3.4. Биотрансформация лекарственных средств

При введении лекарства в организм происходит включение процессов, направленных на его разрушение и выделение из организма. Некоторые растворимые в воде лекарства выделяются почками в неизмененном виде, другие подвергаются воздействию ферментов.

Биотрансформация (метаболизм) – это универсальное понятие, отражающее химические изменения, которым подвергаются в организме ксенобиотики (чужеродные вещества, включая и лекарства). Основной биологической идеей биотрансформации является освобождение организма от ксенобиотика либо путем его утилизации в качестве энергетического или пластического субстрата, либо путем его перевода в форму, удобную для выделения. Поэтому соответствующие биохимические процессы можно было бы рассматривать как систему дезинтоксикации, однако такой взгляд был бы слишком упрощенным.

Во-первых, токсичность многих ксенобиотиков обусловлена не самим веществом, а продуктами его биотрансформации. Это в полной мере относится и к лекарствам. Так, например, токсичность лидокаина определяется образованием в процессе его биотрансформации ксилидид моноэтилглицина.

Во-вторых, большое число препаратов имеет активные дериваты (метаболиты), фармакологическое действие которых, сравнимо или значительно превышает таковое у первоначального вещества. Так, активность 4-гидрокси-пропранолола, образующегося в печени при первом прохождении, сравнима с активностью самого пропранолола (анаприлин, обзидан); однако, в связи с тем, что первый обладает меньшим периодом полувыведения (см. ниже), разные способы введения данного препарата обеспечивают разную его эффективность. На примере ингибитора АПФ эналаприла (ренитека, энапа), можно продемонстрировать увеличение активности фармакологического вещества в процессе биотрансформации, поскольку его метаболит эналаприлат, образующийся в процессе гидролиза, в 10 раз превышает активность исходного вещества. В ряде случаев одни лекарства могут превращаться, в вещества, используемые как другие лекарства: например, кодеин способен трансформироваться в морфин или теофиллин (у новорожденных) – в кофеин.

В-третьих, существует ряд препаратов, которые, будучи сами фармакологически неактивными, представляют собой как бы транспортные вещества. Они метаболизируются до фармакологически активных веществ только после абсорбции и прохождения через печень, например, муколитик бромгексин, или при попадании в вирус, например, противовирусное средство ацикловир. Такие препараты называются пролекарствами. Со временем иногда появляется возможность отказаться от них, перейдя к выпуску непосредственно активного начала: вместо не применяющегося сегодня фенацетина («пролекарства») широко используется его активный дериват – парацетамол.

Биотрансформация лекарств протекает во многих органах. В порядке убывания значимости органы и ткани, принимающие участие в биотрансформации, можно расположить следующим образом: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. В этом процессе могут участвовать также надпочечники, гладкие и поперечнополосатые мышцы, эндотелий сосудов, кровь и т. п.

В реакциях биотрансформации выделяют два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

На первом этапе ЛС подвергается окислению, восстановлению или гидролизу. Ключевую роль в эту фазу играет система изоферментов цитохрома Р₄₅₀ – главная окисляющая система организма, связанная с эндоплазматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система). Клетки печени и кишечника особенно богаты ферментами системы цитохрома Р₄₅₀. Важнейшими свойствами этой системы являются:

• возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения;

• способность связывать молекулярный кислород;

• высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов).

Возможна селективная индукция определенных изоферментов и более или менее неселективная индукция. Последняя может возникать под влиянием алкоголя и ингредиентов табачного дыма, в связи с чем, у лиц с, так называемыми, вредными привычками может существенно снижаться эффективность множества препаратов. Важно подчеркнуть возможность не только индукции, но и ингибиции ферментов этой системы (например, уксусным альдегидом, образующимся при восстановлении этанола под влиянием алкогольдегидрогеназы).

Хотя, как уже указывалось, конечной целью биотрансформации служит «дезинтоксикация», из лекарственных средств могут образовываться эпоксиды и азотосодержащие оксиды, способные вступать во взаимодействие с белками, повреждая их и делая чужеродными для организма. В результате запускается иммунный ответ и процесс аутоагрессии. Повреждая клеточные мембраны, нарушая синтез нуклеиновых кислот эпоксиды, азотосодержащие оксиды и некоторые другие метаболиты вызывают процессы канцерогенеза, мутагенеза или тератогенеза. Среди таких потенциально опасных лекарств в качестве примера можно назвать дифенгидрамин (димедрол) и триметоприм (составная часть комбинированного препарата ко-тримоксазола – бисептола, бактрима и др.)

На втором этапе происходят завершение дезинтоксикации. В результате образования конъюгатов с остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты (серной, уксусной, глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом) или метильными группами лекарственные средства почти полностью утрачивают свою фармакологическую активность и, приобретая растворимость в воде, выводятся с мочой или желчью.

Особо необходимо подчеркнуть, что в случаях, когда каждая из фаз выступает в качестве самостоятельной биотрансформирующей системы (например, окисление алкоголя до углекислого газа и воды или ацетилирование сульфаниламидов), высокая активность одной из них обычно сочетается с низкой активностью другой (что детерминировано генетически). Так, среди коренных северных народов очень высок процент «быстрых ацетиляторов», что сочетается с низкой способностью к окислению ксенобиотиков и плохой переносимостью алкоголя.

Биохимические процессы как I, так и II этапа, зависят от функционального состояния множества систем организма – от характера оксигенации тканей, от состояния печеночного кровотока (его уменьшение может вести к замедлению биотрансформации), от белково-синтетической функции в целом и активности синтеза ферментов в частности и т.д. и т.п. Поскольку активность синтеза белка и ферментов меняется с возрастом, у лиц старших возрастных групп наблюдается снижение биотрансформации ксенобиотиков (что требует особой осторожности при дозировании лекарств у них). Существенные особенности биотрансформации лекарств наблюдаются в разные периоды созревания детей (с чем связаны известные ограничения применения определенных препаратов в педиатрии и детские дозы). Например, недостаточная зрелость ферментных систем у новорожденных и грудных детей приводит к тому, что жирорастворимые лекарства дольше остаются фармакологически активными.

Многие лекарства одновременно подвергаются нескольким реакциям каждой из фаз. Такое дублирование обеспечивает высокую надежность деятельности системы в целом. При этом конечные продукты биотрансформации могут различаться при измененном состоянии отдельных систем организма, например, у детей разного возраста.

Поскольку наиболее активно биотрансформация протекает в печени, все лекарства могут быть разделены на препараты с высоким и низким печеночным клиренсом (см. ниже).