5. Агранулоцитоз: классификация, виды, причины, механизмы развития, клинические проявления. Картина периферической крови при агранулоцитозе. Панмиелофтиз.

Агранулоцитозы — состояние, характеризующееся значительным снижением количества гранулоцитов, в основном нейтрофилов, или их полным отсутствием в периферической крови.

Агранулоцитоз не имеет отчетливых границ с гранулоцитопенией — клинически бессимптомным состоянием, поэтому за агранулоцитоз условно принимают при уровне гранулоцитов ниже 0,75*10⁹/л и общем количестве лейкоцитов менее 1*10⁹/л.

Эпидемиология

Приобретенные агранулоцитозы чаще встречаются у женщин старше 40 лет, их частота варьирует в широких пределах, по данным многих авторов диагностируются у одного больного на 1200 населения. Врожденные агранулоцитозы диагностируются очень редко.

Классификация

Выделяют приобретенные и врожденные формы гранулоцитопении (нейтропении).

Приобретенные агранулоцитозы могут встречаться в виде самостоятельного заболевания или быть одним из синдромов, сопровождающих течение различных патологических процессов.

По клиническому течению дифференцируют острые и хронические нейтропении,

по патогенезу — миелотоксические и иммунные. Р

азличают также агранулоцитозы, в возникновении которых имеют значение определенный этиологический фактор и идиопатические формы с неустановленной этиологией.

Примерная формулировка диагноза:

1. Агранулоцитоз, развившийся на фоне применения левомицетина, протекающий с глубокой гранулоцитопенией, осложнившийся бронхопневмонией.

2. Идиопатическая форма агранулоцитоза с выраженной ангиной, лихорадкой.

3. Агранулоцитоз иммунного генеза с лихорадкой, незначительным увеличением селезенки.

Этиология и патогенез

Этиологическими факторами в развитии агранулоцитоза являются медикаменты; стрептомицин, гентамицин, пенициллин, чаще левомицетин (хлорамфеникол), амидопирин, анальгин, антитиреоидные, противосудорожные средства, бутадион, ПАСК, пипольфен, левамизол, химиопрепараты цитостатического действия, лучевые агенты, химические вещества (бензин, бензол, толуол, ксилит, алкоголь), некоторые инфекции (малярия, брюшной тиф, инфекционный мононуклеоз), вирусы (гепатита, гриппа) и др. При неустановленной роли определенного этиологического фактора говорят об идиопатическом агранулоцитозе.

Патогенез

По механизму возникновения агранулоцитоз может быть миелотоксическим и иммунным.

Миелотоксические агранулоцитозы

Миелотоксические агранулоцитозы возникают в результате подавления роста предстадий гранулоцитов в костном мозге, включая и стволовые клетки. В связи с этим в крови отмечается уменьшение не только гранулоцитов, но и тромбоцитов, ретикулоцитов и лимфоцитов.

Патогенез миелотоксических агранулоцитозов заключается в прекращении продукции нейтрофилов вследствие цитолитического, антиметаболического, аллергического действия, присущего этиологическому фактору.

Миелотоксический агранулоцитоз может развиться в результате воздействия на организм ионизирующей радиации, химических соединений, обладающих цитостатическими свойствами (противоопухолевые препараты, бензол и других), продуктов жизнедеятельности грибка типа Fusarium, размножающегося в перезимовавшем зерне.

Иммунный агранулоцитоз

По механизму развития выделяют две формы иммунного агранулоцитоза:

Гаптеновый агранулоцитоз (связан с образованием антител к экзогенным антигенам — гаптенам);

Аутоиммунный агранулоцитоз (при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, хроническом лимфолейкозе и др.).

Гаптеновый агранулоцитоз

Иммунный агранулоцитоз развивается в результате ускоренной гибели гранулоцитов под влиянием антилейкоцитарных антител; стволовые клетки не страдают. Антилейкоцитарные антитела образуются под влиянием медикаментов, могущих играть роль гаптенов. При повторном введении такого медикамента появляется агглютинация лейкоцитов.

Антигранулоцитарные антитела проявляют свое действие вначале в периферической крови, следствием чего является гибель зрелых нейтрофильных гранулоцитов, а затем и более молодых гранулоцитов, вплоть до клеток-предшественниц гранулоцитарного ряда в костном мозге.

В основе развития этой формы агранулоцитоза лежит гиперергическая реакция организма в ответ на прием того или иного лекарственного средства.

Развитию гаптенового агранулоцитоза могут способствовать различные лекарственные средства: амидопирин, а аминазин (хлорпромазин), анальгин, стрептомицин, нтидиабетические сульфаниламидные препараты, антипирин, ацетилсалициловая кислота, барбитураты, бутадион, индометацин, изониазид, инсектициды, клозапин, левазол, левомицетин, бисептол (триметаприн), фенацетин, пипольфен, диакарб и др. Продолжительный прием препарата гаптена может вызвать разрушение не только зрелых гранулоцитов, но и миелоцитов и промиелоцитов.

Развитие клинической картины лекарственного агранулоцитоза может варьировать в зависимости от вызвавшего его лекарственного средства. Лекарственный агранулоцитоз отличается острым началом с повышением температуры тела до 38—39 °С, появлением ангины, стоматита, развитием в ряде случаев кандидамикоза слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода. В особо тяжелых случаях, иногда во время рецидива заболевания, агранулоцитоз осложняется некротической энтеропатией.

Изменения в периферической крови и быстрота их развития находятся в прямой зависимости от тяжести заболевания.

Характерна быстро нарастающая лейкопения (до 1—2 Г в 1 л) за счет уменьшения количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, вплоть до полного их исчезновения. Возможно наличие моноцитопении. Количество эозинофильных гранулоцитов может быть нормальным. В цитоплазме сохранившихся единичных нейтрофильных гранулоцитов обнаруживается токсогенная зернистость. Фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов снижена, кинетика их нарушена.

Цитохимические исследования позволяют обнаружить уменьшение содержания гликогена в нейтрофильных гранулоцитах. В мазке очень небольшое количество клеток, представлены они в основном лимфоцитами (относительный лимфоцитоз). Иногда в периферической крови обнаруживаются единичные ретикулярные клетки и плазмоциты. Анемия и тромбоцитопения не наблюдаются. В ряде случаев возможно небольшое уменьшение количества тромбоцитов; геморрагического синдрома при гаптеновом агранулоцитозе не бывает. При тяжелом течении заболевания может развиваться анемия.

При выходе из состояния гранулоцитоза нередко возникает лейкемоидная реакция с количеством лейкоцитов в периферической крови до 30 Г в 1 л и более, появлением бластных клеток, промиелоцитов и др. Такая картина кратковременна, ее можно наблюдать в течение нескольких часов. Затем, по мере выздоровления больного, показатели крови нормализуются.

Изменения в костном мозге заключаются в обеднении его клеточного состава за счет резкого уменьшения количества гранулоцитов. Вначале исчезают палочкоядерные и сегментоядерные формы, а метамиелоциты и миелоциты сохраняются, причем число последних заметно увеличивается, появляются клетки в состоянии митоза. Такой миелоцитарный костный мозг вскоре сменяется промиелоцитарным; клетки гранулоцитарного ряда в этих случаях представлены в основном промиелоцитами. В этом же периоде в периферической крови обнаруживается резко выраженная лейкопения.

При нарастании тяжести заболевания костный мозг обеднен не только гранулоцитами (исчезают и промиелоциты), но и эритрокариоцитами и клетками мегакариоцитарного ростка. В пунктате грудины обнаруживаются в небольшом количестве ретикулярные и плазматические клетки, макрофаги, липофаги, единичные гранулоциты, эритро- кариоциты и мегакариоциты. Такой костный мозг способен еще к полному восстановлению, но при дальнейшем прогрессировании заболевания может развиться панмиелофтиз.

Для патоморфологии агранулоцитоза характерно отсутствие демаркационного вала по периферии язвенно-некротических участков. Отсутствуют признаки воспаления, несмотря на наличие обильной бактериальной флоры, нет лейкоцитарной реакции и нагноения. На границе с некротическими участками имеется небольшое количество моноцитов, лимфоцитов и плазматических клеток.

Длительность лекарственного иммунного агранулоцитоза 1,5—2 недели, иногда больше.

Клиника 1

Миелотоксический агранулоцитоз начинается исподволь: без каких-либо субъективных признаков. Иммунный агранулоцитоз клинически может иметь различные варианты в зависимости от вызвавшего его фактора. Агранулоцитоз на фоне коллагеноза развивается постепенно и отличается упорством течения. Начало медикаментозного иммунного агранулоцитоза в большинстве случаев острое.

Первыми проявлениями любого агранулоцитоза являются лихорадка, стоматит, ангина. При миелотоксическом синдроме отмечается и обычно умеренно выраженный геморрагический синдром (синяки и кровоточивость десен, носовые кровотечения): выраженный геморрагический синдром — нечастое осложнение агранулоцитоза. Поражение слизистых оболочек (некрозы и молочница) полости рта и желудочно-кишечного тракта — наиболее постоянный признак агранулоцитоза. При миелотоксическом агранулоцитозе оно обусловлено тем, что, с одной стороны, исчезновение гранулоцитов делает возможной микробную инвазию, с другой — подавление митозов эпителиальных клеток слизистой оболочки цитостатическими факторами нарушает ее целостность.

В периферической крови уменьшается количество всех форм лейкоцитов (нередко до сотен клеток в 1 мкл), а также тромбоцитов и ретикулоцитов. Число плазматических клеток обычно увеличено. Может быть анемия. Иногда гранулоциты исчезают полностью. Лейкопения при иммунном агранулоцитозе носит умеренный характер — 1000—2000 клеток в 1 мкл, но количество гранулоцитов, как правило, уменьшается до нуля; тромбоцитопения отсутствует. В сыворотке обнаруживаются антилейкоцитарные антитела.

На высоте миелотоксического агранулоцитоза в костном мозге почти полностью исчезают как гранулоцитарные элементы, так и эритронормобласты, мегакариоциты; лимфоидные, ретикулярные и плазматические клетки сохраняются. За 2—3 дня до выхода из состояния агранулоцитоза в костном мозге появляются в огромном количестве промпелоциты и единичные нормобласты. В периферической крови первым признаком активации кроветворения является обнаружение молодых элементов — миелоцитов и метамиелоцитов, иногда плазматических клеток. Часто за 2—3 дня до появления гранулоцитов увеличивается число тромбоцитов и ретикулоцитов.

В костном мозге при иммунном агранулоцитозе отмечается уменьшение клеточных элементов исключительно за счет гранулоцитарного ростка. Выход из иммунного агранулоцитоза характеризуется появлением в периферической крови молодых клеток — миелоцитов, метамиелоцитов, иногда промиелоцитов.

Продолжительность агранулоцитоза различна и зависит как от степени поражения костного мозга, так и от индивидуальных особенностей организма больного.

Клиника 2

Основные клинико-гематологические признаки острых агранулоцитозов: выраженная интоксикация на фоне ангины, афтозного стоматита, язвенно-некротического поражения небных дужек, язычка, твердого неба, десен, иногда желудочно-кишечного тракта, легких, печени, половых органов; нередко отмечают увеличение регионарных лимфатических узлов (шейные, подчелюстные и др.); глубокие изъязвления тканей могут сопровождаться обильными кровотечениями из разрушенных сосудов; при некротической энтеропатии возможно развитие перфорации кишки и перитонита; пневмонии отличаются скудными физическими и рентгенологическими данными; нередко встречаются нарушения функции печени и почек. Поражение гранулоцитопоэза, как правило, характеризуется абсолютной нейтропенией и снижением абсолютного количества лейкоцитов; в гемограмме могут встречаться единичные бластные и плазматические клетки, увеличено количество эозинофилов; в миелограмме обычно преобладают промиелоциты и миелоциты, число зрелых нейтрофилов снижено вплоть до полного отсутствия, обнаруживаются относительный лимфоцитоз и увеличение числа плазматических клеток; нередко наблюдаются также изменения эритро- и тромбоцитопоэза.

Хронические нейтропении представляют собой отдельную нозологическую форму или синдром при различных заболеваниях. Среди них выделяют идиопатическую форму с отсутствием указаний на воздействие какого-либо этиологического фактора и требующую лечения лишь при диагностированных инфекциях. Иммунная форма по своему патогенезу не отличается от механизма развития острых иммунных нейтропении.

Врожденные нейтропении по своему патогенезу и клинико-гематологической картине представляют собой гетерогенную группу заболеваний. Приводим некоторые из них.

Инфантильный генетический агранулоцитоз (болезнь Костмана) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерными признаками являются тяжелые инфекции, приводящие к гибели больных через 5—10 мес. после рождения, абсолютная глубокая нейтропения, в миелограмме преобладают промиелоциты, более зрелые гранулоциты практически отсутствуют. Механизм развития гранулоцитопении обусловлен дефектом гемопоэтических стволовых клеток.

Наследственная нейтропения — заболевание аутосомно-доминантного типа, отличается доброкачественным течением. Склонность к инфекциям проявляется с первых месяцев жизни и с возрастом стихает. Патогенез развития нейтропении при различных вариантах заболевания не однозначен (нарушение созревания нейтрофилов в костном мозге, торможение поступления их в периферическую кровь, иммунные и регуляторные расстройства и др.).

Циклическая нейтропения также наследуется по аутосомно-доминантному типу, обычно проявляется в раннем детстве или юности. Как правило, в течение 3—5 дней наблюдаются выраженная нейтропения, лихорадка, инфекции, затем в среднем к 21-му дню больные практически выздоравливают. Прогноз относительно благоприятный, с возрастом клиническая симптоматика стихает. В основе патогенеза лежит ингибиция пролиферации стволовых клеток зрелыми нейтрофилами костного мозга, не исключается и дефект на уровне гемопоэтических стволовых клеток.

Верификация диагноза

Диагностика основывается главным образом на характерной картине депрессии гранулоцитопоэза по данным исследований гемограммы, миелограммы и биоптата костного мозга, характерны язвенно-некротические поражения множественной локализации, нарушения функционального состояния почек и печени.

Лечение

Во всех случаях лечения агранулоцитозов больным рекомендуется устранить фактор, явившийся причиной их развития. В системе лечения аутоиммунных форм заболевания применяют кортикостероидные гормоны в дозах 120—200 мг/сут.

Больных помещают в асептические условия. Им назначают неадсорбируемые антибиотики. Комплексную массивную антибактериальную терапию назначают с учетом чувствительности выделенной микрофлоры.

При иммунном агранулоцитозе используют кортикостероидные гормоны, иммунодепрессанты, плазмаферез (при наличии циркулирующих антител или иммунных комплексов), иногда спленэктомию. При хронических нейтропениях наряду с лечением основного заболевания проводят плазмаферез.

Развитие аутоиммунного агранулоцитоза, чаще лейкопении, наблюдается при коллагенозах (особенно рассеянной красной волчанке, ревматоидном полиартрите), а также при некоторых инфекциях.

Особое место занимают агранулоцитозы при системных поражениях кроветворного аппарата — лейкозах, гипопластической анемии, а также при метастазах в костный мозг раковой опухоли и саркомы.

Панмиелофтиз (panmyelophthisis, от греч. pás — весь, myelós — костный мозг и phthísis — убывание, чахотка), 1. "чахотка костного мозга", апластическая анемия, заболевание системы крови, при котором происходит необратимое опустошение костного мозга с развитием жировой ткани в костномозговых полостях и резким угнетением кроветворения.

2. Панмиелофтиз — это со­сто­я­ние кост­ного моз­га, ха­рак­те­ри­зующе­е­ся рез­ким уменьше­ни­ем объема кро­ве­твор­ной тка­ни, ко­то­рая за­меща­ет­ся жи­ро­вой и (или) во­лок­ни­стой со­е­ди­ни­тель­ной тка­нью.

3. ПАНМИЕЛОФТИЗ – опустошение костного мозга, аплазия его. Характеризуется резким угнетением всех ростков кроветворения (эритропоэза, лейкопоэза и тромбопоэза). В результате развивается апластическая анемия Эрлиха или геморрагическая алейкия Франка. Как апластическая анемия, так и алейкия сопровождаются выраженным геморрагическим диатезом. Наблюдается при лучевой болезни, цитостатической болезни, интоксикациях (бензол, соли тяжелых металлов и др.), инфекционных процессах (ангина, сепсис, туберкулез и др.), а также при метастазах рака в костный мозг. В большинстве случаев причина заболевания не ясна. Для распознавания панмиелофтиза, кроме клиники и панцитопенической картины крови, используется исследование стериального пунктата. Костный мозг беден ядросодержащими элементами и состоит из единичных лимфоидно-ретикулярных и плазматических клеток.

В основе тотального подавления кроветворения при панмиелофтизе — нарушения синтеза дезоксирибонуклеиновых кислот  в родоначальных клетках крови, что ведёт к нарушениям их размножения и созревания. Имеет значение и расстройство гуморальной регуляции гемопоэза.

Симптомы панмиелофтиза.: снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов с развитием инфекционных осложнений и кровоточивости; признаки регенерации крови отсутствуют; РОЭ значительно ускорена. Течение панмиелофтиза острое или хроническое.

Лечение: переливания крови, гормонотерапия, кровоостанавливающие средства, антибиотики. В тяжёлых случаях — удаление селезёнки и пересадка донорского костного мозга.