Лінкозаміди

Першим з вживаних в клінічній практиці лінкозамідів був лінкоміцин, виділений в 1963 р. з Streptomyces lincolnensis. Оскільки цей ЛЗ викликає значне число небажаних реакцій, його в даний час витісняє кліндаміцин. Відмінною рисою останнього є краща переносимість, велика антимікробна активність і висока спорідненість до тканин.

Антимікробна активність. Спектр дії лінкозамідів включає грампозитивні, ряд грамнегативних і внутрішньоклітинних мікроорганізмів, а також деякі мікоплазми і прості. Характерна риса даних ЛЗ - активність відносно анаеробів, крім З. difficile. Основні відмінності між цими ЛЗ торкаються чутливості грампозитивних коків, відносно яких кліндаміцин у вісім разів активніший лінкоміцину, а також простих (Т. gondii, Рl. falciparum, в т.ч. резистентних штамів) і грибів (Р. carinii), на які лінкоміцин не діє.

Механізм дії лінкозамідів полягає в інгібуванні синтезу білка бактерій. Відносно більшості мікроорганізмів лінкозаміди чинять бактеріостатичну дію, проте у високій концентрації бактерицидно діють на стафілококи, стрептококи і анаероби.

Лінкозаміди збільшують хемотаксичний індекс мікроорганізмів за допомогою пригнічення синтезу чинників вірулентності (токсинів, глікокалікса, чинників адгезії, протеїнів А і М, протидіючих опсонізації і активації комплементу). Результатом взаємодії лінкозамідів з фагоцитами є активація хемотаксиса, фагоцитозу і кілінгу.

Фармакокінетика. Для лінкозамідів характерне швидке всмоктування в ШКТ. Їда значно зменшує всмоктування лінкоміцину, проте не впливає на біодоступність кліндаміцину. Коротший в порівнянні з лінкоміцином період напіввиведення кліндаміцину вимагає частішого його застосування. Проте режими дозування по 600 мг 3 рази на добу і 450 мг 4 рази на добу є біоеквівалентними і, отже, за рахунок підвищення разової дози ЛЗ можливе скорочення кратності його застосування.

Лінкозаміди характеризуються високою спорідненістю до тканин і клітин. За ступенем тканинного накопичення лінкоміцин помітно поступається кліндаміцину. Високі концентрації останнього визначаються в легенях, слизовій бронхів, плеврі, печінці, трофічних виразках, склоподібному тілі і червоподібному відростку, а також в рідких середовищах (слина, періодонтальний секрет, плевральна і синовіальна рідини, секрет придаткових пазух, середнього вуха і очеревини, порожнини абсцесів). Лінкозаміди добре проникають в поліморфноядерні лейкоцити, альвеолярні макрофаги.

У жовчі спостерігається висока концентрація кліндаміцину, яка в 2-10 разів перевершує сироваткову. Накопичення лінкозамідів в кістковій тканині складає 60-80% від сироваткової концентрації, для кліндаміцина фосфату перевищує 100%.

У тканини інтактного мозку лінкозаміди практично не проникають. Для створення терапевтичних концентрацій в СМР необхідне інтратекальне введення кліндаміцину.

Сприятливі фармакокінетичні характеристики забезпечують лінкозамідам переваги при серйозних інтраабдомінальних, легеневих і шкірних інфекціях.

Метаболізм лінкозамідів здійснюється в печінці. Після початково високої швидкості гідролізу активність ферментів падає, що пов'язано з накопиченням неорганічного фосфату (для кліндаміцину). В результаті через 4 годин в незміненому вигляді залишається 50% кліндаміцина фосфату. Подібний механізм інгібування запобігає швидкому гідролізу ЛЗ в гної, де вміст ферменту, що вивільняється нейтрофілами, великий. Деякі метаболіти лінкозамідів мають антимікробну активність.

Виділяються нирками і з жовчю.

Місце в антимікробній терапії. Високі концентрації у вогнищах запалення і деструкції роблять лінкозаміди одним з оптимальних засобів лікування хронічних рецидивуючих інфекцій верхніх дихальних шляхів, некротизуючої (деструктивної) пневмонії, легеневого абсцесу і емпієми плеври, інфекцій органів малого тазу і черевної порожнини, кісток і суглобів, шкіри і м'яких тканин.

Кліндаміцин з успіхом застосовують при терапії стафілококових інфекцій, включаючи викликані метицилінстійкими штамами, особливо інфекцій кісток і суглобів. Лінкозаміди також використовуються як альтернатива пеніцилінам або іншим b-лактамам при їх непереносності. У зв'язку з поширеністю Н. influenzae і М. рпеиmoniae, стійких до дії лінкозамідів, застосування цих ЛЗ при інфекціях дихальних шляхів може виявитися неефективним.

Лінкозаміди застосовують для профілактики і лікування анаеробної інфекції, перш за все, викликаної В. fragilis: інтраабдомінального сепсису, інфекцій урогенітального тракту у жінок, включаючи бактерійні вагінози. Їх також використовують при аспіраційних абсцесах легенів. У тих випадках, коли характер і локалізація інфекції припускають високу вірогідність грамнегативної флори (хронічний середній отит, абдомінальний сепсис, проникаючі поранення в черевну порожнину), лінкозаміди слід комбінувати з азтреонамом або аміноглікозидами

Лінкозаміди застосовують для передопераційної профілактики в абдомінальній хірургії. Можна також розглядати можливість їх профілактичного використовування при пораненнях органів черевної порожнини, орофарінгеальної зони, стравоходу, що супроводжуються високим ризиком розвитку інфекції анаеробно-аероба середостіння.

Протипоказання. Абсолютні: гіперчутливість негайного типу; відносні: неспецифічний коліт виразки, хвороба Крона, ентероколіт при застосуванні антибіотиків.

Лінкозаміди не рекомендують застосовувати при нейроінфекціях.

Особливості застосування. Лінкозаміди можуть застосовуватися в періоди вагітності і грудного вигодовування. Дозволене застосування у дітей, зокрема недоношених. Корекція доз лінкозамідів при порушенні функції нирок і печінки, а також при віковому їх зниженні не потрібна. У зв'язку з широким терапевтичним індексом лінкозамідів необхідність з'являється тільки у разі важкої інфекції нирок і печінки. Гемодіаліз не впливає на фармакокінетику ЛЗ.

Взаємодія.

Небажані поєднання:

• макроліди, хлорамфенікол. Можлива конкуренція за зв'язок з білками плазми і ослаблення ефектів лінкозамідів. Подібна комбінація нераціональна і через ідентичний механізм дії ЛЗ;

• ЛЗ для інгаляційного наркозу, міорелаксанти, опіоїдні анальгетики. Лінкозаміди можуть впливати на метаболізм цих ЛЗ, підсилюючи їх дію, підвищуючи ризик нервово-м'язової блокади і зупинки дихання;

• каолін і атапульгіт, що входять до складу протидіарейних ЛЗ. Спостерігається істотне зниження біодоступності лінкозамідів, тому інтервал між їх введенням повинен складати не менше 4 годин.

Лінкозаміди проявляють синергідний ефект при призначенні в комбінації з такими ЛЗ:

• цефтазідимом - відносно різних аеробів і анаеробів;

• примахіном - відносно Р. carinii;

• хлорохіном - відносно Р. falciратит;

• піріметаміном - відносно Т. gondii.

Комбіноване застосування лінкозамідів можливе з азтреонамом, бензилпеніциліном, аміноглікозидами.

При призначенні комбінації лінкозамідів з аміноглікозидами можливий розвиток ентерококової і клострідіальної суперінфекції.

Побічні ефекти. Лінкозаміди характеризуються хорошою переносимістю. Найчастішим ПЕ є діарея (до 30% при застосуванні кліндаміцину і близько 10% - лінкоміцину). Вона частіше розвивається у жінок і осіб старше 60 років і не завжди пов'язана із зміною біоценозу кишечника. У 40% випадків діарея припиняється спонтанно без відміни ЛЗ. З іншого боку, вона може зберігатися протягом деякого часу (звичайно 1-2 тижні) після закінчення терапії. В окремих випадках відмічається розвиток псевдомембранозного коліту (розвиваються діарея із слизовими і кров'яними виділеннями, болі у ділянці живота, лихоманка), викликаного Clostridium dificille, які можуть знаходитися в кишечнику; характеризується важким, іноді фатальним перебігом. Лікують це ускладнення ванкоміцином і метронідазолом. Ризик розвитку шлунково-кишечних ускладнень вищий у осіб, що мають в анамнезі коліт виразки, хворобу Крона, антибіотикоасоційований коліт.

При інтравагінальному введенні частими ускладненнями є цервіцит, вульвовагініт. При швидкому внутрішньовенному введенні високих доз лінкоміцину може спостерігатися падіння артеріального тиску, що супроводжується нудотою, блювотою, аритмією і зупинкою серця. Подібну дію ЛЗ пов'язують з його структурною схожістю з хініном.

Лінкоміцин може викликати транзиторну нейром’язову блокаду і пригнічення дихання під час анестезії.

Рідко спостерігається гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня лужної фосфатази і трансаміназ.