91. Таблетки как лекарственная форма. Вспомогательные вещества в таблеточном производстве. Классификация, характеристика.Таблетки — твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных ве­ществ, смеси лекарственных и вспомогательных ве­ществ или формованием специальных масс и пред­назначенная для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения.По способу получения таблетки подразделяют на два типа: прессованные — tabulettae compressae (их обычно именуют одним словом «таблетки») и тритурационные — tabulettae friabiles, ХАРАКТЕРИСТИКА ТАБЛЕТОК КАК ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ Таблетки, получаемые методом прессования, имеют разные форму, размеры и массу. Наиболее распро­страненной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой торцевой поверхностью. Размер таб­леток колеблется от 3 до 25 мм в диаметре. Таблетки диаметром более 25 мм называются брикетами. В зависимости от назначения и способа примене­ния таблетированные препараты делятся на следую­щие группы: oriblettae — таблетки, применяемые перорально, всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника; resoriblettae — применяемые сублингвально, всасываются слизистой оболочкой полости рта; injectablettae, implantablettae — асептически из­готовленные, используемые соответственно для полу­чения инъекционных растворов и применяемые для имплантации; solublettae — таблетки, используемые для изготовления растворов для полосканий, сприн­цеваний и др.; bacilli, boli, uteritoria, vagitoria— прес­сованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.. НАПОЛНИТЕЛИ И ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ Наполнители (разбавители) — это вещества, ис­пользуемые для придания таблетке определенной мас­сы в тех случаях, когда лекарственное вещество вхо­дит в ее состав в небольшой дозировке (обычно 0,01 — 0,001 г). В качестве наполнителей применяют саха­розу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, каль­ция гидрофосфат, крахмал, магния карбонат основной, кальция сульфат и некоторые другие вещества. Вспомогательные вещества придают таблетируемой массе необходимые технологические свойства, хоро­шую дозируемость и прессуемость и обеспечивают по­лучение таблеток требуемого качества. Так, кис­лота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1 %, тальк 3 %, аэросил 10% от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях.Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители, связывающие, вещества, способствующие скольжению, красители. К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которого обусловлено не столько набуханием зерен Газообразующие вещества: смесь кислоты лимон­ной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом — применяются в основ ном при получении «шипучих» таблеток. Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения проч­ности гранул и таблеток.В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные ка­меди (акация, трагакант), желатин, сахар (в виде сиропов с концентрацией 50—67% по массе), крах­мальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты. Вещества, способствующие скольжению (скользя­щие). При прессовании таблетируемых масс возни­кают проблемы улучшения их текучести, предотвра­щения налипания на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечения выталкивания таблетки из нее.Вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы: обеспечивающие сколь­жение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Смазы­вающие вещества способствуют облегченному вытал­киванию таблеток из матрицы, предотвращая обра­зование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.Красители добавляют в состав таблеток для улуч­шения внешнего вида. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых (ртути дихлорид). С этой целью используют расители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный крас­ный 2С, тропеолин ОО, эозин (для окраски таб­леток ртути дихлорида).

92 см.44

93. Влажное и сухое гранулирование. Аппаратура.Гранулирование — процесс превращения порошко­образного материала в частицы (зерна) определен­ной величины. Оно позволяет предотвратить расслаи­вание многокомпонентных таблетируемых масс, улуч­шить сыпучесть (текучесть) порошков и их смесей, обеспечить равномерную скорость поступления их в матрицу таблеточной машины и большую точность дозирования и равномерное распределение активного компонента, а следовательно, большую гарантию ле­чебных свойств каждой таблетки. Гранулирование выполняют следующими способа­ми: влажное,— (продавливанием) влажных масс, во взвешенном слое с последующим распылительным высушиванием; сухое компактирование .Гранулирование влажное Производство гранулированных смесей в этом слу­чае состоит из ряда последовательных периодических операций: смешивания сухих лекарственных веществ с вспомогательными веществами, наполнителями; пе­ремешивания порошков с гранулирующими жидкос­тями; собственно гранулирования (протирания влаж­ных масс); сушки и опудривания. Операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси до заданных параметров раз­личными гранулирующими растворами обычно совме­щают и проводят в смесителях лопастного типа.Формование гранул осуществляется протиранием (продавливание) увлажненных масс через прочные, сделанные, как правило, из специальных сортов стали сита с определенным размером отверстий. В зависи­мости от требуемого гранулометрического состава таблетируемого материала диаметр отверстий сита составляет от 1 до 5 мм.Грануляторы. Механизмы, с помощью которых осу­ществляется гранулирование протиранием масс через сито, называются грануляторами или протирочными машинами.Гранулятор (рис. 9.1) содержит рабочую каме­ру (1), в которой через загрузочную воронку подается влажный материал, подлежащий гранулированию. В камере на двух параллельных валах (2) установ­лены шнеки (3), снабженные продольными стержня­ми (4) и лопастными колесами (5), смонтированными на противоположных концах валов. Шнеки переме­щают и протирают материал через перфорированную пластину, образующую дно рабочей камеры.Гранулятор модели 3027 (рис. 9.2), серийно вы­пускаемый МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование», имеет два рабочих органа и используется для влаж­ного и сухого гранулирования. Рабочий орган меха­низма для влажного гранулирования состоит из ци­линдра, снабженного тремя спиральными лопастями эвольвентного профиля (угол подъема спирали 80°), расположенными под углом к оси цилиндра. Они лик­видируют комкование. Рабочий орган механизма для сухого гранулирования состоит из шнека и шести про­тирочных стержней, что позволяет перемещать грану­лируемый материал в осевом направлении. Установка работает следующим образом: в бункер (1) загружают влажную массу или брикеты, кото­рые попадая в рабочую зону, с помощью рабочих органов (2) механизма, вращающихся в противопо­ложных направлениях, продавливаются через жестко установленную гранулирующую сетку (4). При этом важно, чтобы зазор между рабочим органом меха­низма и гранулирующей сеткой был оптимальным и находился в пределах 1,1-1,5 мм. Смесители-грануляторы, предназначенные для смешивания сыпучих материалов с жидкостью и их гранулирования.Центробежный смеситель-гранулятор (рис. М) имеет корпус (1), ротор (2), с отбортованным перфо­рированным усеченным конусом (3), патрубки ввода компонентов (4) и (5), накопитель готового продук­та (6), сетку (7), защищенную экраном (8) для пре­дотвращения ее забивания гранулами, патрубки (У) для ввода воздуха. Гранулирующая жидкость поступает по патрубку (4) и растекается по поверхности ротора (2). Сыпучий компонент по патрубку 5 попа­дает на слой жидкого компонента и под действием центробежных сил внедряется в него. Возможна по­дача нескольких сыпучих и жидких компонентов. В этом случае патрубки для подачи сыпучих материало. 9.4. Устройство высо­коскоростного смесителя-гранулятора.— картер привода; 2 — гомогенизатор; 3 – вращающейся скребок4 - водяная рубашка, 5 - ось крышки; 6 - выпускные клапаны; 7 – крышка; 8-система блокировки крышки; 9 - корпус; 10 - мешалка; 11 – разгрузочный клапан; 12 – узел наклона резервуара; 13 – привод; 14 – центральный вал располагаются по окружности для лучшего рас­пределения компонентов в смеси. Готовая смесь, дойдя до конуса (3), под действием центробежных сил про­текает через отверстия, диспергируется и захватыва­ется потоком воздуха (газа), поступающего по пат­рубкам (9). Полученные гранулы оседают в кониче­ской части конуса, а воздух (газ) через сетку (7) удаляется из аппарата. Размер гранул зависит от режима работы ротора, напора воздуха и геометрии перфорации конуса.Высокоскоростные смесители-грануляторы выпус­каются фирмами: «Baker Perkine» (Англия) и «Ma­chines collete» (Бельгия). Высокоскоростной смеситель-гранулятор (рис. 9.4) сделан в виде герметичной полированной емкости с закругленным дном. В ем­кости имеются две мешалки: одна — в виде централь­ного скребка (3), приводимого в действие через цент­ральный вал (14), предназначена для сообщения об­рабатываемому продукту регулируемого движения; другая (10) —для разрушения частиц неправильной формы. Обе мешалки работают с регулируемой час­тотой вращения, которая у второй мешалки примерно в 10 раз выше, чем у первой. В аппарате осуществ­ляется смешивание и гранулирование. Смешивание в основном обеспечивается за счет энергичного при­нудительного кругового перемешивания частиц и стал­кивания их друг с другом. Процесс перемешивания для пол Сушка гранулята. Сушка увлажненных гранулятов является одним из самых энергоемких процессов. В производстве таблетированных лекарственных форм для сушки гранулятов используются сушилки различ­ных конструкций и принципов действия. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Основ­ными ее преимуществами являются: высокая интен­сивность процесса; уменьшение удельных энергети­ческих затрат; возможность полной автоматизации процесса; сохранение сыпучести продукта. выпускаются сушилки СП-30, СП-60, СП-100, где цифрами обозначена номинальная за­грузка исходного материала в килограммах.Сушилки типа СП (рис. 9.5) имеют идентичную конструкцию и работают следующим образом. Поток воздуха, необходимый для псевдоожижения гранули­рованного или порошкообразного материала, создает­ся вентилятором, смонтированным в верхней части аппарата (1), который приводится в действие элект­родвигателем (2). Воздух, засасываемый из атмосфе­ры или из рабочего помещения, нагревается в калорифере (3) до заданной температуры, очищается в филь­тре (4) и попадает в сушильную камеру, где проходит через резервуар (5) снизу вверх, псевдоожижая про­дукт. Резервуар снабжен перфорированным днищем, внутренняя поверхность которого покрыта мелкояче­истой сеткой из нержавеющей стали. В нем размещены специальные ворошители (7) для обеспечения равно­мерности слоя, а также дополнительного перемеши­вания и разрушения комкующихся материалов. Раз­мещенный над продуктовым резервуаром рукавный фильтр (6) предотвращает унос потоком воздуха вы­сушиваемого продукта. Фильтр встряхивается после окончания сушки или в процессе ее. Это делается вручную или автоматически для отделения • налипших частиц и их возврата в резервуар. Аппаратура для пус­ка, контроля и регулирования размещена на отдель­ном пульте. Температура осушающего воздуха, дли­тельность сушки задаются механизму предварительно и поддерживаются автоматически в ходе всего про­цесса.Опудривание гранулята. Эта операция осуществ­ляется свободным нанесением тонкоизмельченных ве­ществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетируемую массу вводят скользящие вещества, разрыхляющие и др. Опудривание гранулята прово­дят обычно в смесителях. В последнее время для этой цели чаще используют сушку в псевдоожиженном слое. За короткие время (от 1 до 5 мин) происходит равномерное перемешивание опудривающих компонен­тов с гранулятом.

94. Гранулирование в псевдоожиженном слое. Оценка качества гранулята.

Гранулирование во взвешенном (псевдоожижен­ном) слое также относится к влажному гранулиро­ванию, но является наиболее технически совершен­ным и перспективным, так как позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате и организовать непрерыв­ное производство с высокой производительностью. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошкообразных ингредиентов во взвешенном слое с последующим их увлаж­нением гранулирующей жидкостью при продолжаю­щемся перемешивании. Для гранулиро­вания таблеточных смесей во взвешенном слое широко используются установки периодического действия, к которым относятся сушилки-грануляторы типа СГ-30 (503) и СГ-60(543), разработанные Ленинградским НПО «Прогресс».Принцип работы аппарата СГ-30(503) и его уст­ройство представлены на рис. 9.7. Корпус аппара­та (11) сделан из трех цельносваренных секций. Про­дуктовый резервуар (3) имеет форму усеченного ко­нуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распыливателя (4), которая соединяется с обечайкой рукавных фильтров (5).Резервуар с исходными компонентами на тележ­ке (1) закатывается в аппарат, поднимается пневмо-цилиндром (2) и уплотняется с обечайкой распыли­теля. Поток воздуха всасывается вентилятором (8), приводимым в действие электродвигателем (7), очи­щается в воздушных фильтрах (12), нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16) и проходит снизу вверх через воздухораспределитель­ную беспровальную решетку, установленную в ниж­ней части продуктового резервуара. При этом продукт приходит во взвешенное состояние — перемешивается. Затем в псевдоожиженный слой исходных компонен­тов из емкости (14) дозирующим насосом (13) пода­ется через форсунку гранулирующая жидкость и про­исходит гранулирование таблеточной смеси. Сжатый воздух, подаваемый к пневматической форсунке по специальной системе (15), применяется не только для распыления гранулирующей жидкости, но и для дис­танционного управления форсункой. В ходе гранули­рования осуществляется автоматическое встряхива­ние рукавных фильтров. Встряхивающее устройство (6) электропневматически сблокировано с устрой­ством, перекрывающим заслонки (10). При встряхи­вании рукавных фильтров заслонка перекрывает до­ступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, пре­кращая таким образом псевдоожижение продукта и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Встряхиванием фильтры очищают от продукта, нахо­дящегося в виде пыли, который затем гранулируется. В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воз­духа. Через определенный промежуток времени отклю­чается система распыления и начинается сушка, гранулята. Аппарат работает в автоматическом режиме. Реле времени обеспечивает последовательность и не­обходимую продолжительность операций, а также цикличность и длительность процесса встряхивания рукавных фильтров и синхронной с ним работы за­слонки. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекраща­ется подача пара в калориферную установку. Опус­кается продуктовый резервуар. Тележку вместе с ре­зервуаром выкатывают, из сушилки, гранулят посту­пает на таблетирование.Применение установок типа СГ дает ряд преиму­ществ: сокращение производственного цикла, в боль­шинстве случаев он длится 25—45 мин (вместо 11 — 30 ч); уменьшение количества применяемого обору­дования (с 5 до 2 видов) и соответственно сокращение производственных площадей почти на 50%; снижение трудоемкости процесса, так как отпадает ряд ручных производственных операций. Следует также отметить, что в псевдоожиженном слое гранулят получается более однородный по фракционному составу, чем при­готовленный методом продавливания. Основная масса гранул (60—80%) имеет размер от 0,25 до 1,5 мм. Такой гранулометрический состав способствует более равномерной работе таблеточных прессов.Оценка качества гранулята: фракционный состав,текучесть,насыпная плотность,влагосодержание,прессуемость порошков.

95. Покрытие таблеток оболочками. Цели и назначение покрытия. Классификация покрытий.Покрытие таблеток оболочками имеет многостороннее значение и следующие цели:

1) защита таблеток от экстремальных факторов внешней среды (ударов, истирания и др.);2) защита от воздействий окружающей среды (свет, влага,кислород и углекислота воздуха);3) маскировка неприятного вкуса и запаха, содержащихся в таблетках лекарственных веществ;4) защита от окрашивающей способности лекарственныхвеществ, содержащихся в таблетках (например, таблеткиактивированного угля);5) защита содержащихся в таблетках лекарственных веществот кислой реакции желудочного сока;6) защита слизистой рта, пищевода и желудка от раздражающего действия лекарственных веществ;7) локализация терапевтического действия лекарственныхвеществ в определенном отделе желудочно-кишечного тракта; 8) предотвращение нарушений процессов пищеварения вжелудке, возможных при нейтрализации желудочного сока лекарственными веществами основного характера;9) пролонгирование терапевтического действия лекарственных веществ в таблетках;10) преодоление несовместимости различных веществ,находящихся в одной таблетке, путем введения их в составоболочки и ядра;11) улучшение товарного вида таблеток и удобства их применения.При покрытии таблеток оболочками применяют различные вспомогательные вещества, условно подразделяющиеся на следующие группы: адгезивы, обеспечивающие прилипание материалов покрытия к ядру и друг к другу (сахарный сироп,ПВП, КМЦ, МЦ, АФЦ, ОПМЦ, ЭЦ, ПЭГ и др.); структурные вещества,создающие каркасы (сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк, магния карбонат основной); пластификаторы, которые придают покрытиям свойства пластичности (растительные масла, МЦ, ПВП,КМЦ, твины и др.); идрофобизаторы, придающие покрытиям свойства влагостойкости (аэросил, шеллак, полиакриловые смолы,зеин ); красители, служащие для улучшения внешнего вида или для обозначения терапевтической группы веществ: (тропеолин 00,тартразин, кислотный красный 2С, индигокармин и др.); корригенты, придающие покрытию приятный вкус (сахар, лимонная кислота, какао, ванилин и др.).Применяется более 50 наименований пленкообразователей.Таблеточные покрытия в зависимости от их состава и способа нанесения разделяют на следующие группы:1. Прессованные (или сухие) покрытия.2. Пленочные покрытия.3. Дражированные покрытия (нанесение сахарной оболочки).__

97. Пленочное покрытие таблеток. Номенклатура и классификация пленкообразователей.Пленочные покрытия создаются на таблетках пу­тем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (порядка 0,05—0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия. в зави­симости от растворимости принято делить на следую­щие группы: водорастворимые, растворимые в желу­дочном соке, растворимые в кишечнике и нераство­римые покрытия.Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые обо­лочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, МаКМЦ и др., наносимые на таблетки в виде водно-этанольных или водных растворов.Покрытия, растворимые в желудочном соке, пред­ставляют собой пленки, которые надежно защищают таблетки от действия влаги, в то же время не препят­ствуют быстрому разрушению их в желудке (в тече­ние 10—30 мин). К пленкообразователям этой груп­пы относятся полимеры, имеющие в молекуле замес­тители основного характера, главным образом амино­группы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бензиламиноцеллюлоза, парааминобензоаты Сахаров и ацетил целлюлозы и др. Покрытие таблеток осуществ­ляется растворами указанных веществ в органиче­ских растворителях: этаноле, изопропаноле, ацето­не и др.Методы нанесения пленочных покрытийНанесение пленочных покрытий на таблетки осу­ществляется в дражировочных котлах, установках центробежного действия и в псевдоожиженном слое.Метод нанесения покрытий в дражировочном кот­ле. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел, который в период работы вра­щается со скоростью 40—60 об/мин.Покрывающий раствор вводится в котел обычно путем многократного разбрызгивания (с по­мощью установленной у отверстия котла форсунки), так как отдельные слои оболочки слишком тонки и непрочны. После нанесения последнего слоя покрытия таблетки во вращающемся обдукторе обдуваются в течение 5—10 мин холодным воздухом, затем выгру­жаются и, если необходимо, досушиваются при ком­натной температуре до полного удаления остатков растворителя.Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из растворов на основе органических растворителей применяется установка типа УЗЦ-25 (209), имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации раство­рителя. Установка работает следующим образом (рис. 9.22). В дражировочный котел (6), вращаю­щийся от привода (4), загружаются подлежащие по­крытию таблетки. Система изолируется. В блоке (7), имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покры­вающий раствор. Система трубопроводов (3) запол­няется азотом. На пульте управления (8) задаются параметры ведения процесса — температура осушаю­щего воздуха, время распыления раствора; на дози­рующем насосе — расход раствора. Вентилятором (13) азот подается в калорифер (12).