухолей кроветворной ткани, которые возникают первично не в костном мозге (в лимфатических узлах, селезенке, коже и других органах и тканях), но по мере распространения заболевания по системе крови очень часто поражается и костный мозг.

² Полная классификация лейкозов рассматривается в специальных руководствах по гематологии. Помимо морфологических и цитохимических особенностей лейкозных клеток, в ней учитываются их различие по цитогенетическим (хронический миелолейкоз — варианты с Ph'-хромосомой и без нее) и иммунологическим характеристикам (лимфобластный лейкоз — Т-форма, В-форма, ни Т-, ни В-форма).