10.2. Особенности метаболизма межклеточного матрикса Катаболизм белков межклеточного матрикса

В катаболизме белков межклеточного матрикса главная роль принадлежит металлопротеиназам - Са-зависимым, цинксвязывающим эндопептидазам,. Регуляторами их активности служат тканевые ингибиторы металлопротеиназ, а также цитокины.

Коллагены — медленно обменивающиеся белки: время их полужизни измеряется неделями или месяцами. Время полужизни эластина в тканях человека — около 75 лет.

Коллагеназа перерезает все три пептидные цепи коллагена между остатками глицина и лейцина. Образующиеся фрагменты денатурируют и гидролизуются разными пептидгидролазами. Содержание гидроксипролина в крови и моче отражает баланс скорости катаболизма коллагена и гидроксипролина. При некоторых болезнях, связанных с поражением соединительной ткани, например при гиперпаратироидизме, экскреция гидроксипролина увеличивается вследствие ускоренного распада коллагена.

Протеогликаны обмениваются с высокой скоростью. Время полужизни протеогликанов межклеточного матрикса - дни или недели, клеточной поверхности — часы. Разрушаются протеогликаны в лизосомах.

Кортизон и его аналоги угнетают биосинтез коллагена фибробластами, тормозят биосинтез гликозаминогликанов. Они активируют ферментный катаболизма коллагена. Альдостерон, дезоксикортикостерон усиливают биосинтез «основного вещества» соединительной ткани. Тироксин вызывает деполимеризацию гиалуроновой кислоты, а соматотропный гормон передней доли гипофиза стимулирует включение пролина в полипептидную цепь тропоколлагена.

Репарация повреждений межклеточного матрикса в норме

В матриксе могут возникать отдельные очаги повреждения (например, в результате случайного протеолиза). В зоне нарушения активируются металлопротеиназы. Происходит деградация поврежденных и неправильно ориентированных молекул. Базальная мембрана служит матрицей для сборки новой мембраны, замещающей поврежденную.

В заживлении ран участвует ряд цитокинов, но особая роль принадлежит трансформирующему фактору роста (ТФР-р). ТФР-р индуцирует синтез коллагена, фибронектина, ламинина, гликозамингликанов и подавляет их деградацию. ТФР-Р стимулирует синтез интегринов, регулирующих образование компонентов межклеточного матрикса.

Биохимические изменения соединительной ткани при старении

При старении происходит уменьшение содержания воды и отношения основное вещество/волокна за счет нарастания содержания коллагена и снижения концентрации гликозаминогликанов, особенно гиалуроновой кислоты. Увеличивается число сшивок в коллагене, уменьшается его эластичность (процесс «созревания» фибриллярных структур соединительной ткани). Это нормальный итог протекающих в организме метаболических процессов.

Поражения соединительной ткани

Цинга — болезнь, вызываемая острым недостатком витамина C. Это приводит к нарушению синтеза коллагена, соединительная ткань теряет свою прочность. Симптомы — вялость, быстрая утомляемость, ослабление мышечного тонуса, ревматоидные боли, расшатывание и выпадение зубов; хрупкость кровеносных сосудов приводит к кровоточивости дёсен, кровоизлияниям на коже. Лечение и профилактика - нормальная обеспеченность организма витамином C.

Коллагенозы (болезни соединительной ткани) - ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит. Происходит повреждение всех структурных составных частей соединительной ткани. Для всех коллагенозов характерны полиорганность поражения, васкулиты (воспаление и некроз сосудистой стенки), артриты и нарушения иммунитета.

Наибольшее признание получила теория инфекционно-аллергического происхождения, в частности — концепция аутоиммунного генеза.

Лечебное действие оказывают кортикостероидные гормоны и различные иммунодепрессанты.

Фиброз - патологическое разрастание волокнистой составляющей соединительной ткани, избыточное накопление межклеточного матрикса с появлением рубцовых изменений различных органов. Ему предшествует достаточно длительная воспалительная фаза развития болезни, обычно связанная с хроническим действием повреждающего фактора (этанол при циррозе печени, вдыхание пыли при фиброзе легких, гипергликемия при диабетической нефропатии и др.).

Мукополисахаридозы — группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов в результате генетически обусловленной неполноценности ферментов, участвующих в их расщеплении. Гликозаминогликаны накапливаются в большом количестве в органах и тканях.

Основными проявлениями мукополисахаридоза являются системное поражение скелета, задержка физического развития. Поражаются нервная система, глаза, внутренние органы. Наблюдается резкое нарушение развития ребенка и уменьшение продолжительности жизни.

Для лечения назначают гормональные препараты: АКТГ для подавления синтеза мукополисахаридов, тиреоидин, преднизолон. Используют большие дозы витамина А, сердечные препараты; делаются попытки лечения цитостатическими средствами.

Известно свыше 400 мутаций коллагенов, связанных с хондродисплазиями, некоторыми формами остеопороза и остеоартритов.

Несовершенный остеогенез - редкое заболевание соединительной и опорной ткани. В основе заболевания лежат мутации в одном из двух генов, кодирующих коллаген тип I. Заболевание характеризуется ненормальной ломкостью костей. При тяжелом поражении уже внутриутробно происходят множественные переломы, включая и переломы ребер. Многие пациенты страдают из-за укороченных, деформированных конечностей и нестабильной колоколообразной или бочкообразной грудной клетки. В легких случаях возникают отдельные переломы конечностей, но часто происходят компрессионные переломы позвоночника.

Контрольные вопросы

1. Перечислите функции межклеточного матрикса.

2. Охарактеризуйте строение и биологическую роль основных белков межклеточного матрикса.

3. Какие ферменты играют основную роль в катаболизме белков межклеточного матрикса?

4. Объясните причины повышенной кровоточивости при недостатке витамина С.

5. Какие соединения называются гликозаминогликанами? Приведите примеры.

6. Какую роль выполняют протеогликаны в составе хряща суставных поверхностей?

7. Опишите биохимические изменения соединительной ткани при старении.