 Кроветворный костный мозг — место обитания стволовых кроветворных клеток (скк).  Инкапсулированные органы: тимус, селезёнка, лимфатические узлы, печень.  Неинкапсулированная лимфоидная ткань.

 Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT — Mucosal–Аssociated Lymphoid Tissue). В том числе:

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с ЖКТ (GALT — Gut–Associated Lymphoid Tissue) — миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, а также субпопуляция внутриэпителиальных лимфоцитов слизистой оболочки ЖКТ.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами (BALT — Bronchus–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки дыхательной системы.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями (VALT — Vulvovaginal–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты их слизистой оболочки.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT — Nose–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты её слизистой оболочки.

 Субпопуляции лимфоцитов печени, которая в качестве лимфоидного барьера «обслуживает» кровь воротной вены, несущей все всосавшиеся в кишечнике вещества.

 Лимфоидная подсистема кожи (SALT – Skin-Associated Lymphoid Tissue) диссеминированные внутриэпителиальные лимфоциты и региональные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа.

 Периферическая кровь — транспортно–коммуникационный компонент иммунной системы.

Кроветворный костный мозг и тимус называют центральными органами иммунной системы потому, что на их территории происходит дифференцировка лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки, так называемый лимфопоэз. Лимфопоэз — это дифференцировка лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки до зрелого неиммунного лимфоцита. Зрелые неиммунные лимфоциты локализуются в периферических лимфоидных органах и циркулируют между ними через кровь. На территории периферических лимфоидных органов зрелые неиммунные лимфоциты вступают в контакты с АПК (АПК). Если антигенраспознающий Рц лимфоцита связывает комплементарный Аг на территории периферических лимфоидных органов, где в норме создаются все необходимые условия (корецепторные взаимодействия) для начала развития иммунного ответа, то лимфоцит вступает на путь додифференцировки в режиме иммунного ответа, т.е. начинает пролиферироватъ и продуцировать эффекторные молекулы (цитокины, перфорин, гранзимы и др. в зависимости от субпопуляции лимфоцита). Дифференцировку лимфоцитов на периферии после распознавания Аг называют иммуногенезом. Зрелые неиммунные лимфоциты в англоязычной литературе называют naive (наивные), или virgine (девственные).

Обязательным процессом в начале иммуногенеза в периферических лимфоидных органах является пролиферация клонов лимфоцитов, распознавших Аг. В результате иммуногенеза развиваются клоны иммунных или эффекторных лимфоцитов, которые в англоязычной литературе называют armed (вооружённые) или effector (эффекторные) лимфоциты. Иммунные лимфоциты распознают Аг и организуют деструкцию различных периферических тканей организма, где этот Аг присутствует.

В костном мозге проходит дифференцировка всех лейкоцитов крови. По выходе из костного мозга в периферические ткани лейкоциты в норме уже никогда не будут пролиферировать (в отличие от лимфоцитов). В ответ на адекватные сигналы извне они лишь будут активированы к выполнению своих предопределённых в процессе дифференцировки функций.

Строма костного мозга поддерживает пролиферацию и дифференцировку эритроидного (в итоге эритроциты), миелоидного (лейкоциты) и мегакариоцитарного ростков кроветворения. На территории костного мозга из стволовой кроветворной клетки образуется общая клетка — предшественник всех лимфоцитов, из которой также на территории костного мозга проходят поэз 3 из 4 её потомков: В₂–лимфоциты, нормальные киллеры (NK) и дендритные клетки (ДК). Четвертый потомок, коммитированный (запрограммированный) к дифференцировке в T–лимфоциты, мигрирует для прохождения поэза из костного мозга в тимус, и какая-то часть — в слизистые оболочки, в основном ЖКТ. Схема кроветворения и лимфопоэза представлена в табл. 2.1.

Из табл. 2.1 видно, какие клетки входят в состав иммунной системы. Собственно иммуноциты — это все варианты лимфоцитов — T, B, NK. Непосредственные клетки — сотрудники лимфоцитов — все варианты лейкоцитов —·дендритные клетки, нейтрофилы, моноциты/макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки. И даже эритроциты вносят свой вклад в деструктивное завершение иммунного ответа — транспортируют иммунные комплексы «Аг+АТ+комплемент» (на эритроцитах есть Рц для комплемента) в печень и селёзенку для фагоцитоза и разрушения.

Кроме названных клеток мезенхимного происхождения, в состав лимфоидных органов входят клетки стромы, это преимущественно эпителиальные клетки эктодермального и энтодермального происхождения, а также эндотелий сосудов, с которым взаимодействуют все клетки — участники иммунного ответа как целого и сквозь который происходит экстравазация лимфоцитов и лейкоцитов при их миграциях.

Таблица 2.1. Схема кроветворения из стволовой кроветворной клетки и схема лимфопоэза

Схема кроветворения

Стволовая кроветворная клетка, ростки

Эрит-роид-ный

Миелоидный

Мега-карио-цитарный

Клетка-редшественник B1–лимфоцитов (автономизируется в эмбриональном периоде)

Общая лимфоидная клетка–предшественница

Коммитированные клетки–предшественницы для дифференцировки в:

Эритробласты, незрелые эритроциты

Общая клетка–предшественница фагоцитов — нейтрофилов и моноцитов

Общая клетка–предшественница эозинофилов и базофилов

Клетка-предшест–венница тучных клеток

Мега-карио-бласты

—

T

В2

ДК2

NK

T

T

Зрелые клетки в периферической крови

Эритроциты

Нейтро-филы

Моноциты

Эози-но-филы

Базо-филы

?

Тромбоциты

В1 –лимфоциты (мало)

T

T (мало)

В2

ДК 2–лимфоидные дендритные клетки

субпопуляция NK крови

Оседлые потомки в тканях (в норме, вне воспаления)

—

—

Макрофаги

DC1-миелоидные дендритные клетки

—

—

Тучные клетки

—

В1–лимфоциты в брюшной и плевральной полостях

T в периферических лим-фоидных органах

T в слизистых оболочках и коже

Плазмоциты (в лимфоузлах, костном мозге, слизистых)

ДК 2 (интердигитирующие клетки в тимусе, в лимфоузлах; клетки Лангерганса в коже)

NK тканевые (в печени, в деци-дуальной оболочке матки)

Схема лимфопоэза

Стволовая кроветворная клетка (костный мозг) 

Коммитированная к лимфопоэзу клетка–предшественница (общая для всех лимфоцитов)    

1 ДК 2 крови, стромы тимуса, клетки Лангерганса

2 В2

3 T–лимфоциты  

4 Нормальные киллеры

АПК ДК 2

В2 (в костном мозге)

T (в тимусе)

T (в слизистой ЖКТ преимущественно)

CD4+

CD8+

CD4– CD8–

ЦТЛ

Th(?)

Функционально зрелые субпопуляции иммунных лимфоцитов и дендритные клетки

Активированные АПК

Продуценты IgM IgG IgA IgE

NK1.1 + Th0 Тh1 Th2 (Th3) тчцтл

ЦТЛ

Ранние продуценты ИЛ–4

ЦТЛ; [Th0, Тh1, Th2, (Тh3)] (?)

Клетки–эффекторы IgG–опосредованной АЗКЦТ

Помимо клеток, «иммунологическая материя» представлена растворимыми молекулами — гуморальными факторами. Это продукты B–лимфоцитов — АТ (они же иммуноглобулины) и растворимые медиаторы межклеточных взаимодействий — цитокины. Цитокины — это та молекулярная «материя», посредством которой лимфоцитарный иммунитет «встроен», интегрирован в организм в целом. Цитокины вырождены относительно тканевой дифференцировки клеток–продуцентов, т.е. одни и те же гены цитокинов могут экспрессироваться в клетках разной дифференцировки. Цитокины (от греческих корней cyto — клетка, kinos — движение) — молекулы, секретируемые клетками во внеклеточную среду с целью воздействовать на другие клетки или на себя же, подать сигнал к запуску тех или иных процессов в клетках–мишенях. Цитокины — молекулярный «язык» межклеточного общения, для большинства цитокинов — локального, близкодействующего взаимодействия, ещё один «язык» наряду с нейромедиаторами и эндокринными гормонами (последние два — дистантного действия).

Кроветворение — дифференцировка клеток крови, или гемопоэз, в раннем эмбриогенезе млекопитающих начинается в кровяных островках мезодермы, затем «перемещается» в печень, селёзенку и костный мозг эмбриона. После рождения гемопоэз поддерживается в течение всей жизни в костном мозге плоских костей — грудине, ребрах, крыльях подвздошной кости, костях черепа и в позвонках. Все клетки крови происходят из общей клетки–предшественницы — стволовой кроветворной клетки (СКК). Относительно параметров состояния пула СКК есть две гипотезы. Строгие доказательства правильности какой–либо одной из них отсутствуют, и получить их, очевидно, не просто. Одна из гипотез подразумевает, что популяция стволовых клеток делится в течение всей жизни. Вторая гипотеза предполагает, что у взрослых организмов пул истинно стволовых клеток не пополняется за счёт их пролиферации, а только расходуется в течение всей жизни на гемопоэз. Пролиферируют уже коммитированные потомки СКК на определённых этапах своей дифференцировки. Если принять вторую гипотезу, то можно сделать один рабочий вывод: следует быть осторожным с терапевтическими вмешательствами, способными несоразмерно стимулировать гемопоэз или отдельные его ростки (они, кстати, регулируются независимо друг от друга, кроме точек ветвления на альтернативную дифференцировку, например, нейтрофилы и моноциты, эозинофилы и базофилы), чтобы не израсходовать досрочно «золотой запас» СКК.

На территории костного мозга проходит полный «курс» эритропоэза (заканчивается эритроцитами), миелопоэза (заканчивается нейтрофилами, моноцитами, эозинофилами, базофилами), мегакариоцитопоэза (заканчивается тромбоцитами), дифференцировки дендритных клеток и, вероятно, NK, а также лимфопоэза В₂–лимфоцитов («классических», в смысле «давно известных»). Для дефинитивных потомков В₂–лимфоцитов — плазматических клеток костный мозг является и «периферическим» лимфоидным органом. Значительная часть В₂–лимфоцитов, пройдя «курс» иммуногенеза в периферических лимфоидных органах (лимфатических узлах, селёзенке) и превратившись в плазмоциты, возвращается на территорию костного мозга, и там плазмоцит вырабатывает свой ресурс по продукции больших количеств АТ в течение периода от нескольких дней до месяца.

Клетки–предшественницы второй субпопуляции B–лимфоцитов — В₁ ещё в периоде эмбриогенеза отселяются из костного мозга в брюшную и плевральную полости и там поддерживают дифференцировку этих «полостных» В₁–лимфоцитов в течение всей жизни уже автономно от СКК костного мозга. Если по какой-то причине предшественники В₁–лимфоцитов повреждаются, то регенерация популяции В₁–лимфоцитов не поддерживается за счёт СКК костного мозга.

Другие ветви дифференцировки общей лимфоидной клетки–предшественницы, а именно предшественники T–лимфоцитов, для прохождения своего лимфопоэза выселяются из костного мозга в другие органы и ткани (тимус и слизистую оболочку ЖКТ).

2.2. Тимус

Тимус (thymus) — специализированный лимфоидный орган, в котором проходит лимфопоэз бoльшая часть T–лимфоцитов организма (аббревиатура «Т» происходит от «Thymus»). Тимус расположен в переднем верхнем средостении, за грудиной, над сердцем. Тимус состоит из двух больших долей, которые фрагментированы на множество долек, разделённых фиброзными перегородками. Эти дольки и являются структурными единицами строения тимуса (рис. 2.2). В каждой дольке чётко различимы две гистологические зоны: по периферии — корковая, в центре — мозговая. Строма тимуса эпителиальная. Полагают, что эпителий разных его зон происходит из различных зародышевых листков. Эпителий корковой зоны эктодермального происхождения, в эмбриогенезе развивается из 3–го и 4–го глоточных выпячиваний эктодермы. Эпителий мозговой зоны энтодермального происхождения и закладывается из 3–го и 4–го глоточных карманов.

Рис. 2.2. Строение дольки тимуса. 1 — корковая зона; 2 — мозговое вещество; 3 — эпителиальные клетки коры (nurse cells) (эктодермального происхождения); 4 — эпителиальные клетки мозгового вещества (энтодермального происхождения); 5 — дендритные клетки (костномозгового происхождения); 6 — макрофаги (костномозгового происхождения); 7 — тимоциты — лимфоциты тимуса (костномозгового происхождения).

Есть в тимусе и такие необычные клетки, как миоидные. Они происходят, вероятно, из нервного гребня. В норме их немного. Эти клетки содержат белки, характерные для мышечных клеток (актин, миозин и др.). У мышей морфогенез тимуса различимо проходит с 9-х по 11-е сутки эмбрионального развития.

Эпителиальные клетки тимуса имеют особую морфологию. Эпителиальные клетки коры своими отростками «обнимают и баюкают» лимфоциты тимуса (тимоциты), поэтому они названы nurse cells (клетки–"сиделки», «медсёстры», «нянечки»).

Эпителиальные клетки тимуса продуцируют цитокины ИЛ–1, ИЛ–3, ИЛ–6, ИЛ–7, LIF, GM–CSF. На клетках эпителия тимуса экспрессированы такие молекулы адгезии, как LFA–3 и ICAM–1, которые комплементарны молекулам адгезии на тимоцитах — соответственно CD2 и LFA–1. Эти взаимодействия и удерживают развивающиеся тимоциты на территории тимуса на необходимое для дифференцировки время.

Клетки мезенхимного, или костномозгового происхождения в тимусе представлены тимоцитами (это лимфоциты тимуса), а также дендритными клетками тимуса и макрофагами. Дендритные клетки расположены преимущественно в зоне, переходной между корковой и мозговой. Макрофаги присутствуют в корковой зоне, пограничной и мозговой.

Тимоциты дифференцируются из общей стволовой кроветворной клетки. На клетках–предшественницах тимоцитов ещё вне тимуса у человека экспрессированы известные молекулы клеточных мембран CD7, CD2, CD34 и цитоплазматическая форма CD3. У мыши на претимоцитах обнаружены маркёры Thy–1, HSA, Pgp–1, H–2, Sca–1 (Ly–6 A/E), немного CD4. Клетки–предшественницы приходят в тимус через стенку венул с высоким эндотелием в корково–мозговой области и оттуда мигрируют в субкапсулярную зону.

У молодой мыши в возрасте 5–8 нед в тимусе содержится 210⁸ тимоцитов. При этом ежедневно в результате митозов вновь образуется 510⁷ тимоцитов. Но в периферические лимфоидные органы выходит около 10⁶ зрелых неиммунных T–лимфоцитов, т.е. меньше 1% от общего числа тимоцитов. Остальные 99% тимоцитов погибают в тимусе по механизму апоптоза и устраняются фагоцитозом макрофагами. Правда, гистологических признаков столь массовой гибели клеток именно на территории тимуса нет. Поэтому более вероятно, что запрограммированные на гибель тимоциты ещё живыми уходят из тимуса и попадают напрямую в органы, специализированные на катаболизме и выведении из организма, — в печень, селёзенку, кишечник. Там эти клетки и разрушаются. Таковы вкратце закономерности дифференцировки T–лимфоцитов.

В мозговой зоне долек имеются плотные образования из скрученных эпителиальных клеток — тельца Гассаля (тельца вилочковой железы). Вероятно, это места компактного скопления дегенерирующих эпителиальных клеток.

Тимус интенсивно васкуляризирован. Стенки капилляров и венул — это гематотимический барьер на входе в тимус и, возможно, на выходе из него. Выход зрелых лимфоцитов из тимуса либо свободен (каждая долька имеет эфферентный лимфатический сосуд, выносящий лимфу в лимфатические узлы средостения, оттуда в грудной лимфатический проток и через него в системную циркуляцию), либо происходит путём экстравазации через стенку посткапиллярных венул с высоким эндотелием в корково–мозговой области и/или через стенку капилляров.

От других лимфоидных органов тимус отличает особая постнатальная динамика его морфогенеза в зависимости от возраста. К моменту рождения тимус полностью сформирован. Он густо заселен лимфоцитами (тимоцитами) в течение всего детства и до момента полового созревания. После пубертатного периода тимус начинает уменьшаться в размерах, сморщиваться. Удивительно, но тимэктомия у взрослых не приводит к серьёзным дефектам в иммунитете, как если бы в детстве и подростковом возрасте был создан необходимый и достаточный пул периферических T–лимфоцитов на всю оставшуюся жизнь. Казалось бы, анатомия тимуса и его возрастная инволюция давно известны, но где хранится, как расходуется и как регенерирует множество T–лимфоцитов на протяжении жизни человека — это некоторая почти разгаданная загадка.

2.3. Лимфатические узлы

Лимфатические узлы — множественные, симметрично расположенные, инкапсулированные периферические лимфоидные органы бобовидной формы, размером от 0,5 до 1,5 см в длину (вне воспаления). Лимфатические узлы через афферентные лимфатические сосуды (которых несколько на один узел) дренируют тканевую жидкость. Лимфатические узлы расположены регионарно и называются в соответствии с частью тела, которую они «обслуживают»: околоушные, заднешейные, подмышечные, подколенные, паховые, брыжеечные и т.д. Таким образом, лимфатические узлы — это «таможня» для всех веществ (в том числе Аг), попадающих во внутреннюю среду организма.

Афферентные лимфатические сосуды впадают в субкапсулярный синус лимфатического узла. Из анатомических ворот узла параллельно с артерией и веной выходит единственный эфферентный сосуд, несущий лимфу в конечном итоге в грудной лимфатический проток, который впадает в нижнюю полую вену и таким образом лимфа вливается в системный кровоток.

Строение лимфатического узла показано на рис. 2.3.

Рис. 2.3. Строение лимфатического узла. 1 — афферентные лимфатические сосуды; 2 — эфферентный лимфатический сосуд; 3 — артерия; 4 — вена; 5 — посткапиллярная венула в паракортикальной зоне; B–клеточная зона (6 — первичный фолликул; 7 — центр размножения; 8 — вторичный фолликул); 9 — паракортикальная зона — T–клеточная зона (здесь локализованы посткапиллярные венулы с высоким эндотелием); 10 — мозговое вещество.