 Гаптены

Антибиотики (пенициллины, цефалоспорины)

Миорелаксанты

Витамины (тиамин и др.)

Цитостатики (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин)

Опиаты

 Полисахариды

Декстраны

Декстран–железо

14.3. Замедленные реакции гиперчувствительности

Замедленные реакции гиперчувствительности — это иммунное воспаление по любому другому эффекторному механизму, кроме «IgE/тучные клетки или базофилы» [ГЗТ (Th1/макрофаги); ЦТЛ (CD8⁺); АЗКЦТ и др.] (типы II, III и IV по Джеллу и Ваксману), при котором интенсивность воспалительного и деструктивного процесса неадекватна биологической опасности и дозе аллергена. Замедленность означает, что патологический процесс развивается в течение от суток до нескольких десятков суток после попадания аллергена в организм.

14.4. Эпидемиология аллергических болезней

Как любой иммунный ответ, аллергический иммунный ответ — это взаимодействие внешнего аллергена и внутренних факторов организма. Медицинская статистика во всем мире показывает необыкновенно большое возрастание частоты встречаемости аллергических болезней во второй половине XX в. по сравнению с первой половиной и предыдущими периодами. В западных странах количество больных аллергиями в настоящее время составляет в среднем 20% всего населения, местами — до 40–50%. Существенно меньше таких больных (единицы процентов) в сообществах, ведущих более «первобытный» образ жизни. Такая быстрая динамика прироста числа больных аллергиями определённо свидетельствует, что в этиологии аллергий имеет значение не генетическая предрасположенность как таковая, ибо геном человека за менее чем 100 лет не изменился, а быстро нарастающее несоответствие физиологической нормы реакции биологического вида Homo sapiens факторам внешней среды, очевидно антропогенным. Причём проблема не только в загрязнениях окружающей среды неоантигенами. Для современных больных аллергией вполне аллергены пыльца берёзы, тимофеевки, эпителий кошки — их не отнесешь к экологически новым. Проблемы образа жизни современных людей (особенно в городах) глубоки и многофакторны. Достоверная научная эпидемиология аллергических болезней чётко показывает, что людям как обществу, чтобы меньше болеть, необходимо не столько делать новые лекарства (а перед этим «наживать» новые болезни), сколько познать законы своего существования в согласии с природой и следовать им, а не нарушать с безумным и массовым упорством.

Недавние исследования по эпидемиологии аллергических болезней в сочетании с исследованиями в области молекулярной иммунологии дали довольно неожиданные результаты. Например, получены данные о количественных закономерностях индукции иммунного ответа в виде синтеза IgE на гельминтные инфекции. Концентрация IgE в крови на пике ответа в среднем едва достигает 30 мкг/мл, что на порядок с лишним меньше концентрации самого малочисленного из подклассов IgG — G4 (его концентрации в сыворотке составляют 600–700 мкг/мл). Но относительно исходных фоновых концентраций прирост IgE составляет не менее двух порядков (а то и три), что значительно больше, чем для любого из подклассов G. Самое интересное, что природное место основной массы IgE не в крови (в крови остаётся менее 1% синтезированного IgE): более 99% IgE организм секретирует через эпителий ЖКТ в просвет кишки. Просвет кишки — типичное место большинства известных гельминтных инвазий.

Зоологам известно, что у позвоночных животных гельминтные инфекции являются самым сильнодействующим внешним фактором, контролирующим численность и ареалы обитания популяций животных. Вероятно, гельминтные инфекции — мощный фактор естественного отбора защитных структур и функций в иммунной системе позвоночных. И человек по своей природе вряд ли имеет основания быть исключением. Эпидемиологические исследования показали, что у людей прослеживается сильная обратная корреляция между гельминтозами и аллергическими болезнями — чем меньше гельминтозов, тем больше аллергических болезней. Исследования проводили в экологически однородных регионах, но на группах населения, ведущих значительно различающийся образ жизни (разные социальные слои).

В Венесуэле, в одной стране, на одном экологическом фоне обследовали группу богатых и образованных людей, ведущих санированный образ жизни, и группу аборигенов, ведущих антисанитарный образ жизни. Среди «антисанитарных» аборигенов гельминтозы выявлены у 88% обследованных (у детей тотально), средний уровень общего IgE в сыворотке крови у них составил 13 тыс. ME/мл, но при этом аллергические болезни в этой группе выявлены менее чем у 2% человек. Другая картина у богатых и образованных сограждан: гельминтозы обнаружены менее чем у 10% человек, средний уровень общего IgE в сыворотке крови 370 ME/мл, аллергические болезни — у 43% человек. Исследование проводили специалисты из США в течение 5 лет, предполагать гипо- или гипердиагностику аллергий нет оснований. Сходную картину выявили при сравнительном обследовании цивилизованных жителей западной Австралии и живущих неподалеку аборигенов из Папуа Новая Гвинея. Среди западных австралийцев бронхиальная астма обнаружена у 28% взрослого населения и у 7% детей, среди аборигенов Папуа у взрослых — у 0,3% населения, у детей астмы не нашли. Из этого ни в коем случае не следует, что для профилактики аллергий детей надо заражать гельминтозами. Но эти данные свидетельствуют об очень большом значении внешних факторов среды и образа жизни для онтогенеза иммунной системы в постнатальном периоде. Естественно приобретаемые гельминтозы в детстве обеспечивают такое развитие пропорций в субпопуляциях лимфоцитов, которое на всю оставшуюся жизнь предохраняет организм, например от аллергий. Конечно, гельминтозы — не единственный фактор, программирующий постнатальное развитие иммунной системы, но это лишь пример, иллюстрирующий более общую «гигиеническую гипотезу» (изменение характера питания цивилизованных людей в сторону использования очищенных, стерилизованных и консервированных продуктов, широкое применение антибиотиков, соответственно — неизбежное изменение микробов кишечника и т.д.).

Приведём примеры реакций (и соответствующих нозологий) гиперчувствительности немедленного и замедленного типов (табл. 14.2; 14.3).

Таблица 14.2. Примеры IgE–опосредованных аллергических болезней

Синдром	Типичные аллергены	Пути поступления аллергенов в организм	Типичные клинические симптомы
Системная анафилаксия (анафилактический шок)	Продукты крови (сыворотка), ЛС, яды, пищевые продукты. Ужаления насекомых	Парентерально или быстрая абсорбция со слизистых оболочек	Расширение сосудов (коллапс), повышение проницаемости сосудов (отёки), окклюзия трахеи и бронхо-спазм, спазм гладкой мускулатуры ЖКТ. Высока вероятность летального исхода
Крапивница	Внутрикожное введение разных аллергенов, пищевые продукты	Внутрикожно, подкожно, перорально	Волдыри и покраснение кожи в результате локального увеличения проницаемости сосудов и кровотока в участках кожи
Аллергический ринит (сенная лихорадка) или риноконъюктивит	Пыльца растений, аллергены клещей домашней пыли	Ингаляционно	Отёк, раздражение слизистой оболочки носа (заложенность и зуд), экссудация жидкости (ринорея)
Бронхиальная астма	Пыльца растений, аллергены пыли и другие аэроаллергены, иногда пищевые и иные	Ингаляционно	Воспаление дыхательных путей, бронхоспазм, усиление слизистой секреции в бронхах
Атопический дерматит	Аллергены клещей домашней пыли, микроскопических грибов, пищевые	Через кожу и слизистые оболочки	Хронический воспалительный процесс в коже, сопровождаемый зудом
Пищевая аллергия	Аллергены различных пищевых продуктов	Перорально	Тошнота, диарея, зуд кожи, крапивница (сыпь), анафилаксия

Таблица 14.3. Примеры реакций гиперчувствительности с разными механизмами повреждения тканей

	Механизм повреждения тканей
	тип I	тип II	тип III	тип IV
	IgE	IgG	IgG	Тh1	CD8+ ЦТЛ
Тип аллергенов	Растворимые	Ассоциированные с мембранами клеток или с матриксным веществом	Растворимые	Растворимые	Клеточные
Исполнители эффекторных реакций	Тучные клетки и базофилы	Комплемент; FcR+ клетки (фагоциты, NK)	Комплемент; нейтрофилы; макрофаги	Активированные макрофаги (ГЗТ)	ЦТЛ
Примеры	Системная анафилаксия; аллергический ринит; аллергическая астма	Аллергические реакции на некоторые ЛС (пенициллины)	Сывороточная болезнь; реакция Артюса	Контактный дерматит	Контактный дерматит; синдромы Стивенса–Джонсона и Лайелла

Кратко опишем аллергический ринит, бронхиальную астму, системную анафилаксию, крапивницу, атопический дерматит и синдромы эпидермального некролиза (как осложнения при приёме ЛС).

14.5. Аллергический ринит

Аллергический ринит — воспалительное заболевание слизистой оболочки носа. Патогенез атопический, т.е. в нем участвуют IgE и медиаторы тучных клеток. IgE специфичны к тем или иным ингаляционным аллергенам. Чаще всего причинными бывают аллергены пыльцы трав и деревьев (сезонный ринит — компонент сенной лихорадки), но бывают и аллергены домашней пыли, споры грибов и др. (при ринитах круглогодичного течения). Клинические симптомы: заложенность носа вследствие отёка слизистой, зуд, ринорея. Дифференциальный диагноз аллергического ринита в отличие от риновирусного или иного ринита инфекционной этиологии помогают поставить лабораторные анализы на содержание триптазы тучных клеток в носовом секрете и обнаружение аллерген–специфических АТ класса E в сыворотке крови.

Лечение. В случае точного выявления причинного(ых) аллергена(ов) эффективное и долгосрочное лечение состоит в курсах иммунизации причинным аллергеном — специфической иммунотерапии (СИТ) в периоды ремиссии. Для купирования острых симптомов патогенетически обоснованная медикаментозная терапия заключается в назначении антигистаминных препаратов, сосудосуживающих капель в нос, препаратов кромоглициевой кислоты, топических (назальных) ГКС.

14.6. Бронхиальная астма

Суть заболевания заключается в хроническом воспалении слизистой оболочки дыхательных путей с синдромом гиперреактивности бронхов. Определяющие клинические симптомы: кашель, «свистящее» дыхание, затрудненный выдох, поверхностное дыхание, возможны диспноэ, потеря голоса, цианоз, синкопальные состояния от физических нагрузок (как следствие гипоксии). Вспомним, что без кислорода мозг может жить малое количество минут, поэтому заболевание, приводящее к затрудненному дыханию, весьма серьёзно.

Дифференциальный диагноз требует исключения опухолей в крупных дыхательных путях, попадания туда инородного тела (в том числе пищи при гастроэзофагальной аспирации), недостаточности левого желудочка сердца, рекуррентных эмболий малых сосудов лёгких, васкулита (Чёрджа–Стросс).

Если ни пациенту, ни врачам не удаётся выявить внешние этиологические факторы астмы, то её классифицируют как идиопатическую или эндогенную. В большинстве случаев, однако, бронхиальная астма имеет выявляемые внешние этиологические факторы, в том числе и аллергическая бронхиальная астма. При аллергической бронхиальной астме наиболее частыми причинными аллергенами являются аэроаллергены, поступающие в организм через дыхательные пути (пыльцевые, пылевые, эпидермальные), но бывают и пищевые или иные. При этом этиологическими кофакторами часто служат вирусные инфекции, тропные к эпителию дыхательных путей (рино- и коронавирусные). Большую кофакторную роль могут играть профессиональные факторы воздействия на органы дыхания (мучная и древесная пыль, соли платины, карбид вольфрама, смолы, изоцианаты и др.).

При любой этиологии астмы патоморфологическая картина воспалительного процесса в дыхательных путях сходна: обструкция мелкокалиберных дыхательных путей слизью, содержащей фибрин и эозинофилы; эпителий бронхов истончен и слущивается в просвет воздухопроводящих путей; базальная мембрана тоже истончена; в субэпителиальном слое фиброз; слизистая оболочка в целом отечна, кровеносные сосуды расширены; в тканях выраженный клеточный инфильтрат из эозинофилов, T–лимфоцитов и нейтрофилов. Состояние эозинофилов своеобразно: они не только активированы, но и разрушаются цитолизом с высвобождением кластеров свободных гранул эозинофилов. Существенным патоморфологическим процессом в стенке дыхательных путей при бронхиальной астме является выраженная экссудация белков плазмы из сосудов микроциркуляторного русла. Для всех форм заболевания характерно повышение неспецифической реактивности бронхов, выражающееся в том, что приступ обструкции дыхательных путей может возникнуть в ответ на разные раздражители типа холодного воздуха, неорганической пыли, табачного дыма, запахов парфюмерии, красок и т.п.

Рассмотрим патогенез аллергической бронхиальной астмы. За последнее время он более или менее изучен, открытым остаётся всё тот же вопрос о первичных причинах начала болезни (почему пыльца берёзы или мятлика, например, для данного человека так вредоносна?).

Механизм развития хронического воспалительного процесса в дыхательных путях при атопической бронхиальной астме состоит в патологической продукции аллерген–специфических IgE (по неизвестным причинам), фиксации их в тканях слизистой оболочки дыхательных путей и индукции там иммунного воспаления с участием тучных клеток и эозинофилов, поддерживаемого так долго (или с такой периодичностью), как продолжается (или возобновляется) поступление в дыхательные пути специфического аллергена(ов). При попадании специфического аллергена в дыхательные пути у больного развивается либо только однофазная ранняя реакция бронхоспазма, которая заметна уже через 5–10 мин (с пиком через 15–20 мин) от момента попадания аллергена в дыхательные пути (ОРФ — ответ ранней фазы), либо, кроме ОРФ, через 3–9 ч (с пиком в среднем на 5-м часу) развивается ещё ответ поздней фазы (ОПФ). ОРФ разрешается через 1–2 ч. ОПФ продолжается от нескольких часов до нескольких суток. В отличие от ОРФ ОПФ объясняется не спазмом крупных дыхательных путей, а закупоркой множества мелких дыхательных путей. Наличие ОПФ свидетельствует о более тяжёлой клинической форме бронхиальной астмы, чем в случаях, когда есть только ОРФ. Механизмы развития ОРФ и ОПФ зависят от аллерген–специфических IgE и тучных клеток. Только ОРФ — результат действия медиаторов гранул тучных клеток, выбрасываемых немедленно после связывания аллергена с IgE на FcRI, в первую очередь гистамина. ОПФ — результат действия медиаторов тех же активированных тучных клеток, но других медиаторов, для синтеза и секреции которых требуется несколько часов, — метаболитов арахидоновой кислоты (лейкотриены, простагландины, ФАТ) и цитокинов (ИЛ–4, –13, –8, –1, –5, –6 и –3; TNF; GM–CSF). Липидные медиаторы ответственны за длительную обструкцию дыхательных путей за счёт как бронхоспазма, так и повышенного отделения слизи. Цитокины ответственны за хемотаксис, экстравазацию, активацию лимфоцитов (в первую очередь Th2), эозинофилов и нейтрофилов (табл. 14.4).

Таблица 14.4. Относительный вклад отдельных медиаторов тучных клеток в формирование патологических симптомов приступа бронхиальной астмы

Симптом	Медиаторы
	Гис	Лейкотриены	ФАТ	Пг
Бронхоконстрикция	+++	LTD4 >LTC4 >LTE4		ПгD2; ПгF2
Отёк слизистой	+++	LTC4, LTD4	++	ПгE2
Секреция слизи	—	LTC4, LTD4	++	—
Хемотаксис и активация лимфоцитов и лейкоцитов в тканях дыхательных путей		LTE4	++++
Повышение неспецифической реактивности бронхов		LTB4, кратковременно	+++	ПгD2, не более 30 мин

Примечания. LT — лейкотриен, ФАТ — фактор активации тромбоцитов, Пг — простагландин, Гис — гистамин

Лейкотриены LTD₄, LTC₄ и LTE₄ в совокупности патофизиологи называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии.

Чтобы в дальнейшем были понятны точки приложения ЛС, приведём основные биохимические пути синтеза липидных медиаторов тучных клеток.

Из фосфолипидов мембран клетки под катализом фосфолипазы А₂ образуется арахидоновая кислота. Из нее как из субстрата под катализом разных ферментов образуются разные продукты: под катализом 5–липооксигеназы — LTA₄. Из LTA₄ под катализом LTA₄–гидролазы образуется LTB₄, а под катализом LТС₄–синтетазы — LTC₄, LTD₄ и LTE₄. Под катализом циклооксигеназы из той же арахидоновой кислоты образуются простагландины.

LTB₄ является весьма сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов и эозинофилов.

В патогенезе бронхиальной астмы эозинофилам принадлежит особая роль как клеткам–эффекторам деструкции тканей. ИЛ–5, GM–CSF и ИЛ–3, продуцируемые в повышенных количествах у больных Т4–лимфоцитами и активированными тучными клетками, являются активаторами как эозинофилопоэза в костном мозге, так и зрелых эозинофилов на месте — в тканях дыхательных путей. Активированные эозинофилы,  продуцируют и секретируют по сигналу с IgE на FcRII несколько высокотоксичных белков (КБЭ, ГБЭО, пероксидазу эозинофилов), а также LTC₄. Кроме того, пероксидаза эозинофилов катализирует образование супероксидного аниона и пероксида водорода, а также гипохлорной кислоты. Эозинофилы секретируют эти метаболиты в своё микроокружение, что в совокупности вызывает повреждение тканей, в том числе гибель эпителия. Кроме того, стимулированные ИЛ–4 Т4–лимфоциты начинают вырабатывать повышенные количества ИФН, что стимулирует миофибробласты к пролиферации и продукции коллагенов типов III и V в интерстициальных пространствах под базальной мембраной. В результате нарушается водно–солевой обмен и эластичность воздухопроводящих путей.

Диагноз аллергической бронхиальной астмы ставят по совокупности данных анамнеза, физикально выявляемым симптомам, по данным лабораторного анализа на аллерген–специфические IgE или/и кожных проб с предполагаемыми аллергенами, инструментального обследования параметров функции внешнего дыхания (патогномонично для бронхиальной астмы уменьшение значения объёма форсированного выдоха за первую секунду — ОФВ₁). Подозрение именно на аллергическую этиологию бронхиальной астмы возникает, если у пациента уже есть диагноз других проявлений атопии, в первую очередь аллергического ринита.

Лечение. Программа лечения складывается из 4 основных направлений:

 элиминационные мероприятия — устранение насколько это возможно или снижение воздействия аллергена, если его удалось выявить;

 медикаментозное лечение, направленное на улучшение функции внешнего дыхания (купирование острых приступов бронхоспазма и их профилактика), снижение неспецифической реактивности бронхов за счёт направленной интенсивной противовоспалительной терапии в отношении дыхательных путей;

 аллерген–специфическая иммунотерапия (АСИТ) в периоды ремиссии;

 активная просветительская работа врачей с пациентом с целью выработки у него понимания необходимости строгого самоконтроля за своим поведением (избегание контактов с аллергеном, а также с неспецифическими факторами раздражения бронхов (холодный воздух, табачный дым, острые запахи, запыленность и т.д.). Поскольку заболевание бронхиальной астмой чревато смертельным приступом удушья, у каждого больного в сознании и на бумаге должен быть разработанный врачом план экстренных мер по спасению жизни (кризиc–план), которые можно попытаться реализовать вне стационара (там, где случится приступ).

Конкретная программа медикаментозного лечения зависит от реального состояния больного: приступ или межприступный период, частота наступления приступов, тяжесть их протекания, клиническая картина в межприступный период, возраст больного, длительность развития заболевания, сопутствующие заболевания.

Если больной поступил в состоянии приступа астмы, то купирование бронхоспазма осуществляют средствами неотложной помощи — симпатомиметики, ₂–aгoнисты быстрого действия, метилксантины быстрого действия, холинолитики, ГКС. При тяжёлых и среднетяжёлых приступах применяют препараты для парентерального введения. При приступах лёгкого течения используют ингаляторные или пероральные формы препаратов.

Бронходилататоры — средства симптоматической терапии. К ним относят ₂–агонисты [сальбутамол, салметерол, формотерол, фенотерол и др.] — препараты, действующие непосредственно на ₂–Рц гладких мышц, вызывая их расслабление и, следовательно, бронходилатацию. Эффект наступает уже через 10 мин, достигает максимума через 2 ч, продолжается 6–12 ч (в зависимости от формы препарата и индивидуального ответа организма). Побочные эффекты, типичные для ₂–агонистов и серьёзные, — это гипокалиемия, тремор, тахикардия, возможна сердечная аритмия. При назначении ₂–агонистов рекомендуют соблюдать следующие правила:

1) монотерапия не показана, за исключением случаев единичных приступов с нормальными показателями функции внешнего дыхания вне приступа;

2) показано сочетание с топическими ГКС.

₂–агонисты для применения per os (bambuterol) являются компонентом «кризиc–плана» и их рекомендуют для попытки прерывания внезапно возникшего приступа.

Метилксантины — теофиллин, аминофиллин — проявляют бронхорасширяющее действие, усиливают мукоцилиарный клиренс бронхов, улучшают до некоторой степени сократительную способность ослабленных воспалением мышц бронхов, но имеют выраженные побочные эффекты (раздражение ЦНС, гипотензия, тахикардия, аритмия сердца). Тем не менее в остром приступе астмы иногда применяют внутривенно аминофиллин.

Теофиллин пролонгированного действия (капсулы ретард) иногда назначают в схеме поддерживающей терапии у пациентов, у которых проявились побочные эффекты ₂–агонистов.

Эпинефрин (адреналин) не является средством поддерживающей терапии при бронхиальной астме, но как при всех аллергических заболеваниях, он служит средством спасения жизни в случае острого состояния с угрозой для жизни или явлениями системной анафилаксии. Если процесс развития анафилаксии пошел, то адреналин начинают вводить внутримышечно по 0,5 мл раствора 1:1000 каждые 30 мин под контролем основных симптомов общего состояния (АД, явлений бронхоспазма, отёков, спазма гладкой мускулатуры ЖКТ и др.).

Таким образом, аптечка кризиc–плана больного астмой должна содержать как минимум: адреналин, преднизолон, ₂–агонисты адренорецепторов и плюс индивидуально для каждого пациента совместимые препараты для коррекции сопутствующих заболеваний, если таковые имеются. Кроме того, больному следует иметь при себе информацию (например, в виде браслета) о своём заболевании и кризиc–план.

В межприступный период назначают базисную противовоспалительную терапию, состав ЛС и длительность курсов зависят от степени тяжести заболевания (тяжёлое, среднетяжёлое, лёгкое), ответа организма пациента на различные препараты, от анамнеза.

Противовоспалительная терапия. В качестве противовоспалительных препаратов при бронхиальной астме применяют глюкокортикоиды, кромоглициевую кислоту, антилейкотриеновые препараты. Учитывая серьёзность побочных эффектов глюкокортикоидов, решение об их назначении принимают, лишь убедившись в недостаточной эффективности негормональных препаратов. Желательно решать вопрос о назначении глюкокортикоидов и подбирать минимальные эффективные дозы под контролем содержания в крови пациента эозинофильного катионного белка — единственного в настоящее время маркёра интенсивности эозинофильного воспалительного процесса в тканях. Нечасто, но бывают случаи стероидрезистентной бронхиальной астмы. Они представляют бoльшую проблему для лечения, чем случаи, купируемые ГКС. ГКС давно известны своим противовоспалительным действием. Чтобы дифференцировать случаи стероидрезистентной астмы (если возникли такие подозрения), назначают 2–недельный курс преднизолона перорально: при стероидчувствительной форме наступает видимое улучшение. В последние годы для основного курса лечения применяют ингаляторные лекарственные формы ГКС (топические), например беклометазон, будесонид, флутиказон. Однако не следует забывать, что и топические ГКС всасываются со слизистых оболочек и при дозах 1600–2000 мкг в день при длительном применении могут вызывать типичные побочные эффекты (остеопороз, истончение кожи, задержку роста у детей и др.). Поддерживающую терапию топическими ГКС обычно проводят дозами 200–600 мкг в сутки в пересчёте на беклометазон. Эффект оценивают по объёму форсированного выдоха и уровню неспецифической реактивности бронхов. Иногда непрерывный курс ГКС продолжают до 6 мес в году, в тяжёлых случаях — перманентно. В острой ситуации приступа или в тяжёлых хронических случаях назначают перорально преднизолон в дозе 30–40 мг в течение 5 дней с постепенным уменьшением доз в последующие 10 дней до минимальных клинически значимых (10–20 мг, лучше 7,5 мг). Клинический ответ на ударную дозу преднизолона должен проявиться уже через 2 часа и достигнуть максимума примерно через 16 ч. Такая доза перорально входит в кризиc–план. Краткосрочная пероральная терапия преднизолоном вызывает незначительные побочные эффекты (задержка жидкости в организме, головная боль) и не всегда.

Антихолинергический препарат — ипратропия бромид — относительно избирательно действует (снижает тонус) на ветви блуждающего нерва, иннервирующие дыхательные пути, синергичен с ₂–агонистами в отношении эффекта бронходилатации. Показан в сочетании с топическими ГКС больным с признаками повышенного отделения слизи в дыхательные пути и мучительным кашлем. Во время острого приступа астмы ипратропия бромид (500 мкг в аэрозольной форме, каждые 4 ч) добавляют к ₂–агонистам до снятия приступа.

В щадящем образе жизни больного астмой имеет значение исключение из диеты ряда продуктов, содержащих раздражающие компоненты, которые могут неспецифически спровоцировать приступ:

1) пищевые консерванты Е220, 221, 222, содержащие двуокись серы и метабисульфит, обладающие прямым раздражающим действием на дыхательные пути;

2) пищевые добавки — тартразин и красители (Е102);

3) пищевые продукты, содержащие гистамин или высвобождающие гистамин факторы

4) нитриты, глутамат натрия.

Несмотря на прогресс в средствах диагностики и в производстве фармакологических препаратов, мировая статистика показывает, что в последние 5 лет во многих странах смертность от бронхиальной астмы возросла. Угрожающие жизни приступы могут развиваться у пациентов, клиническую картину у которых расценивали как умеренно выраженную, а не только у заведомо тяжелобольных. Выделяют следующие группы повышенного риска среди больных бронхиальной астмой.

1. Больные, имеющие (или имевшие) эпизоды анафилаксии в ответ на:

а) пищевые добавки (метабисульфит, глутамат натрия, тартразины);

б) ЛС (ацетилсалициловая кислота и другие НПВС);

в) ингаляцию двуокиси серы, табачного дыма, специфических химических соединений, бытовых аэрозолей;

г) укусы насекомых;

д) инъекции пенициллина.

2. Психически лабильные больные с выраженной повышенной неспецифической реактивностью бронхов, плохо понимающие своё состояние и недооценивающие его серьёзность, впадающие в панику, не способные применить кризиc–план или вовсе не имеющие его.

3. Больные с рекуррентным ангионевротическим отёком гортани и языка, попавшие в специальные клинические ситуации (например, необходимость интратрахеального наркоза при хирургических вмешательствах и т.п.).

14.7. Атопический дерматит

Атопический дерматит (АтД) — хроническое воспалительное заболевание кожи с участием в патогенезе АТ класса Е. В западных странах АтД встречается достаточно часто — у 10% населения, преимущественно у детей до пубертантного возраста. Воспалительный процесс часто локализуется на сгибательных поверхностях конечностей, но может охватывать и существенно бoльшие области кожи. Отличительным симптомом АтД является зуд в поражённых участках кожи, нередко весьма сильный. Примерно у 80% пациентов с АтД значительно повышен уровень общего IgE (до десятков тысяч ME в 1 мл), у 20% он в пределах нормы. АтД с высоким содержанием общего IgE в крови иногда называют тяжёлым атопическим синдромом. На гистологических препаратах биопсии кожи наблюдают повышенное содержание в дерме инфильтрирующих лимфоцитов и микроваскуляризацию эпидермиса. Причинными аллергенами чаще всего бывают клещи домашней пыли — Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farinae, микроскопический гриб Pytirosporum orbicularae и P. ovale, пищевые аллергены яйца, молока, орехов, рыбы, ракообразных, моллюсков или др.

АтД может сочетаться с крапивницей и ангионевротическими отёками, а также респираторными аллергическими заболеваниями.

Лечение атопического дерматита состоит в назначении антигистаминных препаратов, ГКС наружного применения, ЛС, ингибирующих выброс медиаторов из тучных клеток (кетотифен и др.), гипоаллергенной диеты. В случае инфицирования расчесов кожи показаны противомикробные препараты наружного применения. Нередко возникает необходимость в седативных препаратах, особенно на ночь (постоянный зуд мешает спать).

14.8. Системная анафилаксия

Системная анафилаксия — наиболее драматическое клиническое проявление массивного высвобождения медиаторов из гранул тучных клеток и базофилов. Она характеризуется быстрым наступлением симптомов (в пределах 30 мин от момента воздействия причинного фактора) во многих органах и потенциально смертельно опасна.

Собственно анафилаксией принято называть патологический процесс, инициация которого происходит через взаимодействие Аг — IgE–FcRI — тучная клетка/базофил. Но дегрануляция тучных клеток/базофилов может происходить под действием множества других факторов, кроме «Аг–IgE» (см. табл. 14.1). IgE–независимые, но по симптомам такие же процессы принято называть анафилактоидными. Клинически анафилаксия и анафилактоидные реакции неотличимы, но терапевтическая тактика одинакова только в острый период и различна в межприступные периоды. Поэтому дифференциальная диагностика, с одной стороны, нужна, с другой — представляет немалые трудности и посильна клиницистам высокой квалификации. В дальнейшем при описании клинической картины болезни мы будем говорить для краткости об анафилаксии, но все тоже самое применимо к анафилактоидным реакциям.

Клиническая картина. Анафилаксия развивается через несколько минут после причинного воздействия, и смерть может наступить через несколько минут. Но процесс может затянуться и на несколько часов и даже дней. Патологоанатомически наблюдают следующее:

1) отёк верхних дыхательных путей (включая гортань), что может привести к острому удушью;

2) бронхоконстрикцию, усиленную секрецию слизи в нижних дыхательных путях, субмукозный отёк, застой крови, эозинофильную инфильтрацию;

3) отёк лёгких, иногда геморрагии и ателектазы;

4) системную вазодилатацию периферических сосудов, повышение проницаемости сосудов, отёки в тканях и уменьшение объёма крови внутри сосудов, соответственно резкое падение кровяного давления, «побледнение» сердечной мышцы (ухудшение кровоснабжения миокарда), ишемию почек и других внутренних органов;

5) застойные явления в печени, селёзенке, стенке кишечника;

6) отёк кожи;

7) спазмы гладкой мускулатуры мочевыводящих путей и кишечника.

Проявления со стороны респираторной системы превалируют в 70% случаев системной анафилаксии, со стороны сердечно–сосудистой системы — в 25% случаев.

Патогенез анафилаксии объясняется системным массивным выбросом медиаторов тучных клеток и базофилов.

Клиническая манифестация анафилаксии чаще всего выглядит следующим образом: сыпь, часто в виде крапивницы; симптомы ринита и конъюнктивита; ангионевротический отёк, особенно в области лица и шеи, верхних дыхательных путей и конечностей; симптомы астмы; рвота, диарея и колики в животе; непроизвольное мочеиспускание, гипотензия. Могут наблюдаться также цианоз, аритмия сердца и потеря сознания.

При IgE–опосредованной анафилаксии на пищевые аллергены симптомы могут развиваться во времени двухфазно: после первичной манифестации наступает относительно бессимптомный период, а за ним вновь симптоматический и, как правило, более тяжёлый и продолжительный; в некоторых случаях больных поддерживают на ИВЛ и на вазопрессорных препаратах в течение нескольких дней и даже недель.

Из «причинных» аллергенов системную анафилаксию вызывают, как правило, 3 типа: яды жалящих насекомых (перепончатокрылых — пчёл и ос), пищевые аллергены и ЛС.

Как всякая пищевая аллергия, системная анафилаксия на пищевые аллергены чаще поражает маленьких детей, но может быть и у взрослых, особенно с тяжёлыми воспалительными заболеваниями ЖКТ. В раннем детстве (до 3 лет) наиболее часто «причинными» продуктами бывают яйца, коровье молоко, соя, в более старшем возрасте и у взрослых — арахис, древесные орехи (бразильский, фундук, грецкий), ракообразные. В случае истинной аллергии на пищевые продукты тесты на специфические IgE положительны. Анафилаксию могут вызвать следовые количества специфических аллергенов (запахи, следы на посуде).

Специального внимания при сборе и анализе анамнеза, а также специальных приёмов физикальной диагностики требуют случаи анафилаксии, инициируемой физическими факторами: холодовой, связанный с физическими нагрузками (особенно после приёма определённой пищи).

Лечение. В остром периоде системная анафилаксия требует экстренных, часто реанимационных мер.

Если ведущим симптомом является бронхоспазм, то в первую очередь применяют аэрозольные формы бронходилататоров (₂–адреноагонистов). Если симптоматика тем не менее продолжает нарастать и присоединяются сосудистые явления, то применяют кислородную маску и эпинефрин (адреналин) внутримышечно [по 0,3–0,5 мл раствора 1:1000 (у детей по 0,01–0,015 мл/кг) с интервалами 5–10 мин под контролем ответа организма]. Внутривенное введение адреналина резервируют на случай развития тяжёлого шока или респираторной асфиксии (кроме того, внутривенное введение адреналина может вызвать аритмию сердца). При внутривенном введении применяют метод инфузии раствора в разведении 1:10 тыс. со скоростью не больше 1 мл/мин. В тяжёлых случаях адреналин вливают с большим объёмом кровезаменителей (предпочтительны коллоидные растворы типа полигелина) в течение нескольких часов в дозе 5–15 мкг/мин. Для профилактики поздней фазы вводят ГКС.

В межприступном периоде в случае удачной диагностики, выявившей этиологические фактор(ы), главное — строго избегать контактов с аллергеном, холодом и другими провоцирующими воздействиями. В случае анафилаксии на укусы перепончатокрылых насекомых эффективна специфическая иммунотерапия в течение 3–5 лет (иммунизация специфическим Аг в течение 4–6 нед 1 раз в 1 год).

14.9. Пищевая аллергия

Кратко обсудим, что такое пищевая аллергия, поскольку она особенно трудна для корректной диагностики: её необходимо отличать от явлений непереносимости тех или иных продуктов (в основе которой лежит дефицит пищеварительных ферментов или кофакторов пищеварения), а также от проявлений токсичности тех или иных компонентов пищи.

Для диагностики именно аллергии на пищу необходимо:

1) чётко выявить воспроизводимость патологических симптомов в «слепых» провокационных тестах на инкапсулированные пищевые Аг;

2) методами лабораторной диагностики показать наличие иммунных механизмов патогенеза.

Пищевая аллергия встречается у 4–6% детей в возрасте до 3 лет, у 1–2% детей более старшего возраста и менее чем у 1% взрослых. Склонность детей младшего возрасти к пищевой аллергии объясняется тем, что у детей выше проницаемость кишечного барьера для нерасщеплённых пищевых веществ.

Если аллергия проявляется в возрасте до 2–3 лет, то, как правило, к подростковому возрасту человек из нее «вырастает» (укрепляется пищеварительный барьер и клинические симптомы аллергии исчезают). Если аллергия проявляется у ребенка после 3 лет, то вероятность того, что он из нее «вырастет», меньше.

Наиболее распространённые пищевые аллергены — гликопротеины с молекулярной массой 18–36 тыс. Они устойчивы к термической обработке и кислой среде. Для 80–90% детей с пищевой аллергией причинные аллергены содержатся в небольшом числе продуктов — это яйца, молоко, арахис, соя, пшеница. Для большинства взрослых аллергенны арахис, ракообразные, рыба.

Непереносимость пищевых продуктов проявляется головной болью, недомоганием, вялостью, миалгией. Нередко отмечают симптомы, неотличимые от аллергии: крапивница и реже ангионевротический отёк.

Клинические проявления пищевой аллергии у детей — это чаще всего экзема и желудочно-кишечные расстройства. При высоком уровне аллерген–специфических IgE при попадании аллергена per os вероятны острые проявления: отёк губ, языка и горла; чувство жжения, затем рвота, спазмы в животе, боль и диарея. По мере всасывания аллергена и распространения его по организму могут развиться генерализованная крапивница, бронхоспазм, в тяжёлых случаях — системная анафилаксия.

Отрицательные данные лабораторных анализов на IgE–АТ к пищевым аллергенам имеют большое диагностическое значение в плане исключения аллергической природы заболевания. Для подтверждения диагноза пищевой аллергии наиболее информативны слепые, контролируемые плацебо провокационные тесты. Дифференциальный диагноз поставить трудно, помогает высокоточная лабораторная диагностика.

Лечение. Элиминационная диета, причём исключают не только продукты, в которых выявлены специфические аллергены, но и довольно много продуктов, содержащих факторы неспецифической дегрануляции тучных клеток: природные салицилаты, консерванты (двуокись серы, метабисульфит), пищевые добавки (тартразин, красители и др.). В случае астматических проявлений пищевой аллергии применяют описанное выше противоастматическое лечение, в случае общей анафилаксии — описанную выше интенсивную терапию, в случаях, когда ведущим проявлением служит крапивница, — соответствующее лечение.

Анализ значения пищевых продуктов в этиологии заболевания начинают после сбора анамнеза с апробации элиминационных диет. В первую очередь начинают с диеты с пониженным содержанием природных салицилатов, пищевых консервантов и пищевых красителей. Для этого из рациона минимум на 3–4 нед исключают продукты, содержащие в значительных количествах салицилаты, консерванты и красители. К продуктам со значительным количеством природных салицилатов относятся многие фрукты и овощи (малина, красная смородина, черная смородина, вишня, слива, ананас, апельсины, мандарины, грейпфрут, киви, авокадо, томаты, баклажаны, огурцы, арбуз и др.), травы и приправы (мята, укроп, острые перцы и др.), мед, чай, натуральный кофе, цикорий, вина (портвейны, ликеры, сухие вина, ром), пиво. Не следует также забывать, что салицилаты могут быть в парфюмерных изделиях, зубных пастах, а также в ЛС (ацетилсалициловая кислота и др.). Таким образом, на период испытания элиминационной диеты надо тщательно подобрать средства личной гигиены и ЛС и исключить всё, что содержит салицилаты. Кроме того, следует избегать бытовых аэрозолей и прочей бытовой химии.

Консерванты добавляют во все коммерческие продукты питания длительного хранения: во фруктовых соках используют бензоаты, в сухофруктах — сорбат или двуокись серы, в мясных изделиях — нитриты, в продуктах, содержащих дрожжи, — пропионат, в жиросодержащих продуктах — антиоксиданты.

Пищевые красители (тартразин, эритрозин и др.) используют во многих коммерческих продуктах.

Производители обязаны уведомлять на этикетках изделий о содержании конкретных консервантов и красителей.

При первой попытке применения элиминационной диеты исключают все коммерческие продукты длительного хранения (консервированные, сушеные) и составляют меню из основных свежеприготовленных продуктов (говядина, баранина, свинина, домашняя птица без кожи, крольчатина, свежая рыба, яйца, любая крупа, кроме кукурузы, свежее масло без антиоксидантов, бананы, груши, петрушка, чеснок и т.п.), не применяя перечисленные выше продукты с высоким содержанием природных салицилатов. Если через 3–4 нед диагностически значимый результат не получен, то ещё на 2–3 нед назначают более «узкую» диету. Например, разрешены баранина, телятина, домашняя птица без кожи, яйца, подсолнечное масло без тепловой обработки и антиоксидантов, белый картофель, белый рис, саго, пшеничные хлопья, груша без кожуры, белый сахар, из приправ — соль, петрушка, лимонная кислота. Исключены все виды соленого и обработанного мяса (колбасы, ветчина и т.п.), сыры, все виды маргаринов и масел с антиоксидантами, все фрукты (кроме очищенной груши), другие крупы, мед, заменители сахара, уксус, специи, натуральный лимонный сок. Если и в данном случае диагностически значимый результат не получен, пробуют элиминационные диеты с исключением каких–либо частных продуктов, если об этом есть данные в анамнезе больного. Если причинный(е) продукт(ы) не выявлен(ы), то, вероятно, у больного не пищевая аллергия и значение пищевых продуктов в этиологии невелико.

Есть ещё такое редкое проявление иммуноопосредованной патологии ЖКТ, как эозинофильный гастроэнтерит. Как правило, он бывает у пациентов с тяжёлой атопией. Слизистые оболочки желудка и кишечника инфильтрированы эозинофилами. Клинически болезнь проявляется хроническими или рекуррентными желудочно-кишечными симптомами, сопровождаемыми мальабсорбцией, железодефицитной анемией, иногда асцитом. Лечат ГКС, кромоглициевой кислотой и кетотифеном.

14.10. Крапивница и ангионевротический отёк

Крапивница — чётко очерченный процесс в коже в виде зудящих папул или волдырей размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров с эритематозом по периферии волдырей и между ними. Крапивница развивается быстро после этиологического воздействия. Острая крапивница саморазрешается в течение нескольких часов. Встречается рекуррентная хроническая крапивница.

Ангионевротический отёк — отёк подкожных и субмукозных тканей, преимущественно в области головы, шеи, ладоней рук, подошв стоп и половых органов. В 45% случаев ангионевротический отёк сочетается с крапивницей, так как они имеют общий патогенез.

Крапивница и ангионевротический отёк в той или иной форме поражают не менее 15–25% всех людей.

Крапивница и ангионевротический отёк — это локализованные в отдельных участках дермы или в подкожных и субмукозных тканях отёки и покраснения, обусловленные расширением сосудов микроциркуляции и повышением их проницаемости для жидких компонентов сыворотки крови под действием на них гистамина, гепарина и нейтральных протеаз, секретированных из тучных клеток. На биопсии кожи больных хронической крапивницей в периваскулярной соединительной ткани выявляют в 10 раз больше тучных клеток и в 4 раза больше T–лимфоцитов, чем в норме. В случаях острой крапивницы клеточного периваскулярного инфильтрата нет. Вероятно, фактором, предрасполагающим к крапивнице, является дефицит биохимических механизмов распада гистамина в межклеточной соединительной ткани (клиренс гистамина).

Выброс гистамина из тучных клеток при крапивнице также может зависеть от «аллергена–IgE–FcRI, но может зависеть и от других факторов, способных вызвать дегрануляцию тучных клеток (см. табл. 14.1). Соответственно этиологическим факторам крапивница может быть истинно аллергической (IgE–опосредованной, менее 30% случаев); аутоиммунной; вторичной преходящей при вирусных инфекциях; возникающей в ответ на физические воздействия из внешней среды, такие как инсоляция (солнечная крапивница), погружение в воду (аквагенная крапивница), охлаждение тела (холодовая крапивница), перегрев тела (тепловая), тактильные воздействия (механические прикосновения к телу той или иной интенсивности, особенно вибрации); физические нагрузки с повышенным потоотделением; некоторые пищевые продукты, но не в качестве аллергенов, а за счёт неспецифических высвобождающих гистамин веществ (гистаминолибераторов, ими часто бывают цитрусовые, другие кислые фрукты и ягоды, шоколад).

Более 70% всех случаев крапивницы являются хроническими или рекуррентными. Большинство же случаев хронической крапивницы — не истинная аллергия, т.е. не зависят от каких–либо аллергенов. Как уже отмечали, в большинстве случаев хронической крапивницы дегрануляцию тучных клеток вызывают аутоантитела к Рц FcRI. При отсутствии специальных методов лабораторного выявления таких аутоантител свидетельством их присутствия в крови больного может быть появление волдырей и покраснения кожи при интрадермальном введении небольших количеств собственной сыворотки больного.

У 20–30% больных с хронической крапивницей имеется и васкулит. В таких случаях кожные симптомы могут держаться не менее 24 ч, обычно 3–7 сут. Зуд может быть, но умеренный, превалирует чувство потепления или жжения в очагах. После исчезновения проявлений крапивницы как таковой на её месте остаются синяки или окрашенные пятна. У 70% таких пациентов имеются также симптомы артралгии и артрита, а также возможны боли в животе, тошнота, общая слабость или даже лихорадка. СОЭ обычно повышена и определяется C–реактивный белок.

Этиологическим фактором рекуррентной ангиоэдемы без крапивницы (наследственный ангионевротический отёк) может быть генетический дефект компонента системы комплемента — C1–ингибитора. Нормальные концентрации C1–ингибитора в сыворотке составляют 18–22 мг/л. C1–ингибитор является ингибитором сериновых протеаз, причём не только компонентов комплемента C1r и С1s (для них он единственный ингибитор), но также кининовой системы и фибринолиза (факторов ХIIа, XIIb). При дефиците C1–ингибитора повышены активность системы комплемента в целом, а также продукция вазоактивного брадикинина. Именно брадикинин и ответствен за незудящую (гистамина нет) ангиоэдему. Для профилактики и поддерживающей терапии назначают андрогены, которые, как оказалось, усиливают транскрипцию и трансляцию C1–ингибитора (даназол 400–600 мг/сут). При острой атаке необходима заместительная терапия свежезамороженной плазмой или концентратом C1–ингибитора. Инъекция такого концентрата показана и перед стоматологическими манипуляциями, операциями в области рта и гортани или перед интубацией.

Редко, но встречаются случаи ангионевротического отёка, в основе которого лежит не дефект гена C1–ингибитора, а появление в организме инактивирующих анти–C1i–АТ. В этой ситуации показана иммуносупрессирующая терапия.

Острая крапивница составляет около 30% всех случаев крапивницы и, как правило, имеет аллергическую природу, т.е. специфический(е) аллерген(ы). Различают крапивницу на пищевые аллергены (чаще других аллергены яиц, молока, орехов, ракообразных), контактные аллергены (латекс, растительные и животные продукты), ЛС (пенициллины, сульфаниламиды).

Преходящая крапивница характерна для вирусных инфекций, вызванных, например, вирусами гепатита В и Эпштейна–Барр.

При переливаниях крови и введении кровепродуктов (например, иммуноглобулинов) может произойти излишняя активация системы комплемента иммунными комплексами, и анафилатоксины C5a и C3a вызовут дегрануляцию тучных клеток, в том числе в микроциркуляторном русле кожи, что проявится крапивницей. Крапивницу могут вызвать физические факторы: сдавление, холод, перегрев, инсоляция, вибрация, физические нагрузки.

Среди ЛС есть такие, которые способны вызвать дегрануляцию тучных клеток напрямую, без участия IgE–АТ, и соответственно лекарственную, но не аллергическую крапивницу: ацетилсалициловая кислота, НПВС (напроксен, индометацин и др.), радиоконтрастные препараты, местные анестетики.

Есть компоненты пищи, способные также без участия IgE, напрямую вызвать дегрануляцию тучных клеток. Это все те же продукты, богатые природными салицилатами, а также консерванты (двуокись серы, метабисульфит) и пищевые добавки (тартразины, бензоаты и др.). Этих продуктов следует избегать всем пациентам, причём как с истинной аллергензависимой аллергией, так и с псевдоаллергией.

Бывает и так называемая холинергическая, или нейрогенная, крапивница (крапивница на нервной почве). Высыпания чаще образуются на туловище и конечностях, отмечают некоторое повышение температуры тела и потоотделения (например, при физических нагрузках). Папулы при такого рода крапивнице мелкие, окружённые интенсивным покраснением.

Лечение. Первое и главное — распознать этиологию и, соответственно, перестроить образ жизни таким образом, чтобы избегать патогенных факторов, насколько это зависит от самого больного. Если солнечная крапивница — затеняться от солнца, если холодовая — одеваться так, чтобы не мерзнуть, если выявлен причинный пищевой продукт, никогда не есть его и родственные ему по химическому составу продукты, и т.д. Во всех случаях крапивницы следует думать о диете, по крайней мере не увлекаться продуктами, содержащими неспецифические гистаминолибераторы (фруктами, овощами, шоколадом). Но, к сожалению, не всегда пациент и врачи могут быть уверены в том, что они выявили этиологические факторы крапивницы. В таком случае предпринимают пошаговое симптоматическое лечение, которое корректируют ex juvantibus (по результатам). В ряде случаев ответ организма пациента на конкретное примененное лечение может указать на вероятный этиологический фактор.

Стратегия терапии зависит от тяжести страдания, и каждое следующее назначение делают в зависимости от ответа организма на предыдущее лечение. В случаях спорадических, саморазрешающихся эпизодов крапивницы самое главное в лечебной стратегии — вдумчивое наблюдение пациента за собой с целью определить либо причину, либо хотя бы условия, при которых возникает крапивница. В этих случаях без медикаментозного лечения можно обойтись, если сознательно избегать провоцирующих воздействий. Для подстраховки следует иметь в личной аптечке индивидуально подходящий антигистаминный препарат. (Не зря Даниэль Бове за открытие роли гистамина в патофизиологических реакциях и за разработку антигистаминных ЛС получил ещё в 1957 г. Нобелевскую премию.) Антигистаминные препараты наглядно эффективны. Однако следует иметь в виду, что в силу индивидуальных биохимических особенностей разных людей одному человеку лучше всего помогает один препарат, а другому человеку — другой препарат, т.е. антигистаминные препараты надо подбирать индивидуально.

Самолечение антигистаминными препаратами может таить в себе опасность, несмотря на их безрецептурную продажу.

Более серьёзного терапевтического вмешательства требуют случаи хронической или рекуррентной крапивницы. Если подозрение падает на пищевое происхождение крапивницы, но точная диагностика затруднена или невозможна, то кроме симптоматической коррекции антигистаминными препаратами хорошие и стойкие результаты иногда удаётся достичь ЛС, направленными на ЖКТ. Это лечение воспалительных процессов, если они есть, что способствует уменьшению всасывания недорасщеплённых пищевых веществ во внутреннюю среду. С той же целью назначают курс препаратов пищеварительных ферментов и препаратов кишечных бактерий–симбионтов (бифидобактерии, Escherichia coli и т.п.). Если организм пациента даёт значительный положительный ответ, то ex juvantibus это указывает и на этиологию крапивницы (всасывание в кровь недорасщеплённых пищевых веществ и сенсибилизация организма на них).

В случаях тяжёлого и среднетяжёлого течения крапивницы в течение 5–7 дней или больше может потребоваться парентеральное лечение в стационаре. Начинают с парентерального введения антигистаминных препаратов — внутримышечно или внутривенно капельно (например, 0,1% раствор клемастина 2 мл внутримышечно или 2,5% раствор хлоропирамина в изотоническом растворе NaCl внутривенно) в течение 2–7 дней в зависимости от результата.

При неэффективности назначают глюкокортикоиды парентерально (дексаметазон 4–12 мг внутримышечно или внутривенно, преднизолон 30–90 мг внутримышечно или внутривенно в течение 2–3 дней). В тяжёлых случаях добавляют процедуры дезинтоксикационной терапии — плазмозамещающие средства (например, повидон + натрия хлорид + калия хлорид + кальция хлорид + магния хлорид + натрия гидрокарбонат [гемодез] 200–400 мл внутривенно капельно в течение 3–4 дней). По завершении курса парентерального лечения назначают пероральные антигистаминные препараты (фексофенадин, цетиризин, лоратадин, кетотифен и др. по выбору) длительностью до 1 мес. Кетотифен проявляет также стабилизирующее действие на тучные клетки, и его назначают более длительным курсом — возможно до 6 мес. В трудных случаях к блокаторам H₁–Рц добавляют блокаторы Н₂–Рц (ранитидин, циметидин, фамотидин).

Если описанная выше лечебная стратегия оказалась неэффективной, то остаётся только попытка тотальной иммунодепрессивной терапии — ГКС пролонгированного действия (например, бетаметазон внутримышечно), и в совсем тяжёлых случаях цитостатики (циклоспорин, метотрексат).