2. Энзимопатии синтеза пуринового кольца

Основной фонд нуклеотидов создается путем синтеза de novo из простых предшественников

Гиперурикемия- повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Причины:

-Увеличение скорости синтеза пуринов;

-Ускоренный катаболизм НК( при заболеваниях, сопровождающихся клеточной

пролиферацией; псориаз, рак, лимфома, лейкемия);

-Снижение уровня экскреции.

Наиболее распространенное заболевание- подагра.

Одно из характерных проявлений П- подагрический артрит

Дефектный ф-т-ФРДФ-синтетаза, проявляется гиперурикемией, подагрой

GGPRT- клинически те же проявления при частичной потере активности фермента. При полной потере активности GGGPRT- болезнь Леша- Нихана

АДА- потеря активности АДА –проявляется как комбинированный (Т и В клетки) иммунодефицит, гипоурикемией, дезоксиаденозинурией.

ПНФ- при потере активности- иммунодефицит (Т клетки).

Аденозинфосфорибозилтрансфераза- при полной потере активности почечно-каменная болезнь

Ксантиноксидаза при полной потере активности- гипоурикемия, ксантиновые камни в почках.

Ферменты обмена пуриновых нуклеотидов в функционировании Т и В лимфоцитов и в патогенез иммунодефицитов

Аденозиндезаминаза (АДА) или аденозинаминогидролаза (КФ 3.5.4.4) ключевой фермент катаболизма пуриновых нуклотидов, обмен которых играет важную роль в функционировании разнообразнвх клеток организма человека. Особенно важен метаболизм нуклеотидов в реализации функций клеток иммунной системы: Т и В лимфоцитов ( созревание, апоптоз, иммунный ответ и при нарушениях ( лейкозы, первичные и вторичные иммунодефициты).

1. Дезоксиаденозин + Н2О ----- Дезоксиинозин +NH3

2. Аденозин +Н2О --------- Инозин +NH3

Фермент имеет относительную специфичность, катализирует дезаминирование различных производных аденина, часть которых яв-ся лекарственными препаратами ( противоопухолевыми, противовирусными). Изучены 2 изофермента АДА с различным распределением в лимфоидных и нелимфоидных

клетках и с разной чувствительностью к ингибиторам АДА, применяемым для лечения лейкозов.

При генетическом дефекте АДА у детей в период до 2 лет проявляется тяжелый комбинированный иммунодефицит, связанный с нарушением созревания и пролиферации Т и В лимфоцитов, лимфопенией, слабым иммунным ответом на антиген, пониженным уровнем иммуноглобулинов в крови и повышенным содержанием аденозина и дезоксиаденозина. Дефект АДА проявляется во многих тканях, но патолог. последствия развиваются в лимфоцитах. Недоразвиты тимус и лимфатические узлы. Дети предрасположены к бактериальным, вирусным и грибковым заболеваниям. Обычно умирают к 2-летнему возрасту в результате повреждения бронхолегочной системы, дисплазии костного мозга и др. причин.

Наследственный дефицит АДА связан с рецессивными мутациями ( замены и делеции нуклеотидов) в гене АДА, в 20 хромосоме человека.

Механизм токсических и иммуносупрессивных эффектов при наследственном дефекте АДА связан с торможением р-ции дезаминирования и приводит к увеличению концентрации Аденозина и дезоксиаденозина в клетках и крови. Поэтому повышенно содержание адениловых и дезоксиадениловых нуклеотидов и даже цАМФ. Дезоксиаденозин и особенно dATP токсичны для лимфоцитов, угнетают рибонуклеотидредуктазу и снижают синтез dNTF и ДНК, В др. тканях в отличие от лимфоцитов активна фосфатаза dATF, которая предотвращает накопление dATF и последствия угнетения или дефицита АДА. Торможение образования дезоксиинозина и инозина и далее гипоксантина, снижает продукции АФК, которые нужны для нормального функционирования лейкоцитов и лимфоцитов. АФК накапливаются в результате побочных реакций, катализируемых ксантиоксидазой.

Для лечения комбинированного иммунодефицита может быть использована пересадка костного мозга при наличии здоровых доноров.

Другой важный фермент катаболизма пуриновых нуклеотидов- пуриннуклеотидфосфорилаза (ПНФ) или ортофосфат рибозилтрансфераза (КФ 2.4.2.1). Катализирует реакции с эндогенными субстратами:

1. дезоксигуанозин + Н₃РО₄ ----- гуанин + 2/- дезоксирибоозо-1-фосфат;

2. гуанозин + Н₃РО₄ ------ гуанин + рибозо-1 –фосфат;

3. инозин + Н₃РО₄ ------ гипоксантин + рибозо-1-фосфат.

Фермент активен во многих клетках, но наиболее существенны его функции для Т- лимфоцитов. Интенсивность ПНФ особенно высока в незрелых тимоцитах и снижается в периферических Т- лимфоцитах.

При врожденном дефекте ПНФ у детей во втором полугодии жизни или позже, проявляется предрасположенность к различным инфекционным заболеваниям, связанным с ослаблением иммунитета. Нарушается созревание Т-лимфоцитов, снижается их содержание в крови. При этом содержание В- лимфоцитов и иммуноглобулинов в крови существенно не меняется. В клетках и в крови повышены концентрации субстратов ПНФ и конц. токсического dGTF в Т- лимфоцитах и даже эритроцитах ( что может быть причиной анемии). Дефицит ПНФ проявляется в виде более легких заболеваний, чем дефицит АДА.

Т.о. наследственный дефект ПНФ снижает количество или изменяет функции Т- лимфоцитов, что приводит к нарушению Т- опосредованного( клеточного) компонента иммунитета.

В настоящее время в практике трансплантологии внедрены иммунодепрессанты- ингибиторы инозинмонофосфат-ДГ лимфоцитов, катализирующей одну из р-й синтеза GMР. ( Препараты мизорбин, брединин т.д.).

Энзимопатии метаболизма пиримидинов

Конечные продукты метаболизма пиримидинов- это хорошо растворимые в воде соединения. Поэтому при их избыточном образовании клинические проявления выражены очень слабо. При гиперурикемии, за счет избытка ФРПФ, наблюдается повышенный синтез пиримидиновых нуклеотид, и экскреция продуктов их метаболизма. При гиповитаминозе ФК и В₁₂,, возможен дефицит ТМФ. Известны следующие нарушения метаболизма пиримидинов:

1. бета- аминоизобутиратацидурия- дефект трансаминазы- протекает бессимптомно, встречается на Востоке.

2). Оротовая ацидурия типа I. Дефект оротат-фосфорибозилтрансферазы и оротидилкарбоксилазы – отставание в развитии, мегалобластическая анемия, кристаллы оротовой кислоты в моче( оранжевого цвета).

3). Оротовая ацидурия –II типа. Дефект оротидилатдекарбоксилазы- проявления оротидинурии, оротовой ацидурией, мегалобластической анемии. Для лечения используют уридин.

Синдром Рейе – вторичная оротовая ацидурия- специфическое поражение митохондрий печени, которые не способны утилизировать карбомоилфосфат. Последний диффундирует в цитозоль, где используется для биосинтеза пиримидинов (оротовой кислоты).

IY. Энзимопатии цикла синтеза мочевины

Принципиально различны ферменты карбомоилфосфат синтаза- I , и карбм.ф-т синтаза- II, локализованные в различных отделах клетки, контролирующие разные процессы.

Первый отвечает за синтез мочевины, локализован в Мит., второй контролирует б/з пиримидинов в цитоплазме.

Дефект карбм. фосф. син-зы I, яв-ся аутосомно- рецессивным, проявляется в течении 24-48 час после рождения ребенка. развивается гипераммониемия и наступает смерть. В крови повышены ГЛУ и АЛА. В моче Оротат. Лечение основано на гемодиализе, снижении количества белков в пище, введении бензоата, фенилацетата.

Дефект орнитинкарбомоилфосфаттрансферазы сцеплен с Х хромосомой. Клинически проявляется гипераммониемией, летаргией, гипотонией, снижением толерантности к белкам В крови увеличены ГЛУ и АЛА. В моче повышен Оротат. При низкой активности I, с мочой выделяются оротат, уридин и урацил, которые, синтезируются в цитозоле при участии карб.синтаза-II в избытке субстратов, не используемых для синтеза М.

Дефект аргининосукцинат синтетазы - приводит к цитруллинемии. Избыток Цитруллина в крови, моче, цереброспинальной жидкости может превышать норму более, чем в 100 раз. Тип наследования- аутосомно- рецессивный. Гипераммониемия очень тяжелая у новорожденных. У взрослых людей после белковой нагрузки. Цитруллин повышен в крови и моче. Лечение основано на ограничении белков и введении АРГ и ГЛУ. Эта реакция важна, т.к. в ней связывается второй атом азота, вводимый в молекулу М за счет АСП.

Дефект аргининосукцинатслиазы возникает по аутосомно-рецессивному признаку, и проявляется в клинике гипераммониемией, атаксией, выпадением волос. В крови и моче появляется аргининосукцинат, ГЛН, АЛА. ЛИЗ. Потребление белков следует ограничить.

Ферментативная несостоятельгость аргиназы( аутосомно- рецессивный признак) проявляется гипераргининемией. В клинике отмечается повышенный АРГ в крови и моче. Белки должны быть ограниченны.

При различных дефектах ОРН –цикла, лечение направлен на снижение концентрации аммиака за счет малобелковой диеты, стимуляции его( аммиака) выведения в обход нарушенных реакций.

Это достигается двумя путями: