8. Парапротеинемические гемобластозы (множественная миелома, первичная макроглобулинемия, болезнь тяжелых цепей).

Парапротеинемические гемобластозы (греч. para около + Протеинемия - группа опухолевых заболеваний системы крови, основной признак которых — секреция моноклональных иммуноглобулинов (парапротеинов) и (или) их фрагментов. Моноклональные иммуноглобулины у разных больных П. г. могут относиться к различным классам и достигать в сыворотке крови значительных концентраций. Источником опухолевого роста при П. г. являются В-лимфоциты.

Парапротеинемические гемобластозы встречаются во всех странах мира. Их частота увеличивается с возрастом, максимум заболеваемости отмечается в 50—60 лет.

В зависимости от морфологической характеристики опухолевого субстрата и секретируемых иммуноглобулинов выделяют такие формы П. г., как множественная миелома, острый плазмобластный лейкоз (см. Лейкозы), солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные), макроглобулинемия Вальденстрема (болезнь Вальденстрема), болезни тяжелых цепей, lg-секретирующие лимфомы.

Клиническая картина характеризуется наличием опухоли, продуцирующей парапротеин, а также вторичным гуморальным иммунодефицитом, который развивается у всех больных по мере нарастания массы опухоли.

В зависимости от течения П. г. выделяют развернутую (хроническую) и терминальную (острую) стадии.

Парапротеинемией обусловлены такие общие для П. г. проявления, как :

• повышение вязкости крови и нарушение микроциркуляции (синдром повышенной вязкости),

• поражение почек (парапротеинемическая тубулоинтерстициальная нефропатия,

• миеломная почка),

• амилоидоз (параамилоидоз, вторичный периколлагеновый амилоидоз),

• криоглобулинемия I и II типов,

• геморрагический синдром, связанный с блокадой тромбоцитарного и коагуляционных звеньев гемостаза и микроциркуляторными нарушениями,

• периферическая нейропатия.

Перечисленные нарушения встречаются с разной частотой при различных формах парапротеинемических гемобластозов.

Множественная миелома (миеломная болезнь, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого — Калера) — самый частый П. г. Причины ее развития неясны. Морфологическая картина представлена плазматическими клетками той или иной степени зрелости, часто с чертами атипизма. В развернутой стадии опухоль локализуется в костном мозге (позвонков, костей черепа, ребер, костей таза, проксимальных отделов бедренных и плечевых костей), очень редко в печени, селезенке, лимфатических узлах.

По характеру распределения очагов в костном мозге выделяют следующие формы множественной миеломы: диффузно-очаговую, при которой отмечается более или менее равномерное заселение костного мозга плазматическими клетками, расположенными среди нормальных кроветворных клеток, и одновременно образование отдельных узлов опухоли; диффузную форму; множественно-очаговую, когда вне опухолевых очагов сохраняется нормальный костный мозг.

Поскольку клетки множественной миеломы стимулируют деятельность остеокластов, вокруг очагов опухоли происходит разрушение кости. Остеолитический процесс при разных формах имеет особенности. Так, диффузно-очаговая форма характеризуется Остеопорозом, на фоне которого выявляются очаги Остеолиза, при диффузной форме может наблюдаться остеопороз, при множественно-очаговой — возможны отдельные остеолитические очаги. В развернутой стадии опухоль обычно не разрушает кортикальный слой кости; она приподнимает и истончает его, образуя вздутия на ребрах, грудине, черепе. В терминальной стадии опухоль формирует сквозные дефекты и прорастает в окружающие мягкие ткани.

В зависимости от класса секретируемых иммуноглобулинов выделяют несколько вариантов множественной миеломы: G-, A-, D-, Е-миелому, миелому Бенс-Джонса типа χ или λ, несекретирующую (или 0) множественную миелому. Самый частый вариант — G-миелома (60 %), наиболее редкие — D-миелома (3—5 %) и Е-миелома (единичные случаи).

На основании анализа показателей гемоглобина, рентгенограмм костей, содержания парапротеинов в сыворотке крови и моче, креатинина крови выделяют 3 стадии множественной миеломы. В I стадии масса опухоли менее 600 г/м², во II стадии — 600—1200 г/м² в III стадии — более 1200 г/м². В зависимости от наличия или отсутствия почечной недостаточности (определяют по содержанию креатинина крови) каждая стадия имеет соответственно символ В или А.

Клиническая картина множественной миеломы разнообразна. Первые признаки (боль, утомляемость, слабость) появляются обычно в III стадии. Остеодеструктивный процесс приводит к развитию болевого синдрома. Чаще боли связаны с поражением позвоночника (компрессионные переломы тел позвонков), крестца. Нередко болят ребра, пораженные опухолью проксимальные отделы бедренных и плечевых костей. При экстрадуральной локализации очагов выраженный болевой синдром предшествует сдавлению спинного мозга.

Болезнь может начаться с патологического перелома кости, почечной недостаточности, разнообразных проявлений амилоидоза, невропатии, анемии, рецидивирующих инфекционных осложнений. Часто подозрение на множественную миелому возникает при исследованиях крови и мочи; у 60—70% больных на ранних стадиях болезни СОЭ увеличивается до 50—80 мм/ч; этот показатель и при отсутствии лечения отличается стабильностью. По мере прогрессирования процесса появляется анемия, которая постепенно углубляется; содержание тромбоцитов может снизиться. Протеинурия в начале болезни регистрируется у 80% больных. Постоянная протеинурия при скудном осадке мочи у пожилых людей должна вызывать подозрение на множественную миелому. У 30% больных развивается почечная недостаточность (азотемия), у 10—20% — гиперкальциемия. Клинические проявления амилоидоза выявляются у 3—5% больных множественной миеломой. Амилоидоз поражает миокард, что проявляется снижением сократительной функции, нарушением ритма и проводимости, падением вольтажа ЭКГ, некупирующейся недостаточностью кровообращения, гиперчувствительностью к сердечным гликозидам и β-адреноблокаторам вплоть до остановки сердца), мышцы языка (макроглоссия), кровеносные сосуды (подкожные геморрагии на лице, шее, руках, верхней половине туловища при минимальной травме), кожу (уплотнения, папулы и пр.), периферические нервы, желудочно-кишечный тракт, лимфатические узлы, печень, селезенку, железы внутренней секреции, реже почки.

Диагноз устанавливают на основании данных стернальной пункции (определяется плазмоклеточная инфильтрация костного мозга) и выявлении моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и (или) моче. Дополнительное значение имеет рентгенологическое исследование скелета. При множественно-очаговой форме пункция грудины может не выявить опухоль, в этих случаях пунктируют очаги остеолиза в других костях. При исследовании белков сыворотки крови и мочи обращают внимание на содержание общего белка сыворотки крови (гиперпротеинемия выше 90 г/л регистрируется у ²/₃ больных), наличие М-компонента на электрофореграммах, содержание иммуноглобулинов разных классов в сыворотке (метод радиальной иммунодиффузии — РИД) и белка Бенс-Джонса в моче. Диагноз затруднен у больных с несекретирующей множественной миеломой. Он окончательно устанавливается с помощью электронно-микроскопического исследования опухолевых клеток или методом иммунофлюоресценции, выявляющим моноклональные иммуноглобулины в цитоплазме.

После установления диагноза до начала терапии проводят рентгенологическое исследование скелета, проверяют функцию почек (проба Зимницкого, содержание креатинина) и печени. Недопустимо использовать экскреторную урографию и другие агрессивные методы исследования почек, т.к. они чреваты развитием необратимой острой почечной недостаточности.

Первый курс терапии, как правило, осуществляют в гематологическом стационаре. Дальнейшее лечение возможно в амбулаторных условиях. Назначают цитостатики; в развернутой стадии используют сарколизин или циклофосфан в сочетании с винкристином и преднизолоном. Эффективность лечения оценивают по снижению содержания иммуноглобулинов и уменьшению размеров пальпируемых опухолевых образований; учитывается динамика показателей красной крови и содержания кальция. Часть больных (25—30%) резистентна к химиотерапии. При первичной резистентности к лечению, а также при терминальном обострении используют препараты нитрозомочевины. Некоторый эффект можно получить при использовании α-интерферона в высоких дозах. В ряде случаев применяют цитостатики в высоких дозах, тотальное облучение и последующей аллотрансплантацией костного мозга.

В тех случаях, когда отдельные очаги остеолиза создают угрозу патологического перелома (прежде всего в опорных частях скелета), при наличии отдельных больших опухолевых узлов любой локализации, первых симптомах компрессии спинного мозга, в послеоперационном периоде после декомпрессивной ламинэктомии рекомендуется лучевая терапия.

Недостаточность антител купируется антибактериальными средствами и введением лечебного иммуноглобулина в высоких дозах.

Почечную недостаточность лечат консервативно (диета, гидратация, плазмаферез, энтеросорбенты), при отсутствии эффекта применяют хронический гемодиализ и трансплантацию почки. С целью профилактики почечной недостаточности всем больным рекомендуется обильное питье, при осложнениях (переломы, инфекционные осложнения, рвота, оперативные вмешательства) — обильная гидратация (внутривенные введения изотонического раствора хлорида натрия, гемодеза). Синдромы гиперкальциемии, повышенной вязкости и кровоточивости купируют плазмаферезом. Активный двигательный режим и отказ от корсетов препятствуют развитию гиперкальциемии. При патологических переломах костей требуются репозиция и фиксация отломков, сроки репарации почти не отличаются от таковых у здоровых. Если причиной перелома является большая опухоль, производят ее удаление с последующим эндопротезированием. При синдроме компрессии спинного мозга (нижняя параплегия) показана оперативная декомпрессия в возможно ранние сроки, в сочетании с ауто- и аллопластикой.

Выживаемость больных множественной миеломой при эффективности химиотерапии — более 40 месяцев, а при ее неэффективности — около 18 месяцев. Некупируемая почечная недостаточность — один из главных прогностически неблагоприятных факторов. Больные с множественной миеломой живут дольше, чем с множественной миеломой А, при множественной миеломе D и миеломе Бенс-Джонса прогноз неблагоприятный. Известны случаи полного излечения.

Солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные) — локальные опухоли. Клиническая картина зависит от их локализации и размеров. Солитарные плазмоцитомы чаще являются ранними стадиями множественной миеломы. Костные солитарные плазмоцитомы склонны к генерализации, которая выявляется как множественная миелома спустя от 1 до 25 лет после проведения радикальной терапии.

Внекостные солитарные плазмоцитомы могут локализоваться в любом органе, преимущественно в носоглотке и верхних дыхательных путях. У 40—50% больных они метастазируют в кости.

Диагноз основывается на данных морфологических исследований пункционного или биопсийного материала. Перед началом терапии необходимо исключить множественную миелому. Лечение — радикальная операция и (или) локальная лучевая терапия, с помощью которых полностью излечивают 50% больных. За больными солитарной плазмоцитомой устанавливают пожизненное наблюдение ввиду возможной генерализации процесса.

Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой хронический, как правило, алейкемический или сублейкемический лимфолейкоз. lgM-секретирующая опухоль локализуется в костном мозге; характеризуется лимфоцитарным составом клеток с примесью плазматических клеток. Кроме моноклонального lgM (нередко обладающего свойствами криоглобулина) клетки опухоли не менее чем у 60% больных секретируют белок Бенс-Джонса. Частота макроглобулинемии Вальденстрема значительно меньше, чем множественной миеломы.

Наиболее частыми клиническими проявлениями являются синдром повышенной вязкости и кровоточивость. Кроме того, так же, как при множественной миеломе, наблюдаются вторичный иммунодефицит, поражение почек, амилоидоз, периферическая нейропатия. Почечная недостаточность развивается несколько реже. В развернутой стадии у 50% больных отмечаются потеря массы тела, увеличение лимфатических узлов и (или) печени и селезенки.

Анемия развивается поздно, содержание лейкоцитов может быть нормальным, лейкоцитарная формула не изменена, нередко встречаются умеренный лекоцитоз с лимфоцитозом, возможна небольшая нейтропения. Обычно СОЭ резко увеличена.

Терминальное обострение часто выражается саркомной трансформацией отдельных групп лимфатических узлов, развитием глубокой анемии и (или) тромбоцитопении, лихорадкой, истощением, возникает резистентность к ранее эффективному течению.

Диагноз основывается на данных стернальной пункции или трепанобиопсии, электрофореза белков сыворотки и мочи, иммунохимическом определении моноклонального lgM в крови. Лечение проводят в гематологическом стационаре. В развернутой стадии используют хлорбутин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины, алкерон в сочетании с преднизолоном. При синдроме повышенной вязкости крови эффективен плазмаферез. У больных с нормальными показателями крови и полной соматической компенсацией придерживаются выжидательной тактики. В терминальной стадии проводят такие же лечебные мероприятия, как при множественной миеломе. Средняя выживаемость больных — около 6—7 лет, многие больные живут 15 лет и более.

Болезни тяжелых цепей по морфологической и клинической характеристике крайне разнообразны. Их особенностью является наличие в сыворотке крови и (или) в моче аномального белка, представленного фрагментами тяжелых цепей иммуноглобулинов одного из класса (α, γ или μ). В соответствии с этим различают α‑, γ- и μ-болезни тяжелых цепей.

Самой частой является α-болезнь тяжелых цепей. Она поражает преимущественно детей и молодых людей в возрасте до 30 лет. Заболевание распространено в странах бассейна Средиземного моря, на Ближнем и Среднем Востоке. Может протекать в двух формах — абдоминальной и легочной; последняя встречается очень редко. Клиническая картина определяется синдромом нарушенного всасывания (хроническая диарея, стеаторея, истощение, отеки, гипокальциемия и гипокалиемия, облысение, аменорея). Возможна лихорадка и боли в животе.

Болезнь тяжелых цепей γ (болезнь Франклина) описана у нескольких десятков больных, преимущественно у мужчин в возрасте до 40 лет, в разных странах. Клиническая картина и морфологические данные многообразны и малоспецифичны. С наибольшей частотой отмечается увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, поражение вальдейерова кольца с эритемой и отеком мягкого неба и язычка, неправильная лихорадка, прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, относительная нейтропения, протеинурия. Течение γ-болезни тяжелых цепей обычно тяжелое, быстропрогрессирующее. Смерть, как правило, наступает через несколько месяцев.

Болезнь тяжелых цепей μ — самая редкая форма. Болеют, как правило, пожилые люди. Заболевание проявляется в виде алейкемического или сублейкемического лимфолейкоза, обычно без выраженного увеличения лимфатических узлов; печень и (или) селезенка увеличены. У некоторых больных отмечаются остеодеструкции, амилоидоз. В костном мозге почти у всех больных обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация. Многие лимфоциты вакуолизированы; возможна примесь плазматических клеток, лимфо- и плазмобластов.

Диагноз болезней тяжелых цепей на основании клинической картины затруднен. Его устанавливают с помощью иммунохимических методов, выявляющих в сыворотке крови и (или) в моче тяжелые α-, γ- или μ-цепи иммуноглобулинов. Лечение проводят в гематологическом стационаре. При всех формах назначают цитостатические препараты, антибиотики (для лечения инфекционных осложнений). При болезни тяжелых цепей а необходима коррекция синдрома нарушенного кишечного всасывания. Прогноз неблагоприятный.

lg-секретирующие лимфомы — опухоли преимущественно внекостномозговой локализации, чаще высокодифференцированные (лимфоцитарные, лимфоплазмоцитарные), реже бластные (саркомы). Отличаются от других видов лимфом секрецией моноклональных иммуноглобулинов, обычно класса М, реже G, очень редко А, и белка Бенс-Джонса. Принципы диагностики и терапии такие же, как при лимфомах, несекретирующих иммуноглобулины. При наличии симптомов, обусловленных парапротеинемией, используют такие же методы лечения и профилактики, как при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема.

Парапротеинемические гемобластозы ( ПГ ) - опухоли системы В-лимфоцитов, дифференцирующиеся до стадии секреции иммуноглобулинов ( ИГ ). Современные представления о ПГ связаны с концепцией о моно- и поликлональных гаммапатиях, сформулированной Вальденстремом в 1961 году.

Поликлональная гаммапатия характерна для заболеваний воспалительной природы, различных реактивных состояний.

Моноклональная иммуноглобулинопатия ( МГ ) представляет собой синдром, выражающийся в накоплении в сыворотке крови и/или моче больных однородных ИГ или их фрагментов ( парапротеинов ). МГ разделяется на "злокачественную", сопровождающую В-клеточныеопухоли ( т.е. собственно ПГ ) и "доброкачественную". К последней относятся МГ при различных заболеваниях, не относящихся к В-лимфопролиферативным ( симптоматическая МГ ) и МГ у практически здоровых людей (" идиопатическая" или "эссенциальная" ИГ ).

По статистическим данным около 25% МГ являются "злокачественными" и 5-10% - симптоматическими. Приблизительно в 70% случаев выявляется так называемаяэссенциальная МГ. Следует иметь в виду, однако, что у 1/3 больных с"эссенциальной" МГ при динамическом наблюдении развивается один из вариантов ПГ.

К группе ПГ относятся:

- миеломная болезнь или множественная миелома ( ММ );

- макроглобулинемия Вальденстрема ( МВ );

- болезни тяжелых цепей ( БТЦ ).

Все ПГ являются моноклональными опухолями ( парапротеины однородны по классу, типу легких цепей, алло- и идиотипу), что доказано с помощью иммунохимических и иммуноморфологических методов исследования. При ПГ сохраняется способность к синтезу и обычно секреции ИГ. Малигнизация происходит на уровне В-предшественников.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА ( ММ ).

Исторически первое описание ММ принадлежит английским врачам Генри Бенс-Джонсу и Уильяму Маккинтайру, описавшим в 1844 году больного Томаса Мельбина. У этого пациента отмечались оссалгии, отеки, в моче выявлялся белок, который при повышении температуры сначала осаждался, а затем растворялся (т.е. имел свойства белка Бенс-Джонса). При патологоанатомическом исследовании у больного, скончавшегося через год, обнаружили также поражение костного мозга. Название "миеломная болезнь" принадлежит Рустицкому ( 1873 од).

ММ - наиболее частый ПГ, встречающийся не реже острого лейкоза, злокачественных неходжкинских лимфом, лимфогранулематоза, хронических лимфо- и миелолейкоза. Частота ММ в экономически развитых странах составляет 1-3 случая на 100 тысяч населения в год (около 1% всех злокачественных опухолей и 10% гематологических новообразований). Средний возраст заболевших превышает 60 лет, но около 40% пациентов моложе 40 лет. ММ имеет определенные этнические особенности:наиболее часто болеют негры, реже - белые, еще реже - лица азиатского происхождения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.

В этиологии ММ имеют значение факторы, общие для всех гемобластозов, однако причины развития заболевания остаются неясными. В патогенезе ММ следует отметить возникшую в последнее время гипотезу "двух ударов", позволяющую связать доброкачественную МГ и ММ: 1) в ответ на антигенную стимуляцию образуется клон В-клеток (доброкачественная МГ); 2) онкогенный стимул приводит к злокачественной трансформации клеток, и при накоплении более 10 клеток развивается клиническая картина ММ. При цитокинетических исследованиях установлено, что такое количество опухолевых клеток в большинстве случаев накапливается через несколько лет от возникновения заболевания. При этом следует иметь в виду различия в скорости роста миеломы, зависящие от величины фракции роста. В этой связи выделяют быстрорастущие ( фракция роста - 20-50% ) и медленнорастущие плазмоцитомы ( фракция роста - 5-10% ).

КЛАССИФИКАЦИЯ.

Существует несколько взаимодополняющих классификаций ММ.

I. Клинико-анатомическая классификация подразумевает выделение:

1) диффузно-очаговой формы ММ ( 60% ); 2) диффузной формы ( 24% );3) множественно-очаговой формы ( 15%); 4) редких форм ( 1% ).

II. Международная классификация (Durie, Salmon, 1975), в соответствии с которой заболевание делится на три стадии в зависимости от величины опухолевой массы, определяемой по совокупности уровня гемоглобина, кальция, рентгенологических показателей и уровня М-компонента. Кроме того, каждая стадия разделяется на А и В в зависимости от уровня креатинина сыворотки крови.

III. Иммунохимическая классификация выделяет варианты ММ всоответствии с типом парапротеина сыворотки крови и/или мочи и типом легких цепей.

Формулировка диагноза ММ подразумевает использование всех перечисленных классификаций. Например: ММ, диффузно-узловая форма, IIВстадия, иммунохимический вариант G, тип каппа.

Кроме перечисленных вариантов, для определения тактики леченияимеет значение разделение на солитарную плазмоцитому ( менее 10% плазмоцитов ), индолентную миелому ( плазмоцитов менее 20%, единичные деструктивные очаги, низкий уровень М-градиента ) и явную ММ (разделяется на 3 стадии в соответствии с международной классификацией ).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.

Наиболее частым началом ММ являются оссалгии (у 70% больных), позднее появляются общие проявления ( слабость, утомляемость и т.д.), анемия. В клинической картине развернутого заболевания выделяются следующие синдромы.

1. Костные поражения ( отмечаются в 80% и проявляются генерализованным остеопорозом с участками остеолиза, патологическими переломами; наиболее частая локализация поражения - череп, таз, ребра, позвонки).

2. Миеломная нефропатия (выявляется у половины больных и проявляется упорной протеинурией, при дальнейшем прогрессировании развивается хроническая почечная недостаточность, являющаяся второй по частоте причиной летальных исходов (после инфекционных осложнений).

3. Висцеральные изменения (чаще всего это гепато- и спленомегалия, которые обнаруживаются приблизительно у 10% пациентов и обычно не имеют большой прогностической значимости ).

4. Неврологические осложнения, которые могут развиваться как первично, вследствие непосредственного распространения процесса на спинной мозг или корешки, так и вторично, в связи с гиперкальциемией, повышенной вязкостью, параамилоидозом. Особо следует подчеркнуть, что у 10-30% больных возможно развитие компрессия спинного мозга или поражение конского хвоста. Это требует быстрой диагностики и лечения (при ламинэктомии в течение первых 24 часов от развития данного осложнения полное восстановление функции спинного мозга отмечается у 50%, частичное - у 30% больных; операция, выполненная позднее, сопровождается резким ухудшением результатов).

5. Гипервискозный синдром, связанный с повышенным уровнем патологического иммуноглобулина и повышением вязкости крови. Он проявляется кровоточивостью слизистых ( носовые, десневые кровотечения), ретинопатией ( вплоть до полной потери зрения ), нарушениями периферического кровотока, парестезиями, синдромом Рейно.

6. Параамилоидоз. В отличие от классического вторичного амилоидоза при ММ поражаются дерма, сухожилия, суставы, сосуды, мышцы (сердце, язык). Для диагностики параамилоидоза необходима биопсия кожи, слизистой полости рта, прямой кишки, мышц и т.д.

7. Гиперкальциемия, развивающаяся в связи с резорбцией костей, сопровождается потерей аппаита, тошнотой, рвотой, сонливостью. При успешной цитостатической терапии снижается и уровень кальция.

8. Нарушения гемостаза. На их возникновение влияют повышение вызкости крови, снижение количества тромбоцитов, однако наибольшее значение имеют влияние парапротеина на функцию тромбоцитов и механизмы гемостаза (уменьшение аггрегации и адгезии тромбоцитов, повышение длительности кровотечения, гипокоагуляция ).

9. Инфекционные осложнения. Развитие их связано со снижением уровня нормальных иммуноглобулинов, нарушениями клеточного иммунитета. Инфекционные осложнения - наиболее частая причина летальных исходов у больных ММ (чаще всего встречаются поражения дыхательной и мочеполовой систем ).

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ.

В анализе периферической крови при ММ наиболее часто встречаются нормохромная анемия, ускорение СОЭ, реже отмечаются умеренная лейко- и тромбоцитопения. Необходимо помнить, что при миеломе БенсДжонса СОЭ остается в пределах нормы.

При биохимических и иммунологических исследованиях отмечаются гиперпротеинемия, повышение вязкости. Почти у всех пациентов в крови и/или моче выявляется моноклональный белок (М-градиент). Уточнение характера парапротеина (тип тяжелой и легкой цепи) производится при иммуноэлектрофорезе. Кроме парапротеинемии, отмечается снижение уровня нормальных иммуноглобулинов. Существенное дифференциально-диагностическое и прогностическое значение имеет также определение уровня бета-2-микроглобулина, несколько меньшее - ЛДГ.

При исследовании костного мозга обычно отмечается значительная плазматизация (более 15-20%). В связи с неравномерностью поражения костного мозга у ряда больных приходится прибегать к повторным стернальным пункциям, трепанобиопсии. Трактовка повышенного количества плазмоцитов в костном мозге, особенно при относительно незначительном повышении их количества, может быть затруднена, поскольку возможен реактивный плазмоцитоз при опухолях, коллагенозах, болезнях печени, хронических инфекциях.

ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.

Для диагностики ММ необходимо обнаружение значительного количества парапротеина (более 30 г/л) и цитологическое подтверждение плазмоклеточной природы опухоли. Дополнительным (но не основным) критерием является обнаружение деструкции костей при рентгенологическом исследовании. Если при повторных исследованиях получить морфологическое подтверждение не удается при множественно-очаговых формах ММ приходится прибегать к повторным трепанобиопсиям, резекциям костей в местах остеодеструктивных процессов ), диагноз ММ считается высокодостоверным при уровне парапротеина выше 30 г/л,, особенно при одновременном обнаружении снижения нормальных иммуноглобулинов, а также при количестве белка Бенс-Джонса моче более 50 мг/л.

Необходимо помнить, что в связи с опасностью развития необратимой почечной недостаточности при миеломе Бенс-Джонса категорически противопоказано проведение внутривенной урографии.

Объем диагностических при ММ включает: 1) общие анализы крови и мочи; 2) миелограмму (предпочтительно из двух точек) + трепанобиопсию; 3) рентгенографию костей (череп, таз, трубчатые кости ); 4) исследование общего белка, определение М-градиента, желательно в сочетании с иммуноэлектрофорезом белков сыворотки крови и/или мочи; 5) исследование функции почек ( клиренс креатинина, проба Зимницкого ); 6) печеночные тесты; 7) определение уровня кальция.

При проведении дифференциального диагноза МГ и ММ следует иметь в виду, что при МГ уровень гемоглобина, белка сыворотки крови, иммуноглобулинов остается в пределах нормы; М-градиент менее 30 г/л, количество плазмоцитов в костном мозге не превышает 10%.

Необходимо помнить, что МГ может быть симптоматической ( при гепатите, СКВ, ревматоидном артрите, хроническом лимфолейкозе, аутоиммунной гемолитической анемии, лимфогранулематозе и т.д.). Так называемая идиопатическая МГ в 25-30% трансформируется в один из вариантов ПГ, причем промежуток между обнаружением МГ и диагностикой ПГ достигает иногда 20-30 лет.

ПРОГНОЗ.

При отсутствии цитостатической терапии больные ММ живут не более года, при стандартной химиотерапии медиана выживаемости составляет 3 года, 20% больных - живут более 5 лет.

Главные неблагоприятные прогностические факторы: большая опухолевая масса и наличие нарушений функции почек. Меньшее значение имеют ЛДГ, бета-2-микроглобулин, низкий индекс Карновского.

 

ЛЕЧЕНИЕ.

Общие принципы: 1) борьба с болевым синдромом (анальгетики, локальная рентгенотерапия, высокие дозы глюкокортикоидов); 2) предупреждение и лечение нарушений функций почек ( гидратация, коррекция гиперкальциемии, в необходимых случаях - стимуляция диуреза); 3) ле-

чение инфекционных осложнений. Особо следует отметить, что даже при выраженных остеодеструктивных процессах, множественных патологических переломах ношение корсетов не рекомендуется, в этих случаях необходима адекватная химиотерапия.

Основным при лечении ММ является использование цитостатиков.

Стандартной комбинацией препаратов является мельфалан ( при монотерапии эффективен у 50% больных) в сочетании с преднизолоном ( эффективность повышается до 75%). Доза мельфалана - 0,15 мг/кг внутрь в течение 7 дней, преднизолона - 20-40 мг в день в течение 7 дней.

Курсы повторяются через 6 недель. Аналогичными по эффективности являются комбинации циклофосфана и преднизолона, BCNU и преднизолона.

Другие комбинации цитостатиков, появившиеся в последние годы, преимуществ перед стандартными не имеют ( за исключением схемы VAD ).

Оценки эффективности терапии производится через 3 месяца. При исчезновении парапротеина из сыворотки крови и нормальной миелограмме констатируется полная ремиссия ( при стандартной терапии при ММ региструется крайне редко), частичная - при уменьшении парапротеина более чем на 50%.

Неудовлетворительные результаты лечения ММ послужили причиной поисков более эффективных режимов цитостатической терапии. В настоящее время установлено, что при прогрессирующей или резистентной к обычной химиотерапии ММ у больных с удовлетворительным соматическим статусом практически независимо от возраста методом выбора является использование более активных режимов лечения: схемы VAD ( винкристин, адриабластин, дексаметазон ), высоких доз дексаметазона ( 40 мг/м ) или мельфалана ( 70-100 и более мг/м ).

В последние несколько лет (с конца 80-х годов) у пациентов моложе 60 лет с удовлетворительным соматическим статусом с успехом используется трансплантация аутологичного костного мозга или стволовых клеток периферической крови с режимом кондиционирования, включающим высокие дозы мельфалана ( 200 мг/м ), в том числе в сочетании с общим облучением тела. В послеоперационном периоде многие авторы рекомендуют лечение остаточной болезни альфа-интерфероном. При проведении лечения по схеме: высокие дозы мельфалана - аутомиелотрансплантация - альфа-интерферон у 40- 50% больных констатируется полная ремиссия. Сходные результаты получены при трансплантации стволовых клеток периферической крови.

МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЯ ВАЛЬДЕНСТРЕМА.

 Макроглобулинемия Вальденстрема ( МВ ) впервые описана в 1944 году J.Waldenstrom как синдром, проявляющийся картиной сублейкемического лимфолейкоза в сочетании с высоким уровнем моноклонального иммуноглобулина М и высокой вязкостью крови без тромбоцитопении. В отечественной литературе первое сообщение об этом заболевании принадлежит М.С.Дульцину и Ю.И.Лорие ( 1958 ). В связи с многообразием клинико-морфологических проявлений заболеваний лимфопролиферативной природы, сопровождающихся макроглобулинемией, до настоящего времени отсутствует общепринятое определение МВ как нозологической формы.

Частота МВ в 10 раз ниже, чем ММ. Средний возраст больных - около 60 лет.

Выделяют 3 формы заболевания: 1) бессимптомную; 2) медленно прогрессирующую ( средняя продолжительность жизни более 5 лет ); 3) быстро прогрессирующую ( средняя продолжительность жизни около 2,5 лет ).

В клинической картине МВ выделяют:

1) общие симптомы ( слабость, потливость, утомляемость, артралгии, субфебрилитет, снижение массы тела); 2) гиперпластический синдром, встречающийся значительно чаще, чем при ММ ( лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия выявляются у 50% больных ); 3) геморрагический синдром, нередко являющийся первым по времени и ведущим проявлением заболевания; его развитие обусловлено гиперпротеинемией, повышенной вязкостью и возникающими в этой связи функциональными нарушениями тромбоцитов; 4) синдром повышенной вязкости, встречающийся у 60% пациентов и выраженный значительно более резко, чем при ММ; наиболее грозное его проявление - парапротеинемическая кома, которая связана с нарушением кровообращения в мелких сосудах головного мозга; В отличие от ММ при МВ практически не выявляются поражения костей. Развития хронической почечной недостаточности, несмотря на нередкое наличие в моче белка Бенс-Джонса, также обычно не отмечается. Как и при ММ возможно развитие параамилоидоза.

Из лабораторных данных следует отметить частое развитие анемии, абсолютный лимфоцитоз (чаще с нормальными, незначительно повышенным или сниженным количеством лейкоцитов), ускорение СОЭ. В миелограмме и трепанобиоптате выявляется лимфоплазмоцитарная инфильтрация. В сыворотке крови - гиперпротеинемия, повышение вязкости, высокий уровень иммуноглобулина М (диагностическое значение имеют цифры выше 20 г/л).

Диагноз МВ правомочен при сочетаннном выявлении у больного лимфоплазмоцитарной инфильтрации костного мозга в сочетании с высоким уровнем иммуноглобулина М.

Для лечения МВ используются стандартные дозы хлорбутина и циклофосфана ( как при хроническом лимфолейкозе ), при повышенной вязкости - плазмаферез. В целом течение МВ более благоприятно, чем ММ: медиана выживаемости составляет около 5-7 лет.

БОЛЕЗНИ ТЯЖЕЛЫХ ЦЕПЕЙ.

Болезни тяжелых цепей ( БТЦ ) - опухолевые заболевания В-лимфопролиферативной природы с разнообразной морфологией и клиническими проявлениями, характерной особенностью которых является секреция фрагментов Н-цепей различных классов. Впервые БТЦ с секрецией фрагментов тяжелой цепи гамма была описана Franklin в 1963 году.

В настоящее время известно несколько разновидностей БТЦ в соответствии с классом Н-цепей. Заболевание встречается очень редко: имеется лишь около около 200 -300 достоверных описаний БТЦ. Диагностика БТЦ основана на иммунохимическом анализе. Течение БТЦ обычно тяжелое, больные редко живут более 3-5 лет. В связи с редкостью и различным течением БТЦ при секреции различных классов тяжелых цепей лечение не разработано.