1.2.2 Основные механизмы тромбообразования, их связь с местным

и системным воспалением

Биологическая система организма, сохраняющая жидкое состояние крови, предупреждающая или ограничивающая кровопотерю путем поддержания целостности сосудистой стенки и образования тромба в местах повреждения сосудов находится в сбалансированном хрупком равновесии, которое под влиянием множества факторов способно привести к тем или иным расстройствам гемостаза [Сидоркина А.Н. и др., 2003]. В здоровом организме условия для образования тромба отсутствуют вследствие функционального взаимодействия между факторами, ведущими к агрегации тромбоцитов и свертыванию крови, и факторами, препятствующими этому, а также между свертывающей и фибринолитической системами крови.

К числу защитных реакций принято относить: атромбогенные свойства интактного эндотелия; нейтрализацию активированных факторов коагуляции естественными ингибиторами; вымывание и разведение активированных факторов коагуляции или прерывание агрегации тромбоцитов током крови; инактивацию активированных факторов коагуляции печенью; функцию фибринолитической системы. Механизмы, инициирующие развитие тромбозов, можно условно разделить на генетически обусловленные и приобретенные. В число первых входят: врожденный дефицит факторов защиты, мутация гена протромбина и генетически обусловленный (по гомозиготному типу) дефект гемоглобина. Современная концепция патогенеза тромбоэмболических заболеваний основана на существовании почти у 70,0 % людей генетической предрасположенности или наследственной тромбофилии [Папаян Л.П. и др., 2004]. Однако другие авторы считают, что факторы риска тромбообразования носят чаще приобретенный характер [Сидоркина А.Н. и др., 2003].

В своих первых работах Virchow R. выдвигал теорию механического происхождения тромбообразования, и указывал на три классических фактора: 1) изменение сосудистой стенки, 2) нарушение состава крови, 3) изменение циркуляции крови. В основе тромбоза лежит повреждение стенки сосуда, изменение гомеостаза и замедление кровотока [Virhow R., 1858].

В патогенезе тромбоза немаловажное значение играют воспалительные изменения в области клапанов сердца, воспалительные изменения окружающих тканей и самой стенки артерии, а также повреждение эндотелия сосудистой стенки в результате инфекции. Как в полостях сердца, так и в сосудах, может возникнуть асептическое воспаление и размягчение тромботических масс под действием протеаз полиморфноядерных лейкоцитов [Чазов Е.И., 1966, Гаврилов О.К., 1979, Shirasawa K., 1966].

Тромбоз и воспаление тесно связаны между собой при многих клинических состояниях, включая сепсис и атеросклероз [Colman R.W., 1989, Bone R.C., 1992, Berliner J.A. et al., 1995, Marcus A.J. et al., 1995]. Неотъемлемым компонентом течения воспалительного ответа является активация коагуляционного каскада, эти процессы имеют общие моменты и являются уникальной защитной реакцией организма. Имеются косвенные данные о влиянии различных цитокинов на расстройство системы коагуляции [Levi M. et al., 1997]. Также получены экспериментальные и клинические доказательства связи коагуляционного каскада с локальной и системной воспалительной реакцией [McGilvary I.D., Rotstein O.D., 1998, Garcia-Fernandez N. et al., 2000, Torre D. et al., 2003]. Были раскрыты связующие механизмы между коагуляцией и воспалением, в частности, доказано, что провоспалительные медиаторы могут активировать коагуляцию [Bevilacqua M.P. et al., 1986, 1984].

Связь воспаления и коагуляции происходит, в первую очередь, при содействии эндотелия. В результате его повреждения в течение воспалительного процесса активируются коагуляционные протеины. Стимулированные эндотелиальные клетки под влиянием ФНО , ИЛ-1, а также тучные клетки, нейтрофильные лейкоциты продуцируют, наряду с другими медиаторами, фактор активирующий тромбоциты и фактор III (тканевой тромбопластин), вызывающие агрегацию тромбоцитов. На участке измененной ткани оседают активированные тромбоциты и вырабатывают медиаторы, которые повреждают ткани [Cicala C., Cirino G., 1998, Kim P.K., Deutschman C.S., 2000, Markewitz A. et al., 2001]. Цитокины увеличивают на поверхности эндотелия число мест связывания ф.IX / ф.IXа (фактор Кристмаса / фактор Кристмаса активированный) и образование фактора Ха (фактор Стюарта-Провера активированный). Исходным продуктом синтеза фактора активирующего тромбоциты является арахидоновая кислота. [Петрищев Н.Н., 1994, Whatley R.E. et al., 1987]. Наряду с повышением тромбогенной активности эндотелия, ФНО  уменьшает образование тромбомодулина и, в целом, эффективность антикоагулянтной системы протеин С – протеин S, а также инактивацию фактора Vа (акцелератор-глобулин активированный), что в конечном итоге повышает тромбогенную активность сосудистой системы. Увеличение продукции фактора активирующего тромбоциты при воспалении способствует тромбозу микрососудов, увеличению вязкости крови и нарушению микроциркуляции [Петрищев Н.Н., 1994, Амелин А.В. и др., 2000].

Ингибиторы активаторов плазминогена (plasminogen activator inhibitor) первого и второго типов представляют собой протеазы. Ингибиторы активатора плазминогена первого типа продуцируют эндотелиоциты, гепатоциты и связывают тканевые активаторы плазминогена. Их выработка повышена у больных инфарктом миокарда, при воспалительных процессах [Амелин А.В. и др., 2000]. Благодаря этому угнетаются процессы фибринолиза как регионарно, так и локально [Петрищев Н.Н., Михайлова И.А., 2001].

Исследовано и доказано, что факторы свертывания могут затрагивать воспаление [Hack C.E. et al., 1990, Altieri D.C., 1995]. Тромбин посредством рецепторов воздействует на различные типы клеток такие как клетки эндотелия, фибробласты, лейкоциты, моноциты, тромбоциты, что влечет за собой выработку ИЛ-8 (интерлейкина-8), ИЛ-6 (интерлейкина-6) ИЛ-1 (интерлейкина-1) и ФНО  (фактора некроза опухоли альфа) [Jones A., Geczy C.L., 1990, Hoffman M., Church F.C., 1993, Naldini A. et al., 1993, Colotta F. et al., 1994, Grandaliano G. et al., 1994, Hoffman M., Cooper S.T., 1995, Johnson K. et al., 1996, Kranzhofer R. et al., 1996, Ueno A. et al., 1996]. Ключевая роль в развитии этих реакций принадлежит тромбину, который активирует дальнейший коагуляционный каскад реакций, а также стимулирует процессы хемотаксиса и митогенеза, которые отвечают за восстановление поврежденной ткани [Hebert C.A. et al., 1990, Cicala C., Cirino G., 1998, Johnson K. et al., 1998].

В течение последних лет накоплены результаты исследований, указывающие на разнонаправленную связь коагуляции и воспаления, воздействие которых на эндотелий сосудов в присутствии эффекторов в виде лейкоцитов приводило к развитию SIRS [Cunneen J., Cartwright M., 2004, Gando S., 2004].

Активированные тромбоциты способны вступать во взаимодействие с лейкоцитами и формировать лейкоцитарно-тромбоцитарные агрегаты. Присутствие в крови пациентов лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов может являться диагностическим маркером воспалительного процесса, сопровождающего многие заболевания [Бурячковская Л.П. и др., 2004].

Более того, изучено, что лейкоцитарные конгломераты играют ключевую роль в нарушении микроциркуляции и реологии крови при различных патологических состояниях, включая процессы ишемии-реперфузии как на местном, так и на системном уровнях, что, несомненно, является одной из причин полиорганных дисфункций [Иванов К.П., Мельникова Н.Н., 2003].