§7.8. Иммунная система
Бактерии, их токсины, вирусы, а также пересаженные органы и ткани, измененные собственные клетки (например, раковые) содержат, так называемые антигены – генетически чужеродные для организма химические агенты. Комплекс реакций, направленных на защиту организма от инфекционных агентов и веществ, называется иммунитетом (лат. immunis – свободный, освобожденный).
7.8.1. Классификация защитных систем организма
В организме существует три взаимодополняющих друг друга системы для обеспечения защиты.
1. Специфическая иммунная система, то есть система, направленная против определенных заболеваний, образует специфические защитные вещества, локализованные внутри клеток или на их поверхности – специфический клеточный иммунитет, или антитела, растворенные в плазме – специфический гуморальный (от лат. humor – жидкость) иммунитет. Антитела путем образования комплексов антиген-антитело связывают и обезвреживают антигены. После этого комплекс разрушается и выводится из организма. Гуморальный иммунный ответ (аллергические ответы на лекарства и пыльцу, осложнения при переливании крови при несовместимости крови донора и реципиента) быстрее клеточного. Например, аллергия, возникающая при контакте кожи с синтетикой или никельсодержащими ювелирными изделиями, а также отторжение (отмирание) пересаженной чужеродной ткани – следствия специфического гуморального иммунного ответа.
2. Неспецифические гуморальные системы включают системы комплемента (от лат. complementum – дополнение) – совокупности иммунных белков, присутствующих в плазме, независимо от наличия конкретных антигенов, и способных разрушать комплексы антиген-антитело, уничтожать инородные частицы и активировать клетки организма.
3. Неспецифические клеточные системы включают лейкоциты, гранулоциты и макрофаги (фагоцитирующие клетки – фагоциты), которые захватывают и переваривают возбудителей инфекционных заболеваний и комплексы антиген-антитело. К неспецифическим факторам защиты также относятся: 1) непроницаемость здоровых кожных и слизистых покровов; 2) наличие в кожных покровах и содержимом желудка веществ, неблагоприятно действующих на микроорганизмы; 3) присутствие в крови, слезах, слюне и пр. ферментных систем, разрушающих микроорганизмы и ингибиторов вирусов, препятствующих прикреплению вирусов к поверхности чувствительных клеток; 4) выработка зараженными клетками противовирусного белка – интерферона; 5) повышение температуры тела.
7.8.2. Специфические формы иммунитета
Специфические формы иммунитета формируются (приобретаются) после взаимодействия с чужеродным фактором, в то время как неспецифические системы иммунитета способны обезвреживать чужеродные частицы даже, если организм с ним ни разу не сталкивался. Иммунная система способна запоминать структуру антигенов, и при повторном воздействии реагирует быстрее и интенсивнее (рис. 7–25).
|
Рис. 7–25. Первичная (I) реакция образования антител и вторичная (II) реакция при повторном появлении антигенов при неонкологических заболеваниях. Образование комплексов антиген-антитело приводит к гибели антигенов и резкому уменьшению их концентрации в крови. При повторном воздействии иммунная система реагирует быстрее
|
Иммунная реакция организма осуществляется лимфатической системой, в которую входят костный мозг, тимус (вилочковая железа, расположенная за грудиной), селезенка, лимфатические узлы. Они связаны друг с другом кровеносными и лимфатическими сосудами. Лимфа (от лат. lympha – чистая вода, влага) – бесцветная жидкость, которая образуется из плазмы крови путем ее фильтрации в межтканевое пространство и оттуда в лимфатическую систему.
Стволовые клетки – родоначальники всех клеток крови, в том числе лейкоцитов и лимфоцитов, – находятся в костном мозге (рис. 7–26), а окончательное созревание лимфоцитов и выработка антител происходят в селезенке и лимфатических узлах. Тимус содержит малые лимфоциты (тимоциты), также образованные из стволовых клеток костного мозга, и принимает участие в обеих формах иммунного ответа – гуморальной и клеточной.
По химическим особенностям оболочки и функциям можно выделить три основных типа лимфоцитов: В-лимфоциты (~15% всех лимфоцитов крови), Т-лимфоциты (~75%) и нулевые клетки (~10%). За выработку антител и гуморальный иммунитет ответственны В-лимфоциты, вырабатываемые, по-видимому, в костном мозге; за реакции отторжения чужеродной ткани – Т-лимфоциты, образующиеся из тимоцитов, попавших в селезенку или лимфатические узлы из тимуса. На поверхности В- и Т-лимфоцитов располагаются антигенраспознающие рецепторы, способные взаимодействовать с антигеном.
Получив сигнал от антигена, В-лимфоцит начинает размножаться и превращается в плазматическую клетку (клетку кроветворной ткани), активно вырабатывающую антитела. Активация В-лимфоцитов антигеном происходит только в присутствие тканевых гормонов, которые секретируются Т-лимфоцитами (гормоны – лимфокины) и макрофагами (гормоны – монокины). Все дочерние клетки одного активированного антигеном лимфоцита синтезируют моноклональные (идентичные) антитела, специфичные именно к данному антигену.
Часть активированных антигеном В-лимфоцитов превращается в В-клетки памяти, которые сохраняют иммуноглобулины на своих мембранах и способны к размножению.
Т-лимфоциты играют роль помощников (Т-хэлперов) и регуляторов при образовании антител. Имеются Т-лимфоциты, называемые Т-супрессорами (от лат. suppression – давление, подавление), способные блокировать образование антител. Т-лимфоциты ответственны также за клеточную форму иммунитета. В случае отторжения чужеродной ткани или раковых клеток включается Т-система иммунной защиты. Т-лимфоциты распознают чужеродный материал и после активации антигеном интенсивно размножаются и превращаются в сенсибилизированные Т-лимфоциты, называемые клетками-киллерами, поскольку они убивают чужеродные клетки, находясь с ними в контакте.
Рис. 7–26. Этапы развития специфического иммунитета. Антиген-независимое развитие лимфоцитов (1): образованные из лимфоидных стволовых клеток в костном мозге предшественники лимфоцитов переносятся с кровью к первичным лимфоидным органам – костному мозгу и тимусу, где они размножаются и приобретают морфологические (от греч. morphḗ – форма, строение) и функциональные свойства, соответственно, В- и Т-лимфоцитов. Далее (1`) они переносятся кровью от первичных к вторичным лимфоидным органам – лимфатическим узлам и селезенке. Этап (2) начинается при первом контакте с антигеном, когда клетки дифференцируются и превращаются в иммунокомпетентные (плазматические В-клетки и эффекторные Т-клетки). На этапе (3) осуществляется иммунологическое действие лимфоцитов. Плазматические клетки выделяют антитела. Т-лимфокиновые клетки выделяют гормоноподобные вещества – лимфокины, активирующие другие клетки организма (макрофаги, стволовые клетки); Т-хэлперы способствуют дифференцировке В-клеток; Т-киллеры уничтожают клетки, несущие антиген; Т-супрессоры тормозят активность В- и Т-лимфоцитов
К нулевым клеткам относятся те лимфоциты, которые нельзя с определенностью отнести ни к В-, ни к Т-лимфоцитам. К ним относятся также К-клетки (клетки-киллеры).
Антигены состоят из крупной молекулы-носителя (полисахарида, белка или липида), на поверхности которой расположены определяющие специфичность антигена структурные компоненты (одна или несколько), называемые детерминантами (от лат. determinans – определяющий). Детерминанты, отделенные от молекулы носителя называются гаптенами (от греч. háptō – прикрепляю).
Все дочерние клетки, произошедшие от одной сенсибилизированной иммунокомпетентной клетки, реагируют с одной и той же антигенной детерминантой, то есть образуют клеточный клон. Подсчитано, что в организме человека существуют клеточные клоны к ~106 различным антигенным детерминантам.
Антитела – это специфические белки – иммуноглобулины (Ig), которые подразделяются на классы: IgM (наиболее крупные по молекулярному весу ~900 000 ат.ед, состоят из пяти одинаковых субъединиц, соединенных дисульфидными мостиками); IgG (мелкие ~150 000 ат.ед. мономерные молекулы, эффективно обезвреживают бактерии и их токсины); IgA (~180 000 ат.ед. скапливаются в слизистой кишечника, слюне и других жидкостях организма и определяют местную защитную реакцию); IgE (~190 000 ат.ед.) и IgD (~170 000 ат.ед.). Процентное отношение иммуноглобулинов G, А, М, D и Е в сыворотке крови здорового человека (80:13:6:1:0,002)%.
Иммуноглобулины IgD и IgM «заякорены» в клеточных мембранах В-лимфоцитов и служат им специфическими рецепторами для антигенов.
На рис. 7–27 представлена основная структура иммуноглобулина IgG. Молекула состоит из двух одинаковых тяжелых Н-цепей (затемненных) и двух одинаковых легких L-цепей (белых), каждая из которых образована β-структурными доменами, соединенными друг с другом дисульфидными мостиками. Концевые участки Н- и L-цепей представляют собой антигенсвязывающий фрагмент Fab, который посредством гибкого участка «шарнира» соединен с фрагментом Fc, способным кристаллизоваться.
Фрагмент Fc не участвует в связывании антигенов, но реагирует с макрофагами и факторами комплемента. Аминокислотная последовательность V-доменов антигенсвязывающего фрагмента является антигенспецифичной и называется вариабельной областью.
Опознавание и связывание антигена осуществляется вариабельными доменами (VH и VL), а точнее их гипервариабельными петлями, открывающими антиген-связывающий карман, находящийся на стыке этих двух доменов (в зазоре, указанном верхними парами стрелок на рис. 7–26). Первичная структура этих петель варьируется от одного сорта молекул иммуноглобулина к другому. Сам антиген-связывающий карман покоится на твердом β-цилиндре, который сформирован β-листом домена VH и β-листом домена VL. Исходящие из этих β-листов гипервариабельные петли тяжелой и легкой цепей (H1, H2, H3 и L1, L2, L3, соответственно) образуют антиген-связывающий карман (рис. 7–28).
Рис. 7–27. Простейшая Y-образная структура молекулы иммуноглобулина
В зависимости от аминокислотной последовательности СН доменов, иммуноглобулины относятся к одному из пяти классов. Молекула IgG может связываться одновременно с двумя антигенами и является в этом смысле двухвалентной. Бо́льшая часть антител обладает 10 участками связывания антигенов и относится к классу IgM.
Специфическое взаимодействие антигена и связывающего его кармана основано на
кулоновском взаимодействии сближающихся зарядов антигена и антигенсвязывающего кармана,
образовании водородных связей,
взаимодействии гидрофобных частей кармана с гидрофобными частями связываемой молекулы.
Селективность связывания определяется не устройством белка в целом, а комплементарностью формы антигенсвязывающего кармана и формы связываемой молекулы.
Реакция связывания антиген-антитело в некоторых случаях сразу приводит к нейтрализации антигена. В других случаях, когда в молекуле антигена имеется несколько детерминант, образуются крупные молекулярные агрегаты, так что комплексы антиген-антитело выпадают в осадок. Происходит так называемая преципитация (от лат. praecipitatio – стремительное падение вниз). Антитела класса IgM вызывают агглютинацию («склеивание») эритроцитов. Агглютинация происходит, например, при переливании несовместимой крови. Введение несовместимой крови приводит к реакции антиген-антитело, при которой антитела образуют мостики между несколькими эритроцитами, и эритроциты слипаются, что может привести к закупорке сосудов.
|
|
(а) |
(б) |
Рис. 7–28. (а) – Жесткий β-цилиндр, сформированный β-листом домена VH и β-листом домена VL. Исходящие из этих β-листов гипервариабельные петли тяжелой и легкой цепей (H1, H2, H3 и L1, L2, L3, соответственно) образуют антиген-связывающий карман, который как бы покоится на твердом β-цилиндре. (б) – Строение домена VH. Показаны гипервариабельные петли, участвующие (вместе с гипервариабельными петлями домена VL) в образовании антигенсвязывающего кармана |
|
Мембрана эритроцитов содержит специфические гликолипиды, называемые агглютиногенами, которые обладают антигенными свойствами. В настоящее время их известно более 400. Однако у большинства агглютиногенов их антигенные свойства выражены слабо.
Наибольшее значение для классификации групп крови (фенотипа группы крови) имеют агглютиногены, представленные в табл. VII–4 (см. также с. 462). В течение первого года жизни у ребенка в плазме крови образуются антитела (агглютинины анти-А и анти-В), которых нет на его собственных эритроцитах.
Способность организма к сильному или слабому иммунному ответу наследственно предопределена. Открыты гены иммунного ответа, получившие название Ir-гены (Immune Response – гены). Сегменты генов, кодирующих H- и L-цепи иммуноглобулинов, вначале разбросаны по хромосоме предшественников лимфоцитов, то есть пространственно распределены. Для каждой V-области исходно существует, по меньшей мере, 1 000 различных генных сегментов. Комбинации V-областей для Н- и L-цепей обеспечивают синтез 103 ∙ 103 = 106 специфичностей антител. Благодаря этому стволовая клетка обладает возможностями синтеза многообразных антител. Подчеркнем, что образование набора специфических антител не зависит от антигенов. Антиген только вызывает активацию именно тех В-лимфоцитов, которые распознают данный антиген. Стимулированные антигеном лимфоциты начинают активно вырабатывать антитела.
Таблица VII–4. Группы крови и агглютиногены
Группа крови (фенотип) |
Генотип |
Агглютиногены (на эритроцитах) |
Агглютинины (в плазме) |
О |
ОО |
Н (практически не эффективен) |
Анти-А |
Анти-В |
|||
А |
ОА |
А |
Анти-В |
АА |
|||
В |
ОВ |
В |
Анти-А |
ВВ |
|||
АВ |
АВ |
А и В |
– |