Інтерферон та інші противірусні препарати.

Для профілактики і лікування вірусних інфекцій використовують вакцинацію або синтетичні противірусні препарати, ІФН ( їх індуктори), імуномодулятори. Однак, активна імунопрофілактика ефективна по відношенню до обмеженого кола інфекцій (сказ, віспа, ХН, чума свиней, чума ВРХ, ящур кір та інші). Противірусні препарати і стимулятори резистентності організму особливо ефективні при грипі та інших ГРВІ, вірусних гепатитах, герпетичних ураженнях шкіри, слизових оболонок і очей.

По характеру дії і клінічного значення препарати, що використовуються для лікування вірусних інфекцій розділяють на чотири основні групи - етіотропні, імуномодулюючі, патогенетичні ( направлені на боротьбу з інтоксикацією, зневодненням, судинними і органними ураженими, алергічними реакціями, а також на профілактику бактеріальних суперінфекцій) і симптоматичні ( які усувають похідну симптоматику, наприклад, кашель, нежить, головний біль та інше). По частоті використання ці групи препаратів розміщуються в зворотному порядку (табл. 8). Симптоматичну і патогенетичну терапію проводять практично в 100% випадків, етіотропні препарати (найбільш перспективна група) використовуються вкрай обмежено.

Хіміопрепарати проти вірусних захворювань. Серед проблем інфекційної патології питання хіміотерапії вірусних інфекцій займає особливе місце. Їх специфіку визначають природа вірусів як облігатних внутрішньоклітинних паразитів і труднощі створення препаратів, вибірково пригнічуючих репродукцію вірусу і не зачіпаючих процеси життєдіяльності клітин і всього організму в цілому. Більшість інгібіторів вірусоспецифічних процесів, тісно пов'язані з метаболізмом, енергетичним обміном і ферментативними реакціями в клітині, практично завжди токсично діють на неї. Саме цим пояснюється, що до сих пір не знайдено того "пеніциліну" для вірусів. Розробка подібних препаратів вимагає залучення досягнень у вивченні молекулярної біології вірусів та інфекцій імунології. В наш час виділені відповідні етапи реплікативного циклу деяких вірусів, пригнічення яких не впливає суттєво на клітини господаря, зокрема, на адсорбцію і проникнення в клітини, роздягнення; функції ферментів, які зумовлюють синтез нуклеїнових кислот, трансляцію і збір вірусних білків. Вирішення цих проблем здатні забезпечити дослідження природи вірусів і молекулярні закономірності їх репродукції, успіхи тонкої органічної хімії; вивчення закономірностей формування захисних реакцій організму, направлених на елімінацію збудника, а також удосконалення самих методів терапії. Створення сучасного арсеналу засобів хіміотерапії вірусних інфекцій вимагає комбінування емпіричного скринінгу з направленим пошуком подібних з'єднань і розвиток нових, можливо нетрадиційних направлень. В цьому плані особливу увагу заслуговують природні продукти, в першу чергу ІФН, які індукують антивірусний стан клітини, і перспективи виділення з клітин макро- і надмолекулярних продуктів, що проявляють антивірусну дію. Противірусні речовини можна розділити на три групи.

1. Деякі антибіотики, токсини і аномальні нуклеозіди, що проявляють високу токсичність, можуть проявляти неспецифічну дію і не мають терапевтичного значення в зв'язку з пригніченням багатьох функцій клітин.

2. Речовини з обмеженою противірусною активністю ( наприклад, тільки in vitro) і вони здебільшого не знаходять клінічного використання.

3) Власне противірусні препарати, що проявляють активність на всіх рівнях і етапах експериментального і клінічного вивчення. Необхідно відмітити, що це мало чисельна група препаратів і для більшості з них характерні такі особливості:

Таблиця 8. Основні групи препаратів, що використовуються для лікування вірусних інфекцій.

Захворювання	Препарати
	етіотропні	імуномо-дулюючі	патогенетичні і симптоматичні
Аденовірусні інфекції	+	+	+
ВІЛ - інфекція ( СНІД)	+	+	+
Віспа	-	-	+
Геморрагічні лихоманки (кліщові, геморрагічні, контагіозні)	-	-	+
Герпетичні інфекції	+	+	+
Грип	+	+	+
Кір	+	+	+
Мононуклеарна інфекція	-	-	+
Парагрип	-	+	+
Паротит епідемічний	-	-	+
Поліомієліт	-	-	+
Реовірусні інфекції	-	+	+
РС інфекція	+	-	+
Риновірусні інфекції	+	-	+
Рота - коронавірусні інфекції	-	-	+
Ентеровірусні інфекції	-	-	+
Енцефаліти вірусні	-	+	+
Чума собак	-	-	+
Чума свиней	-	-	+
Ящур	-	-	+

а) вузький спектр активності (в кращому випадку, в межах однієї родини);

б) відомо лише декілька препаратів, діючих на ранні етапи реплікації та жодного, здатного блокувати етапи ( зборки нових популяцій вірусів).

Сучасні антивірусні препарати ми розглянемо і виділимо в групи в порядку розміщення мішеней їх дії в динаміці реплікативного циклу вірусу (Рис. 27).

Р ис. 27. Основні етапи репродукції вірусів – на які діють противірусні препарати.

Інгібітори адсорбції і проникнення. Виявлено ряд синтетичних препаратів, які інгібують нейрамінідазну активність міксовірусів. Найбільш активним з них виявився 2-феніл-β-хлоретил-4-кето-2,3,5,6-метилгідроксозин, який є аналогом сіалової кислоти (СІМО). СІМО різко знижує інфекційну і гемаглютинуючу активність ряду штамів вірусу грипу типу А. Ремантадин і амантадин діють на процес адсорбції вірусів у більш широких межах. Ремантадин виявився найбільш ефективним інгібітором репродукції вірусу грипу А. Він дозволений для лікування і профілактики грипу. Ремантадин і амантадин специфічно блокують стадію роздягання вірусу і викликають штучне нагромадження проміжних продуктів роздягання. Вони блокують злиття вірусної оболонки з лізосомальною мембраною, і вірусний геном не виходить з лізосоми. Ремантадин не впливає на адсорбцію і проникнення вірусу в клітину, але блокує другу стадію роздягання вірусу - видалення білка М із поверхні РНП. У результаті відбувається “заморожування» субвірусних часток (СВЧ) у перинуклеарній зоні.

Вірусостатичні препарати — імуностимулятори і імунокоректори —ізопренозин і тіазол (левамізол). Ізопренозин стимулює клітини мононуклеарно — макрофагальної системи, і зокрема активує проліферацію лімфоцитів. Левамізол має широкий спектр дії - він сприяє відновленню зниженої імунореактивності, крім того, володіє противірусною й антитуморогенною активністю.

В даний час усе більше визнання одержало комбіноване використання вакцин з індукторами інтерферону і хіміотерапевтичними препаратами. Комбіноване використання різних противірусних препаратів є перспективним напрямком у попередженні і лікуванні вірусних хвороб людей та тварин.

В останні роки вчені звернули увагу на противірусну дію нуклеаз — ферментів, що руйнують нуклеїнові кислоти, у результаті якої останні швидко втрачають активність. Нуклеази відносяться до природних інгібіторів, вони не чужорідні організму і тому легко проникають у його найглибші куточки, звичайно міцно закриті для сторонніх речовин. Наприклад, вони легко досягають ЦНС, проходячи через гематоенцефалічний бар'єр.

Існує строга специфічність: РНК розщеплюється тільки рибонуклеазою, а ДНК - дезоксирибонуклеазою. Чи можуть ці ферменти захистити клітини від навали вірусів? Як відомо, віріони поза клітиною не чуттєві до нуклеаз. При впровадженні в клітину вірусна частка роздягається, нуклеїнова кислота звільняється від захисного білкового покриття, а потім вступає у взаємодію з елементами клітини. Виявилося, що саме в цей момент інфекційний початок вірусної частки (РНК чи ДНК) може бути піддано успішній атаці нуклеаз. Дезоксирибонуклеаза застосовується для лікування герпетичних уражень, а у випадку вірусних менінгітів і при захворюванні кліщовим енцефалітом ефективна рибонуклеаза. Багато антигерпетичних препаратів є аналогами нуклеозидів. Вони діють на рівні вірусного ферменту ДНК-полімерази, перешкоджаючи реплікації вірусу. Особливість гуанозину складається в специфічній інгібіції вірусного ферменту тимидінкінази у фазі реплікації вірусу, але гуанозин не здатний вилікувати латентну інфекцію; спектр дії його обмежений вірусами простого герпесу типів 1 і 2 і вітряної віспи — герпесу зостер.

При грипі найбільш перспективним препаратом виявився аномальний нуклеозид рибовірин, що володіє високою активністю у відношенні вірусів грипу А і В. Рекомендований і другий препарат — рибомідил при аерозольному способі застосування.

А. Препарати, інгібуючі адсорбцію і депротеїнізацію вірусів.

1. Анти - gp 120 і рекомбінантні (гібридні) CD молекули інгібують розмноження ВІЛ в культурах клітин. Механізм дії обох препаратів укладається в тому, що вони зв'язують gp 120 - поверхневий глікопротеїн ВІЛ, взаємодіючи з CD4 - рецепторами і забезпечуючий його адсорбцію, перешкоджає прикріпленню вірусу на мембрані клітини.

2. Рекомбінантні молекули міжклітинної адгезії 1 типу (ММА - 1). Вони блокують адгезію вірусів in vitro та in vivo, значно знижуючи перебіг хвороби, однак вартість лікування залишається досить високою.

3. Трициклічні симетричні адамантаміни - амантадін і ремантадін проявляють антивірусну активність по відношенню практично всіх вірусів грипу А та кору.

Б. Інгібітори вірусної ДНК - полімерази. Великим досягненням в розробці противірусних засобів було відкриття різноманітних аналогів нуклеозидів (аналогів пуринів і пірамидинів), які діють на ДНК-полімерази вірусів. Але всі відомі препарати мають суттєві побічні ефекти, які ведуть до пригнічення не тільки вірусної, але й клітинної ДНК.

1. Відарабін - найменш токсичний і найбільш ефективний із цієї групи препаратів. Зараз його використовують для лікування інфекцій, що викликають герпесвіруси.

2. Цитарабін (цитозінарабінозід) - його використовують для хіміотерапії пухлин.

3. Ідоксуридін - використовують для лікування герпетичних кератитів, а в вигляді 20-30% мазі для терапії герпетичних уражень геніталій.

4. Трифторидін - селективно діє на ДНК-місткі віруси (герпесвірус, вірус віспи, аденовіруси). Використовують при герпетичних кератитах 1%-ний розчин.

В. Аналоги нуклеозидів, вибірково активізуючі вірусоспецифічною тімідінкіназою - вони селективно діють на заражені клітини

1. Ацикловір - препарат не впливає на синтез ДНК в незаражених клітинах, так як в них він перетворюється в активну форму. Даний препарат ефективний для лікування інфекцій, що викликаються герпесвірусами.

2. Фамцикловір - використовують при герпесвірусних інфекціях, він викликає менше побічних ефектів.

3. Ганцикловір - використовують при герпесвірусних інфекціях

Г. Інгібітори зворотної транскриптази вибірково взаємодіють із зворотною транскриптазою ретровірусів, включаючи ВІЛ.

1. Азидотимідін ( АЗТ, зидовудін) використовують для лікування ВІЛ - інфікованих і хворих на СНІД. Препарат ефективно понижує вірогідність трансплацентарної і перинатальної передачі ВІЛ ембріону.

2. Зальцитабін - призначають при ВІЛ - інфекціях. Препарат має суттєвий недолік, у пацієнтів котрим вводять цей препарат відмічають сенсомоторну аксональну периферичну невропатію, яка супроводжується сильними болями.

3. Діданозін.

4. Ставудін.

5. Ламівудін.

6. Невірапін. Всі ці препарати використовуються в тій чи іншій мірі для лікування ВІЛ - інфікованих пацієнтів.

Д. Інгібітори протеаз. Механізм дії - конкурентна інгібіція протеаз ВІЛ.

1. Сакцинавір.

2. Ритонавір.

3. Індінавір

Е. Нуклеозидні аналоги широкого спектру дії.

1. Рибавірин - проявляє антивірусну активність in vitro по відношенню не менше чим 27 РНК - і ДНК - містких вірусів.

2. Фоскарнет. Крім пригнічення активності зворотної транскриптази препарат інгібує активність всіх ДНК - полімераз герпесвірусів та збудника гепатиту В.

Можна достатньо чітко визначити коло вірусних захворювань, проти яких є доступні та ефективні противірусні препарати (табл. 9). Переважна більшість лікарських препаратів (біля 90%), які є на вітчизняному ринку, ефективні в основному по відношенню грипу і ГРВІ, а також різних герпетичних вражень. В той же час арсенал хіміотерапевтичних засобів для лікування ВІЛ - інфекцій представлені лише окремими препаратами. Для всієї іншої маси вірусних інфекцій етіотропних засобів немає. Таким чином, та кількість противірусних препаратів не відображає широти їх противірусного діапазону.

Таблиця. 9. Спектр противірусної активності препаратів.

П Р Е П А Р А Т И	Показання до використання
Адапромін	Грип А і В
Азидотимідін	ВІЛ - інфекція, СНІД
Амантадін	Грип А
Амбен	Грип А і В, ГРВІ
Амінокапронова кислота	Грип А і В, парагрип, РС - інфекція
Арбідол	Грип А і В, ГРВІ
Ацикловір	Герпес 1 і 2
Відарабін	Герпес 1 і 2
Ганцикловір	Герпес 1, цитомегалія
Дейтифорін	Грип А, ПГ - 3, РС - інфекція
Діданозін	ВІЛ - інфекція
Ідоксіуридін	Герпес 1 і 2
Зальцитабін	ВІЛ - інфекція
Ламівудін	ВІЛ - інфекція
Марборан	Віспа
Невірапін	ВІЛ – інфекція, СНІД
Оксолін	Грип, герпес, риновірусні інфекції
Пандовір	Герпес
Ремантадін	Грип А
Рибавірін	РС-інфекція, гепатит С, лихоманка Ласса
Ставудін	ВІЛ-інфекція
Теброфен	Герпес, аденовірусні враження очей
Трифторидін	Герпес, аденовірусні враження очей
Тромантадін	Герпес
Фамцикловір	Герпес
Флюреналь	Герпетичні та аденовірусні враження очей
Фоскарнет	Герпес 1 і 6, цитомегалія, гепатит В, ВІЛ-інфекція
Цитарабін	Цитомегалія
Хельпін	Герпес, вітряна віспа

І Н Т Е Р Ф Е Р О Н

Система інтерферону - одна із основних факторів неспецифічної резистентності організму. За час, який пройшов після відкриття інтерферону Айзексом і Лінденманом (1957), накопичена величезна кількість інформації про його фізико-хімічні і біологічні властивості та доведена придатність для профілактики і лікування багатьох захворювань вірусної та не вірусної етіології. Необхідно відзначити, що саме відкриття ІФН було плодом щасливого випадку і по своєму значенню можна порівняти з відкриттям Флемінга: вивчаючи інтерференцію вірусів, автори звернули увагу на те, що деякі клітини ставали резистентними до повторного зараження різними вірусами. ІФН так як і цитокіни в організмі хребетних виконують контрольно-регуляторні функції, направлені на збереження клітинного гомеостазу, найважливіші із яких це: антивірусна, протипухлинна, імуномоделююча та радіопротективна активності.

Розрізняють три типи ІФН -  і основні характеристики яких представлені в таблиці.

 ІФН синтезують лейкоцити периферійної крові ( його ще називають лейкоцитарним. Здатність до його утворення кодує група ( біля 20) генів, 9 хромосоми.

ІФН синтезують фібробласти ( раніше був відомий як фібробласний ІФН). Здатність до утворення кодує один ген 9 хромосоми.

 - ІФН - продукт стимульованих Т - лімфоцитів, NК - клітин і, можливо, макрофагів (раніше був відомий як імунний ІФН); здатність до утворення кодує один ген 12 хромосоми.

По способу продукції також розрізняють ІФН І типу (утворюється у відповідь на обробку клітин вірусами, молекулами двоспіральної РНК, полінуклеотидами і цілим рядом низькомолекулярних з'єднань) і ІФН ІІ типу, який продукується лімфоцитами і макрофагами, активованими різноманітними індукторами ( діє як цитокін).

ІФН - видоспецифічні, кожний біологічний вид, здатний до їх утворення продукує свої унікальні продукти, дуже схожі по структурі і властивостям, але не здатні проявляти антивірусну дію в умовах організму іншого виду.

Регуляція експресії ІФН. В звичайних клітинах гени, що кодують синтез ІФН, здебільшого не експресуються. Утворення  ІФН і  ІФН регулюються лабільним репресором, що зв'язується з промотором, що призводить до блокування транскрипції. Велика кількість вірусів викликає синтез регуляторних протеїнів або спеціальних форм тРНК, дифундуючих в ядро і порушуючих білковий синтез в клітині. Якщо подібні порушення розвиваються досить повільно, то блокування утворення короткоживучого репресора призводить до запуску синтезу ІФН; одна умова - збереження клітиною здатності до синтезу білків взагалі, включаючи ІФН.

Таблиця 10. Фізико - хімічні та біологічні властивості ІФН людини.

Властивість	 ІФН	 ІФН	 - ІФН
Джерело Індукуючий агент Число кодуючих генів Глікопротеїн Мол. маса Кількість амінокислот в активному протеїні Стабільність при рН 2	Лейкоцити периферійної крові Віруси та інші м.о.; природна і синтетична дсРНК*: поліфеноли, флуорени та інші 14 - 20 - 17 кД 143 +	Фібробласти Віруси та інші м.о.; природна і синтетична дсРНК; поліфеноли, флуорени, акриданони та інші + 17 кД 145 +	Т - лімфоцити, NK - клітини Специфічна антигенна стимуляція; мітогени 1 + 40 - 50 кД(димер) 146 -

* - дс РНК - двоспіральна РНК