Ненаркотические анальгетики

Ненаркотические анальгетики обладают жаропонижающим, противовоспалительным и анальгезирующим действием.

Основные представители этой группы:

производные салициловой кислоты — натрия салицилат, аце-тилсалициловая кислота, салициламид и т. д.;

производные пиразола — антипирин, амидопирин, анальгин, бутадион и др.;

производные парааминофенола (анилина) — фенацетин, пара­цетамол;

препараты других химических групп — ибупрофен, ортофен и др.

В свою очередь, эти препараты условно подразделяются на две подгруппы: анальгетики-антипиретики (производные пиразо­ла, парааминофенола и некоторые салицилаты), применяемые в основном в качестве анальгетиков и жаропонижающих средств, и нестероидные противовоспалительные средства (производные фенилпропионовой и фенилуксусной кислот — ибупрофен, ортофен, препарат пиразолового ряда — бруфен и т. д.).

Несмотря на ряд различий, все препараты этих двух подгрупп действуют антигипертермически, противоотечно, анальгезирующе и антипиретически, т. е. влияют на все основные признаки воспаления. Поэтому общий термин — ненаркотические анальге­тики, объединяющий эти препараты, вполне правомерен.

В отличие от наркотических анальгетиков эти препараты имеют следующие основные особенности:

1) анальгезирующая активность проявляется лишь при опре­деленных видах болевых ощущений: при невралгической, мы­шечной, суставной, головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, хирургическим вмешательством, локали­зирующейся в полостях тела, они малоэффективны;

2) жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадке, и противовоспалительное действие выражены в разной степени у разных соединений данной группы;

3) отсутствие при их применении эйфории и явлений психи­ческой и физической зависимости;

4) отсутствие угнетающего влияния на дыхательный и кашлевой центры.

Механизм анальгезирующего действия включает в себя цент­ральное действие (влияние на таламические центры мозга, кото­рое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре и менее выражено по сравнению с наркотическими анальгетиками) и периферическое, связанное с противовоспалитель­ным эффектом (снижение проницаемости сосудов, уменьшение экссудации, отечности тканей, угнетение медиаторов воспале-

ния — простагландинов, брадикинина и др.), уменьшающим «возникновение» болевых импульсов.

При отсутствии воспалительных процессов анальгетический эффект проявляется преимущественно за счет центрального дей­ствия.

Жаропонижающе — антипиретически ненаркотические аналь-гетики действуют только у лихорадящих больных, не влияя на здоровых животных. Точка приложения их действия — центр терморегуляции, находящийся в промежуточном мозге: в области зрительных бугров, полосатых тел и серых бугров. Они избира­тельно угнетают его, благодаря чему увеличивается теплоотдача по тем же механизмам, что и в норме (угнетается сосудодвигательный центр, что влечет за собой расширение кожных сосудов; возбуждаются центры холинергической иннервации и увеличива­ется потоотделение; отдача тепла в окружающую среду становит­ся больше за счет конвенции и теплоизлучения, а также испаре­ния пота). Теплопродукция не изменяется.

Различия между представителями различных групп по основ­ным фармакологическим свойствам сводятся к следующему: у производных парааминофенола в основном выражена жаропони­жающая и анальгетическая активность; производные салицило­вой кислоты дополнительно к жаропонижающему, анальгетическому и противовоспалительному влиянию, которое также хоро­шо выражено у основных представителей пиразола, оказывают и противомикробное действие.

Производные парааминофенола

В настоящее время из этой группы практическое значение имеют лишь два препарата: фенацетин и парацетамол. Первый синтезируется из паранитрофенола, второй — из фенола. В отли­чие от фенацетина у парацетамола жаропонижающее действие слабее, а анальгезирующее более выражено. Опасность метгемоглобинемии меньше.

Производные анилина не действуют противовоспалительно и противоревматически, не снимают боль от спазмов гладких мышц. Анальгетическое их влияние осуществляется только по центральному механизму.

Основные осложнения при длительном их применении или передозировках — метгемоглобинемия, разрушение эритроцитов (анемия), угнетение дыхания и сердечной деятельности, сосудис­тый коллапс, поражение печени и почек («фенацетиновый» неф­рит).

Фенацетин. Белый мелкокристаллический горьковатый на вкус порошок без запаха. Очень малорастворим в воде, растворим в 95⁰-ном спирте, но не в эфире и хлороформе. При дли­тельном хранении отделяется уксусная кислота.

После перорального применения плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Накапливается в основном в печени,

где из него образуется гидроксифенетидин, окисляющий гемог­лобин в метгемоглобин. Действует жаропонижающе в течение 5-6 ч.

Содержит примесь парахлорацетанилида, который поражает почки. Согласно Государственной фармакопее эта примесь должна строго лимитироваться определением хлориона в фена­цетине. Поражение почек (канальцевая недостаточность, повы­шенное содержание мочевины в крови, полиурия) объясняется блокадой простагландинсинтетазы, катализирующей биосинтез сосудорасширяющих простагландинов группы Е, усиливающих приток крови к капсуле нефрона.

Метаболиты фенацетина (ацетилпарааминофенол, оксиацето-фенетидин и др.) могут провоцировать опухоли в мочевых путях.

Парацетамол. Белый с кремоватым или розоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Трудно растворим в воде, легко — в 95⁰-ном спирте, растворяется также в ацетоне, раство­рах едких щелочей, нерастворим в эфире.

После перорального применения быстро всасывается в кровь, где на 30 % связывается белками плазмы. Равномернее фенаце­тин распределяется в жидкой части тела. На микросомах печени превращается в парааминофенол (участвует в образовании метгемоглобина) и образует парные соединения с глюкуроновой кис­лотой, которые выводятся с мочой.

Дозы внутрь те же, что и фенацетина.

Производные пиразола

К этой группе ненаркотических анальгетиков относят антипи­рин, амидопирин, анальгин и бутадион.

Для производных пиразола характерен почти весь спектр дей­ствия антипиретиков (жаропонижающее, анальгезирующее, про­тивовоспалительное и противоревматическое), за исключением противомикробного, присущего лишь салицилатам. Жаропони­жающее действие у одних производных пиразола такое же, как у салицилатов (амидопирин, анальгин), у других оно слабее, при­мерно как у фенацетина (антипирин) или еще ниже (бутадион). Анальгезирующее действие у амидопирина и анальгина сильное и не уступает салицилатам, у антипирина — несколько слабее, как у фенацетина, у бутадиена — самое слабое среди представи­телей трех групп антипиретиков. Зато бутадион — сильное про­тивовоспалительное и противоревматическое средство, превосхо­дящее амидопирин, анальгин, антипирин и салицилаты.

Производные пиразола прямо снижают проницаемость капил­ляров и подавляют аллергические реакции, не влияя на гипофизадреналовую систему. Уменьшают агрегацию тромбоцитов и тор­мозят высвобождение из них серотонина.

Как жаропонижающие, анальгезирующие, противовоспали­тельные и противоревматические средства применяют самостоя­тельно и в сочетании с другими ненаркотическими анальгетика-

ми, барбитуратами, дибазолом, папаверином, кофеином, кодеи­ном.

При длительном применении вызывают изменения со сторо­ны крови (тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз, иногда анемию, геморрагии), задержку натрия в организме и отеки (амидопирин, бутадиен).

Выделяются из организма с мочой (в основном коныогаты, мало — в неизмененном виде), которая может приобретать темно-желтую или красную окраску (амидопирин).

Антипирин (феназон). Бесцветные кристаллы или белый крис­таллический порошок, без запаха, слабогорького вкуса. Раство­рим в 1 части воды, 1,5 части спирта, хлороформе, трудно рас­творим в эфире.

Жаропонижающее действие после приема внутрь выявляется на 15— 20-й минуте и длится от 3 до 12 ч. Одновременное при­менение с натрия гидрокарбонатом задерживает экскрецию. В отличие от других пиразолов действует местно-бактериосгатически, легко раздражающе с последующей анестезией, кровооста­навливающе и иногда используют для промывания мочевого пу­зыря, влагалища, орошения ротовой и носовой полостей (3— 10%-ные растворы), при лечении болезненных язв и ран (порошок, 10— 50%-ные растворы).

В опытах на цыплятах показано, что метаболизм антипирина угнетается антибиотиком тиамулином.

Выпускают порошок, таблетки по 0,05; 0,075; 0,1; 0,15 и 0,25 г.

Анкофен. Таблетки, содержащие антипирин и фенацетин по 0,25 г, кофеин-бензоат натрия 0,05 г.

Амидопирин (пирамидон). Белые кристаллы или белый крис­таллический порошок без запаха, слабогорького вкуса. Раство­рим в 20 частях воды, 2 частях 95%-ного спирта, а также в хлороформе и эфире. Растворы термоустойчивы (при 100 ⁰С в течение 30 мин).

По основным фармакологическим свойствам сильнее антипи­рина. Распределяется в тканях тела относительно равномерно. Активнее метаболизируется в печени самцов, чем самок.

Анальгин. Белый с легким желтоватым оттенком крупноиголь­чатый кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса. В присутствии влага разлагается. Растворим в 1,5 части воды, 160 частях 95%-ного спирта, практически нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне. Водные растворы при стоянии желтеют, но не теряют активности. Растворы сохраняют стабильность при стерилизации в режиме 100 ⁰С в течение 30 мин.

Основное действие — болеутоляющее и противовоспалитель­ное с выраженным центральным и периферическим механизмом. Периферическое влияние направлено на задержку синтеза брадиктата,

серотонина, гасгамина (стимулирующих пролиферацию фибробластов) и простагландинов в очаге воспаления.

У травоядных после парентерального введения, не угнетая пе­ристальтику, ослабляет боли, возникающие при остром расшире­нии желудка, энтералгии, метеоризме и атонии кишечника, но не устраняет причину этих заболевании, поэтому одновременно с анальгином необходимо назначать противобродильные средства.

Бутадион (фенилбутазон). Белый, иногда со слегка желтова­тым оттенком порошок. Практически нерастворим в воде, труд­но—в спирте, легко — в хлороформе, эфире, ацетоне, растворах натрия гидррксида. Натриевые соли хорошо растворимы в воде, их растворы готовят асептически и применяют для инъекций. Однако после инъекций действие бутадиена развивается медлен­нее, чем при пероральном введении, так как в месте инъекции он удерживается тканевыми белками. Раздражает слизистую обо­лочку желудка (нельзя применять натощак). Вначале был пред­ложен для улучшения растворимости амидопирина, но оказался сильным противовоспалительным и противоревматическим сред­ством (ингибирует синтез простагландинов). Жаропонижающее и анальгетическое действие слабее, чем у других производных пи-разолона.

В отличие от других производных пиразолона снижает содер­жание мочевой кислоты в крови и эффективен при подагре.

Уменьшает отечность, гиперемию и боли при ревматизме, полиартритах, тромбофлебитах, геморрое и других заболеваниях с симптомокомплексом воспаления. Действует при местном при­менении (5%-ные мази).

Задерживает выведение почками морфина, амидопирина, HACK, пенициллина, антикоагулянтов, противодиабетических и других средств.

Производные салициловой кислоты

Салициловая кислота открыта в 1839 г. и получила название от ивы, в коре которой она содержится и из которой добывалась до 1873 г. Кора ивы как противолихорадочное средство известна еще со времен Диоскорида. Помимо ивы обнаружена также в трехцветной фиалке, гвоздике, листьях гаультерии, кассии, цвет­ках ромашки, листьях тополя, березы и других растениях. С 1873 г. Кольб предложил способ синтеза ее из фенола, который используется и поныне.

Салициловая кислота обладает всем спектром действия, ха­рактерным для жаропонижающих средств, однако из-за раздра­жения, возникающего при ее контакте со слизистыми оболочка­ми, внутрь не применяется. Врачебное значение имеет ее противомикробное, кератолитическое и кератопластическое действие при наружном применении.

При замещении водорода и гидроксильных групп в молекуле салициловой кислоты получены ее синтетические производные:

кислота салициловая, натрия салицилат, кислота ацетилсалициловая, метилсалицилат, салициламид и фенилсалицилат.

Салицилаты — классические противоревматические средства. Однако противовоспалительное и анальгетическое влияние их слабее, чем у амидопирина и анальгина, а жаропонижающее не уступает им. Они подобно бутадиену (но слабее его) выводят из организма мочевую кислоту и фосфаты. Характерно для салицилатов противомикробное действие.

Применяют при лихорадке, ревматизме, подагре, воспалитель­ных процессах в мышцах, суставах, связках, невралгии. Меха­низм действия сходен с другими антипиретиками. Салицилаты образуют с бериллием хелатные комплексы и могут применяться как антидоты при бериллиевых отравлениях.

Салицилаты мало изменяют функции сердца и сосудов, пони­жают агрегацию тромбоцитов и уменьшают протромоин крови, но не меняют время кровотечения. Стимулируют желчеотделе­ние, оказывают десенсибилизирующее влияние. Выделяются из организма почками (натрия гидрокарбонат усиливает экскре­цию). При длительном применении могут вызвать язву желудка и двенадцатиперстной кишки, раздражение мочевыводяцщх путей, респираторный компенсированный алкалоз, связанный с прямым возбуждающим влиянием их на дыхательный центр и усиленным выделением СО₂, действовать эмбриотоксически и даже тератогенно, особенно при недостаточном белковом пита­нии.

Кислота салициловая. Мелкие игольчатые кристаллы или лег­кий кристаллический порошок без запаха, сладковато-кислого вкуса. Возгоняется при нагревании и в водяном паре. При 160 ⁰С декарбоксилируется, превращаясь в фенол. Растворяется в 500 частях холодной воды и в 5 частях горячей, в 2,7 части спир­та, 2 частях эфира.

Из-за наличия фенольного гидроксила раздражающе действу­ет на кожу и слизистые оболочки. Нанесенная наружно в малых концентрациях (1—2 %), стимулирует рост грануляций, разраста­ние эпидермиса (кератопластическое действие), снижает секре­цию потовых желез. В больших концентрациях (10—20 %) раз­рыхляет эпидермис и ускоряет его отторжение (кератолитическое действие), размягчает дентин.

Противомикробное действие слабее, чем у фенола. Убивает гнилостные микроорганизмы (1:700), приостанавливает рост си­биреязвенных бацилл (1:1500), имеет фунгицидные (противо-грибковые) свойства.

Применяют спиртовые растворы 1:5 при стригущем лишае (однако вакцинация имеет значительные преимущества), для сведения бородавок, как противомозольное, ранозаживляющее (слабые растворы), раздражающее и отвлекающее. Иногда назна-

чают животным внутрь как противобродильное при желудочно-кишечных расстройствах.

Натрия салицилат. Белый кристаллический сладковато-соле­ный порошок или мелкие чешуйки. Растворим в 1 части воды, 6 частях спирта, в глицерине, практически нерастворим в эфире. Водные растворы выдерживают стерилизацию при 100 ⁰С в тече­ние 30 мин. Не раздражают слизистые оболочки.

Применяют внутрь (но лучше вместо него ацетилсалициловую кислоту), внутривенно (вводить медленно!), наружно в виде при­сыпок или 2596-ных растворов (при лечении инфицированных

Легко проникает в суставную жидкость. В желудке под влия­нием соляной кислоты высвобождается салициловая кислота, которая действует раздражающе, поэтому препарат лучше приме­нять натощак или под защитой (с натрия гидрокарбонатом или в облатках). Попадая вместе с химусом в кишечник, кислота сали­циловая взаимодействует с гидрокарбонатами поджелудочного сока и вновь превращается в натрия салицилат. Последний цир­кулирует в крови. В очаге воспаления, где рН ниже 7,0, из него опять образуется кислота салициловая, которая действует здесь противомикробно и противовоспалительно. При смешивании от­текающей от воспалительного очага крови с притекающей от здоровых участков и переходе ее рН к слабощелочному водород гидроксила в кислоте опять замещается ионами натрия, и обра­зовавшаяся соль выделяется через почки, где в случае кислой мочи снова возможны ее распад и раздражение свободной кис­лотой мочевыводящих путей.

Кислота ацетилсалициловая (аспирин). Это эфир салициловой и уксусной кислот. Бесцветные кристаллы или белый кристалли­ческий порошок без запаха, слабокислого вкуса. При доступе влаги распадается на салициловую и уксусную кислоты. Мало­растворима в воде, легко — в спирте, растворима в хлороформе, эфире, растворах щелочей. Образует эвтектические смеси с гексаметилентетрамином, гидрокарбонатами. В последние годы по­лучена водорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты, применение которой в ветеринарии имеет большую перспективу.

Не расщепляется в желудке.

Обладает полным спектром действия, характерным для антипиретиков. Анальгетическое действие сильнее, чем у натрия салицилата, а противоревматическое слабее. Вызывает меньше ос­ложнений, но все же может поражать слизистую оболочку же­лудка и кишок (диспепсия, изъязвление), особенно если проглатывается целая таблетка натощак.

Фенилсалицилат (салол). Это эфир салициловой кислоты и фенола. Белый кристаллический порошок или мелкие бесцвет­ные кристаллы. Практически нерастворим в воде. Растворим в

спирте, растворах едких щелочей, легко —в хлороформе и эфире.

В желудке не распадается (применяется даже для покрытия пилюль и предотвращения действия на них желудочного сока). Медленное омыление происходит под влиянием щелочной среды в кишечнике. Высвобождающиеся здесь компоненты (фенолят и салицилат натрия) производят свое противомикробное действие, а затем метаболизируются и выводятся из организма характерными для них путями.

Применяют внутрь как дезинфицирующее при заболеваниях кишечника и мочевыводящих путей. В последнем случае рассчи­тывают в основном на салициловую кислоту, так как фенол выводится с мочой в виде малоактивных соединений с кислотой глюкуроновой. При нанесении на гнойные раны также расщеп­ляется, и продукты гидролиза влияют антисептически.

В связи с высокой чувствительностью к фенолу нельзя назна­чать фенилсалицилат кошкам (в том числе и для наружного применения).

Метилсалицилат. Метиловый эфир салициловой кислоты. Бес­цветная или желтоватая жидкость с ароматическим запахом. Практически нерастворим в воде, смешивается во всех отношени­ях со спиртом, эфиром и жирными маслами. Получают синтети­ческим путем, но обнаружен также в эфирном масле гаультерии.

Легко проникает в ткани через неповрежденную кожу.

Применяют наружно или в составе линиментов с хлорофор­мом, скипидаром, жирными маслами путем втираний в кожу или компрессов при суставном и мышечном ревматизме, артритах, экссудативном плеврите как обезболивающее и противовоспали­тельное. Иногда вводят внутримышечно при ревматизме, хрони­ческих тендовагинитах и пр.

Входит в состав сложных линиментов и мазей.

Салициламид, Белый кристаллический порошок. Малораство­рим в воде, растворяется в спирте.

Действие и показания к применению, как у кислоты ацетилсалициловой и натрия салицилата. Отличается от кислоты ацетилсалициловой большей стойкостью к гидролизу. Меньше раз­дражает слизистую оболочку желудка. Действует преимуществен­но целой молекулой, поэтому легче переносится.

Выпускают в форме порошка, таблеток по 0,25 и 0,5 г, свечей «Цефекон» (салициламид, амидопирин, фенацетин, кофеин).

Препараты парааминосалициловой кислоты —саму парааминосалициловую кислоту (ПАСК), ее натриевую, калиевую и кальциевую соли, беласк (кальция парабензоиламиносалицилат, или бензацил) — применяют в медицине или в чистом виде, или в сочетании со стрептомицином, дигидрострептомицином, изо-ниазидом и другими средствами для лечения туберкулеза. Меха­низм их действия состоит в том, что ПАСК вступает в конку-

130

рентные отношения с парааминобензойной кислотой (ПАБК), жизненно важной для туберкулезных микобактерий (фактор роста). Замещая ПАБК, препараты не могут выполнять ее роль в обменных процессах, и бактерии погибают.

К антипиретикам относят также:

трибузон — близкий по химической структуре и действию к бутадиену;

ибупрофен (бруфен) — производное фенилпропионовой кис­лоты, отличающееся тем, что имеет выраженное противовос­палительное и анальгезирующее и умеренное жаропонижающее действие, не вызывает раздражение слизистой оболочки желуд­ка;

вольтарен (ортофен, диклофенак-натрий) — производное фе-нилуксусной кислоты с умеренными жаропонижающими свойст­вами, но превосходит по анальгезирующему и противовоспали­тельному действию ацетилсалициловую кислоту, бутадион и ибупрофен;

напроксен — производное нафтилпропионовой кислоты, дли­тельно действующее жаропонижающее, анальгетический эффект которого выше вольтарена, а противовоспалительный ниже;

индометацин (метиндол) — производное индолуксусной кисло­ты, действующее подобно вольтарену;

кислота мефенамовая — производное кислоты антраниловой, близкой по химической структуре к кислоте салициловой. Кис­лота мефенамовая по противовоспалительному действию пре­восходит салицилаты, сильнее бутадиена, но слабее индометацина.

Применение этих препаратов в ветеринарии весьма перспек­тивно и нуждается в изучении.

противосудорожные средства

При некоторых заболеваниях животных повышается тонус скелетных мышц и проявляются фибриллярные сокращения их, иногда затем развиваются судороги. Для ослабления этого напря­жения, а также для предупреждения или уменьшения судорог применяют противосудорожные вещества. С этой целью можно использовать все вещества, угнетающие центральную нервную систему, однако они влияют и на другие органы и системы. Поэтому в качестве противосудорожных веществ целесообразно использовать препараты, избирательно подавляющие судорож­ные реакции и не оказывающие общего угнетающего действия на центральную нервную систему. Наиболее эффективны дифенин, гексамидин, бензонал и триметин. По химическому стро­ению эти соединения относят к разным группам. Некоторые производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал) также обладают противосудорожной активностью.

Механизм действия противосудорожных веществ различен, однако все они тормозят передачу возбуждения в синапсах опре­деленных зон головного мозга, увеличивают порог возбудимости этих зон мозга и замедляют время двигательной реакции. Неко­торые препараты влияют на электролитный обмен и повышают содержание в клетках мозга ГАМК, которая участвует в процес­сах центрального торможения.

Препараты представляют собой белые кристаллические по­рошки, очень мало или нерастворимые в воде, трудно раствори­мые в спирте; разрушаются под воздействием света. Хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Биотрансформа­ция происходит в основном в печени, метаболиты и часть ве­ществ в неизмененном виде выводятся почками. Поскольку ве­щества стойкие, возможна незначительная кумуляция (цифенин). При длительном применении возможно привыкание (барбитура­ты).

Дифенин. Смесь дифенилгидантоина и натрия гидрокарбоната (85:15). Способствует выделению из нервных клеток ионов на­трия, что снижает возбудимость нейронов и передачу возбужде­ния в центральной нервной системе. Ослабляет все виды судорог и напряжение скелетных мышц.

Назначают при судорогах различного происхождения, некото­рых формах сердечных аритмий и вестибулярных расстройствах. Применяют внутрь после кормления.

Побочное действие: тошнота, рвота, затруднение дыхания, атаксия. Противопоказан при заболеваниях печени, почек, серд­ца, кахексии.

Гексамидин. Производное пиримидина, химически сходен с фенобарбиталом, но менее активен и токсичен. Влияет длитель­нее, чем дифенин, используют с теми же целями как лечебное и профилактическое средство. Побочные эффекты и противопока­зания те же.

Бензонал. Производное барбитуровой кислоты, поэтому влия­ет сходно с фенобарбиталом, оказывая противосудорожное дей­ствие, но не вызывая сонливости, вялости, заторможенности. Назначают для лечения судорог различного происхождения, при­меняют внутрь после кормления. Лечение начинают с малой дозы, постепенно увеличивая ее до оптимальной. Отмена пре­парата и замена ранее применяемого также производятся посте­пенно (3—5 дней).

Противопоказания те же.

Тремитин. Производное оксазолидиндиона. Действует слабее, чем предыдущие средства, поэтому активен при малых приступах судорог, при психических и сосудисто-вегетативных расстройствах. целесообразно сочетанное применение в малых дозах с другими противосудорожными веществами.

Назначают внутрь после кормления 2—3 раза в сутки.

Приложение