Нежелательные действия.

НПВП относятся к группе препаратов достаточно часто вызывающих разнообразные нежелательные эффекты. Их значимость определяется, прежде всего, высокой частотой использования НПВП. Среди факторов риска развития нежелательных действий НПВП можно выделить:

1. Пожилой и старческий возраст.

2. Язвенная болезнь в анамнезе.

3. Заболевания кишечника.

4. Заболевания печени.

5. Заболевания почек.

6. Бронхиальная астма.

7. Застойная сердечная недостаточность.

8. Хроническая алкогольная интоксикация.

9. Болезни крови.

10. Прием препаратов, с которыми взаимодействуют НПВП.

11. Лактация.

Повреждение слизистой оболочки желудка и кишечника (НПВН-гастропатия и НПВП-энтеропатия) относится к наиболее распространенным нежелательным эффектам НПВП.

• Является причиной 10 –15% острых кровотечений из верхнего отдела ЖКТ

• Приводит к тотальному поражению слизистой

• В 60% случаев осложняется ЖКК

• Приводит к развитию острого эрозивно-язвенного поражения желудка, имеет место у 80 – 90% больных отделений реанимации

Можно выделить два типа нежелатольного действия НПВП на слизистую ЖКТ:

1) Прямое повреждение слизистой оболочки препаратом, находящимся в просвете ЖКТ, – так называемые, «таблеточные» гастрит, зэофагит, изжога, неприятные ощущения в эпигастрии. Избежать их развития можно назначением парентеральных или ректальных форм НПВП, а также кишечнорастворимые или быстрорастворимые таблетки, рекомендуя разжевывать обычные таблетки и запивать их большим количеством воды.

2) Развитие острых эрозий и язв желудка и луковицы 12-перстной кишки в результате блокады синтеза ПГ в слизистой оболочке ЖКТ лекарственным веществом, доставляемым в слизистую с кровью (резорбтивный эффект). Путь введения не влияет на частоту нежелательного действия этого типа. Для них характерны латентное течение, отсутствие болевого, диспепсического синдромов. Ежегодно 1-2% больных, регулярно получающих НПВП, госпитализируются в связи с желудочно-кишечными кровотечениями и перфорациями. Летальность среди них достигает 10%. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и антациды не предупреждают эти осложнения. Синтетический аналог ПГ (мизопростол) уменьшает риск развития НПВП-гастропатий примерно на 50%, но он сам по себе способен вызывать нежелательное действие со стороны ЖКТ в виде болей в животе, тошноты, рвоты, диареи, запоров, метеоризма. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают существенно меньшим риском развития гастропатий, что делает эти средства препаратами выбора при лечении пациентов групп риска:

Факторы риска развития НПВП-гастродуаденопатий:

• пожилой и старческий возраст;

• пептические язвы в анамнезе;

• желудочно-кишечные кровотечения или перфорации ЖКТ в анамнезе;

• женский пол;

• одновременное применение ГКС или двух НПВП;

• большие дозы НПВП;

• сочетанное применение антикоагулянтов;

• курение;

• употребление алкоголя.

Для своевременного выявления гастродуаденопатий пациентам, систематически получающим НПВП, каждые полгода необходимо проводить гастроскопию.

Практические способы преодоления гастротоксичности без отмены НПВП:

• терапия гастроцитопротекторами и антацидами (сукральфат, Де-нол, маалокс, альмагель, мизопростол) на фоне терапии НПВП;

• терапия препаратами, блокирующими синтез HCl в желудке (ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы);

• применение специальных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты для антиагрегантной терапии (энтеросолюбильные формы аспирина - тромбо-АСС или таблетки, содержащие кислотный буфер – Кардиомагнил);

• использование особенностей фармакокинетики НПВС (ибупрофен, лорноксикам);

• применение селективных ингибиторов ЦОГ2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб).

Нефротоксическое действие может реализовываться разными путями.

1) Прямое повреждающее влияние НПВП на почечную паренхиму с развитием интерстициального нефрита, некрозом почечных сосочков, почечной недостаточностью («анальгетическая нефропатия»). Особенно ярко это проявилось на примере фенацетина, нефротоксическое действие которого послужило причиной запрещения его использования. Возможно развитие острого аллергического интерстициального нефрита.

2) Блокада синтеза ПГ вызывает нарушение почечного кровотока и, как следствие, ишемию почек, снижение почечной фильтрации, развитие почечной недостаточности. Это ПД описано при приеме индометацина, фенилбутазона, кеторола и возможно при приеме других НПВП. Описано развитие почечной недостаточности при использовании геля, содержащего пироксикам для снятия болей в плече.

Факторы риска развития нефротоксичности НПВП:

• Пожилой и старческий возраст.

• Заболевание почек в анамнезе.

• Дегидратация.

• Снижение объема циркулирующей жидкости.

• Длительный прием НПВП и их комбинация.

Гематотоксичность. Токсическое влияние на костный мозг проявляется развитием агранулоцитоза, апластической анемии, цитопений. Оно наиболее характерно для производных пиразолона и пиразолидинов: метамизола натрия (анальгина, дипирона, баралгина), фенилбутазона (бутадиона), аминофеназона (амидопирина). По данным шведского исследования частота развития агранулоцитоза при приеме метамизола натрия составляет 1 случай на 1700 выписанных рецептов. Тяжесть и высокая опасность для жизни осложнений послужили основанием для запрещения или значительного ограничения применения этих НПВП в ряде стран.

Гепатотоксичность. Выше уже указывалось на возможное гепатотоксическое действие парацетамола. Обычно это наблюдается при передозировке препаратов в случае приема 10 и более граммов в сутки при максимально допустимой суточной дозе для взрослых – 4 г. В то же время существуют факторы, повышающие риск развития гепатотоксичности, что может вести к сужению терапевтического диапазона, развитию относительной передозировки: употребление алкоголя, исходное нарушение функции печени, сочетанное применение гепатотоксичных препаратов, несбалансированное питание и голодание. Токсические симптомы при абсолютной или относительной передозировке парацетамола проявляются через 1–2 дня. Пациенты подлежат срочной госпитализации. В ранние сроки им назначают антидоты (активированный уголь). Специфическое лечение предусматривает введение предшественников глутатиона, содержащих тиольную группу:

• в тяжелых случаях вводят в/в капельно ацетилцистеин – 140 мг/кг в первое введение, а затем по 70 мг/кг каждые 4 часа (общее количество 300 мг/кг в течение 20 часов);

• в легких случаях назначают внутрь метионин 2,5 г через 4 часа до достижения суммарной дозы в 10 г.

Другие НПВП вызывают поражение печени значительно реже по сравнению с парацетамолом. На фоне приема НПВП возможно преходящее повышение активности печеночных ферментов в крови.

Аллергические реакции в виде различных кожных проявлений, анафилактических реакций чаще наблюдаются при приеме пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхообструкция, связанная с блокадой синтеза бронходилатирующих ПГ и аллергическими механизмами, чаще развивается при приеме ацетилсалициловой кислоты, но возможна на фоне применения и других НПВП, кроме парацетамола. Больные бронхиальной астмой относятся к группе риска, и назначение им НПВП требует особой осторожности и контроля. Ацетилсалициловая кислота им противопоказана.

Стоматиты развиваются при приеме любого НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки полости рта зависит от длительности приема НПВП.

Синдром Рея – острая печеночная энцефалопатия может развиться у детей с вирусной инфекцией при приеме ацетилсалициловой кислоты.

Проктиты, обострение геморроя могут наблюдаться при использовании ректальных форм НПВП.

Нарушения психики при приеме НПВП могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (наиболее часто на фоне приема индометацина, до 1,5-4% случаев, что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС). Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приеме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

Образование метгемоглобина и гемолиз возникают под влиянием парацетамола.

К редким нежелательным действиям НПВП относятся развитие колита при приеме мефенамовой кислоты, нарушение слуха и отек легких при приеме салицилатов, развитие аутоиммунных синдромов при приеме фенилбутазона, ибупрофена, неврологические и психические нарушения при приеме индометацина, сиалоаденит при приеме фенилбутазона.

Лекарственные взаимодействия см. табл. 21.4.

Таблица 21.4. Лекарственные взаимодействия НПВП

Препарат	НПВП	Эффект
Алюминийсодержащие антациды	Все НПВП	Снижение биодоступности НПВП
Прокинетики	Все НПВП	Повышение скорости всасывания НПВП
Непрямые антикоагуляты	Ацетилсалициловая кислота, кеторолак, возможно другие НПВП	Вытеснение антикоагулянтов из связи с белками плазмы, увеличение их концентрации и повышение риска кровотечений
Пероральные сахароснижающие средства	Ацетилсалициловая кислота, кеторолак, возможно другие НПВП	Вытеснение сахароснижающих средств из связи с белками плазмы, увеличение их концентрации и повышение риска гипогликемии
Дигоксин	Ацетилсалициловая кислота, возможно, другие НПВП	Повышение концентрации дигоксина в крови, риск развития дигиталисной интоксикации
Блокаторы бета-адренорецепторов	Все НПВП	Снижение гипотензивного действия
Ингибиторы АПФ	Все НПВП	Снижение гипотензивного действия, гиперкалиемия
Диуретики	Все НПВП	Снижение диуретического и гипотензивного действия, гиперкалиемия, возрастание нефротоксичности
Аминогликозиды	Все НПВП	Повышение риска развития нефро- и ототоксичности
Фторхинолоны	Все НПВП	Повышение риска развития головных болей, нарушений сна, судорожного синдрома
Флюконазол	Целекоксиб	Увеличение Т1/2 и повышение концентрации целекоксиба в крови
Опиоиды	НПВП	Усиление обезболивающего эффекта

Пищевые взаимодействия. Большинство НПВП являются слабыми кислотами, поэтому пища замедляет их всасывание, не влияя существенно на биодоступность. Прием пищи увеличивает биодоступность целекоксиба. Аминофеназон (амидопирин) при взаимодействии с пищевыми нитритами может образовывать канцерогенные соединения.

Противопоказания

1. Индивидуальная непереносимость препарата в анамнезе.

2. Обострение язвенной болезни (кроме парацетамола).

3. Беременность (кроме парацетамола).

С особой осторожностью следует применять НПВП у пациентов групп риска, а при регулярном применении тщательно контролировать состояние пациентов.