3. Влияние на обмен веществ

На углеводный обмен :

стимуляции процессов гликонеогенеза;

нарушение скорости утилизации глюкозы тканями;

транзиторная гипергликемия и глюкозурия

истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.

на белковый обмен

усиление распада белков;

увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови;

стимуляция процессов гликонеогенеза;

стимуляция синтеза альбуминов в печени и свободных аминокислот плазмы.

на жировой обмен

липолитический эффект в подкожножировой клетчатке рук;

липогенетическое действие с преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее;

повышение содержания холестерина и липопротеидов в плазме крови;

ускорение процесса превращения углеводов в жиры.

на водно-минеральный обмен

подавление секреции антидиуретического гормона, увеличение скорости клубочковой фильтрации и стимуляция выделения натрия и воды из организма (при коротких курсах);

стимуляция синтеза альдостерона и задержка натрия и жидкости, нарастание отечного синдрома (при длительном применении);

увеличение содержания калия кальция в плазме крови, гипокалигистия;

увеличение содержания кальция в плазме крови, гиперкальциурии;

увеличивается содержание мочевины, мочевой кислоты в крови, мочекислый диатез.

Влияние на обмен кальция

Глюкокортикостероиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия, гиперкальциурия и остеопороз.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикостероидов объясняется в основном повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также сужения сосудов), снижением проницаемости сосудов и активацией ферментов печени, участвующих в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

4.Влияние на сердечно-сосудистую систему

Глюкокортикостероиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина –II, уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда.

Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералкортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Следует сказать о влиянии ГКС на функции других органов и систем, не отвечающих за формирование основного фармакологического ответа.

5.Назначение ГКС приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.

6.Влияние ГКС на эндокринные органы проявляется в угнетении секреции АКТГ и гонадотропина в передней доле гипофиза, снижении функции половых желез с развитием вторичной аменореи и бесплодия, подавлении секреции тиреоидных гормонов.

7.ГКС в ЦНС могут повышать возбудимость корковых структур головного мозга и снижать судорожный порог. Оказывают у ряда больных эйфоризирующий эффект, а при определенных условиях вызывают развитие депрессии.

8.ГКС оказывают действие на периферическую кровь:

Клетки крови Эффекты

Лейкоциты ↑ увеличивается

Лимфоциты ↓ уменьшается

Моноциты ↓ уменьшается

Эозинофилы ↓ уменьшается

Базофилы ↓ уменьшается

Эритроциты ↓ уменьшается

Гемоглобин ↓ уменьшается

ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ. Пероральные глюкокортикостероиды.

При приеме внутрь глюкокортикостероиды хорошо всасываются в ЖКТ и активно связываются с белками плазмы (альбумином, транскортином).

Максимальная концентрация препаратов в крови достигается примерно через 1,5 ч. Глюкокортикостероиды подвергаются биотрансформации в печени, частично в почках и в других тканях, в основном путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом.

Около 70% конъюгированных глюкокортикостероидов выводится с мочой, 20% - с калом, оставшаяся часть – через кожу и с другими биологическими жидкостями.

Период полувыведения пероральных глюкокортикостероидов составляет в среднем 2-4 часа.

Ингаляционные глюкокортикостероиды.

В настоящее время в клинической практике применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, флунизолид, флутиказона пропионат и триамцинолона ацетонид.

Интраназальные глюкокортикостероиды.

В настоящее время в клинической практике для интраназального применения применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид, флунизолид, флутиказона пропионат.

После интраназального введения глюкокортикостероидов часть дозы, которая оседает в глотке, проглатывается и всасывается в кишечнике, часть - поступает в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей.

Глюкокортикостероиды, поступающие в ЖКТ после интраназального введения, абсорбируются на 1-8% и почти полностью биотрансформируются до неактивных метаболитов при первом прохождении через печень.

Та часть глюкокортикостероидов, которая всасывается со слизистой оболочки дыхательного тракта, гидролизуется до неактивных субстанций.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

В зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы ГКС делятся:

а) на короткодействующие ГКС – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов,

б) ГКС средней продолжительности – до 48 часов и

в) длительнодействующие ГКС – свыше 48 часов.

I. ЕСТЕСТВЕННЫЕ – Кортизол, Кортизон (Гидрокортизон), Кортизон ацетат – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов.

II. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Препараты короткого действия – Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон (Урбазон, Метипред) – угнетают активность АГТГ до 24-36 часов.

Препараты средней продолжительности действия – Триамцинолон (Полькортолон) – угнетает АКТГ до 48 часов.

Препараты длительного действия – Бетаметазон, дексаметазон – угнетают АКТГ свыше 48 часов.

ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Классической сферой терапевтического применения ГКС являются такие общепатологические процессы как воспаление, аллергия, склерозирование и дегенерация производных соединительной ткани.

ГКС используются как средства противовоспалительного, противоаллергического и иммунодепрессивного действия, а также в качестве заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников.

При проведении системной терапии ГКС необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения, а также уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов.

Терапию ГК следует начинать только при наличии строгих показаний и как можно раньше, не пытаясь применить вначале более «мягкие» методы лечения. При этом гормональная терапия должна применяться вместе с обычной терапией, а не назначаться вместо нее. Рациональная терапия предполагает использование ГКС короткого действия в оптимальной дозе и по возможности на срок, который необходим для контролирования активности процесса.

ГКС должны назначаться только при врачебном контроле за их применением с целью раннего выявления побочных эффектов и их коррекции. Назначая гормонотерапию, не только врач, но и больной должны быть детально информированы о возможностях и осложнениях данного метода лечения.

Эталоном среди ГКС считается преднизолон и по отношению к нему оценивается эффективность других препаратов этой группы. Среднетерапевтические дозы ГКС в расчете на преднизолон составляют 0,5-1 мг на кг массы тела.

При назначении ГКС следует соблюдать принцип эквивалентных доз с целью получения одинакового противовоспалительного эффекта. Эквивалентные дозы – преднизолона – 5 мг: триамцинолона – 4 мг: метилпреднизолона – 4 мг: дексаметазона – 0,5 мг: бетаметазона – 0, 75 мг: гидрокортизона – 25 мг. При этом расчет всегда идет на преднизолон. При переводе больных с парентерального введения ГКС на прием внутрь необходимо уменьшить суточную дозу в 5-6 раз.

В случаях, когда предполагается длительный прием ГКС, следует как можно быстрее перевести больных на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГКС-терапии. Вначале лечения дневную дозу препарата, как правило, делят на 3 приема (фаза индукции), затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы (фаза консолидации).

При назначении ГКС-терапии следует обращать внимание на следующее:

необходимая суточная доза должна подбираться индивидуально, начиная с минимaльных среднетерапевтических доз, обычно рекомендуемых при данном заболевании;

при хронически протекающих заболеваниях ГКС не следует назначать в больших дозах и длительным курсом, а при наступлении ремиссии печение ГКС следует прекратить;

при жизнеугрожающих состояниях следует назначать сразу большие дозы ГКС.

В процессе гормонотерапии в периферической крови отмечается уменьшение числа эозинофилов, лимфоцитов, эритроцитов, снижение уровня гемоглобина при одновременном увеличении содержания лейкоцитов за счет нейтрофилов (до 12000). Такая гемограмма может быть ошибочно истолкована как продолжение обострения процесса. В тоже время, указанные изменения следует считать благоприятными и свидетельствующими о достаточной дозировке ГКС.

Темпы снижения дозы ГКС. После достижения клинического эффекта следует уменьшить дозу ГКС до поддерживающей дозы. Чем меньше продолжительность проводимого курса лечения, тем более быстрыми темпами возможна отмена ГКС. Однако чем ниже доза ГКС, тем продолжительнее должны быть периоды между очередными снижениями дозы препарата. Такая тактика позволяет создать условия для восстановления функциональных возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы уже во время отмены препарата.

Существуют несколько лабораторных критериев для определения эффективности ГКС терапии: стабилизация СОЭ в течение 7 дней снижение уровня С – реактивного белка, фибриногена и т.д.

Отмена глюкокортикостероидов. Проблемы, связанные с отменой глюкокортикостероидов, возникают после проведения длительного курса терапии. Во-первых, это проявления надпочечниковой недостаточности, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Во-вторых, это рецидив воспалительного процесса, лежащего в основе самого заболевания.

При использовании ГКС в качестве заместительной терапии при первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) показано назначение одновременно глюкокортикостероида и минералокортикостероида

При вторичной недостаточности коры надпочечников, в силу сохранившейся базисной секреции альдостерона, в большинстве случаев возможно использование одного ГКС. При адреногенитальном синдроме больные в течение всей жизни должны получать поддерживающие дозы ГКС. Гормонозависимые больные при развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств должны обязательно получать заместительную терапию ГКС в дозах на 5-10 мг выше тех, которые пациенты принимают постоянно.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Ревматические заболевания Системные васкулиты – системная терапия ГКС.

Кардиты

Заболевания опорно-двигательного аппарата:

Заболевания почек

Заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, СПРУ) –Заболевания печени (аутоиммунный гепатит) – системная терапия ГКС.

Заболевания бронхолегочной системы (обструктивный бронхит, аллергическая бронхиальная астма, саркоидоз

Гематологические заболевания: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, ТЦП пурпура.

Аллергические состояния. Контроль аллергических состояний при неэффективности обычных средств: сезонного или хронического аллергического ринита, полипов носа, бронхиальной астмы (включая астматическое состояние), контактного дерматита, атопического дерматита (нейродермита), повышенной чувствительности к лекарственным препаратам и сывороточной болезни (анафилактический шок, отек Квинке, синдром Лайелла, Стивена-Джонсона, лекарственные или пищевые агранулоцитозы, тромбоцитопении, гигантская крапивница).

Глазные заболевания кератит, аллергическая краевая язва роговицы, герпес роговицы, ирит и иридоциклит, Заболевания кожи: экземы (хронические дерматиты), красный плоский лишай, псориазЭндокринные расстройства: первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность надпочечников, двусторонняя адренэктомия, врожденная гиперплазия надпочечников, острый тиреоидит и тиреотоксический криз, гиперкальциемия, связанная с раком.

Шоковые состояния: гемодинамический, травматический, эндотоксический, кардиогенный (инфаркт).

Отек мозга (повышенное внутричерепное давление) Профилактика отторжения почечного аллотрансплантата.

Противопоказания

Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:

Болезнь Иценко-Кушинга. Сахарный диабет. Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.

Тромбоэмболия. Артериальная гипертензия. Почечная недостаточность тяжелой степени.

Психические заболевания с продуктивной симптоматикой. Системные микозы.

Герпетическая инфекция. Туберкулез (активная форма). Сифилис. Период вакцинации.

Гнойные инфекции. Вирусные или грибковые заболевания глаз.

Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия. Глаукома. Период лактации.

Интраназальное введение глюкокортикоидов противопоказано в следующих случаях:

Гиперчувствительность.

Геморрагический диатез.

Повторные носовые кровотечения в анамнезе.

Побочные эффекты

Системные побочные эффекты глюкокортикостероидов:

Со стороны ЦНС:

Повышенная нервная возбудимость. Бессонница. Эйфория. Депрессия. Психозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Миокардиодистрофия. Повышение АД. Тромбозы глубоких вен. Тромбоэмболии.

Со стороны пищеварительной системы:

Стероидные язвы желудка и кишечника. Кровотечения из ЖКТ. Панкреатит. Жировая дистрофия печени.

Со стороны органов чувств:

Задняя субкапсулярная катаракта. Глаукома.

Со стороны эндокринной системы:

Угнетение функции и атрофия коры надпочечников. Сахарный диабет. Ожирение. Синдром Кушинга.

Со стороны кожных покровов:

Истончение кожи. Стрии. Алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы:

Остеопороз. Переломы и асептические некрозы костей. Задержка роста у детей. Миопатия.

Со стороны репродуктивной системы:

Нарушения менструального цикла.Нарушения сексуальных функций. Задержка полового развития.Гирсутизм.

Со стороны лабораторных показателей:

Гипокалиемия. Гипергликемия. Гиперлипидемия. Гиперхолестеринемия. Нейтрофильный лейкоцитоз.

Прочие: Задержка натрия и воды. Отеки. Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.

Местные побочные эффекты.

Ингаляционных глюкокортикостероидов:

Кандидоз полости рта и глотки. Дисфония. Кашель.

Интраназальных глюкокортикостероидов:

Зуд в носу. Чихание. Сухость и жжение слизистой носа и глотки. Носовые кровотечения. Перфорация носовой перегородки.

Меры предосторожности

При назначении глюкокортикостероидов во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект для матери и риск отрицательного воздействия на плод, так как применение этих препаратов может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности).

У детей и взрослых, принимающих глюкокортикостероиды, такие инфекционные заболевания, как корь, ветряная оспа, могут протекать тяжело.

Стероидные язвы на фоне лечения глюкокортикостероидами могут протекать малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечениями и перфорацией. Поэтому больным, длительно получающим пероральные глюкокортикостероиды, необходимо периодически проводить фиброэзофагогастродуоденоскопию и анализ кала на скрытую кровь.

При различных воспалительных или аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни кишечника) могут наблюдаться случаи стероидной резистентности.