7.3.4. Взаимодействие t– и b–лимфоцитов Суммируем отдельные факты т–b–взаимодействия.

B–лимфоциты — профессиональные АПК для T–лимфоцитов. B–лимфоциты своим иммуноглобулиновым Рц связывают растворимый Аг, поглощают его эндоцитозом, подвергают внутри себя процессингу и экспонируют на поверхность пептидные фрагменты (если Аг как целое был белком) в составе комплексов с молекулами MHC–II и MHC–I. Чтобы вступить в контакт с T–лимфоцитом, B–лимфоцит, нагруженный Аг, должен мигрировать в T–зависимые зоны периферических лимфоидных органов (паракортикальную зону лимфатического узла, периартериолярную муфту селезёнки и т.д.). Именно в T–зависимых зонах периферической лимфоидной ткани происходит Т—B–взаимодействие в начале развития иммунного ответа. Антигенраспознающие Рц B– и T–лимфоцитов связывают разные эпитопы молекулы Аг. В этом плане теоретически можно было бы ожидать, что функциональное взаимодействие может состояться и между B–клеткой, связавшей один Аг (как целое), и рядом оказавшимся T–лимфоцитом, связавшим пептид, который произошел из другого Аг (как целого) и представленный не этим B–лимфоцитом, а другой АПК. И действительно, при первичном иммунном ответе единственные эффективные АПК для T–лимфоцитов — это дендритные клетки. Но синхронизированность T– и B–ответа на Аг как целое (а это факт) указывает на то, что и в случае активации T–лимфоцита Аг, представленным, например, дендритной клеткой, в иммунный ответ будут вовлекаться рядом расположенные B–лимфоциты, которым тоже «найдется», что распознать в сложившемся микроокружении. Таким образом, возможны два варианта взаимодействия T– и B–лимфоцитов в одном микроокружении: при первом варианте TCR T–лимфоцита свяжет Аг на поверхности B–лимфоцита, как АПК, и, кроме того, установятся все необходимые и достаточные корецепторные взаимосвязи между T– и B–лимфоцитами (табл. 7.11).

Таблица 7.12. Т–B–взаимодействие при условии, что B–лимфоцит выполняет роль АПК

Молекулы B–лимфоцита	Комплементарные молекулы T–лимфоцита	Последствия их взаимодействия
Мембранные молекулы	Мембранные молекулы
Пептид в комплексе с молекулами MHC–II/I	TCR	Активация T–лимфоцита
MHC–II/I	CD4 или CD8	То же
B7.1 (CD80),	CD28, позже	Активация, затем торможение
B7.2 (CD86)	CTLA–4	T–лимфоцита
CD40	CD40L (лиганд)	Активация T–лимфоцита, пролиферация B–лимфоцита и возможность переключения классов иммуноглобулинов в B–лимфоците
CD30	CD30L (лиганд)	Пролиферация T– и B–лимфоцитов
4–1ВВ	4–1BBL (лиганд)	Костимуляция пролиферации T– и B–лимфоцитов
Рц для цитокинов	Секретируемые цитокины
ИЛ–2R	ИЛ–2	Пролиферация лимфоцитов
ИЛ–4R	ИЛ–4	Пролиферация и дифференцировка B–лимфоцита: переключение на IgE
ΤP–R	ΤP–	Дифференцировка B–лимфоцита: переключение на IgA. Остановка пролиферации
ИЛ–13R	ИЛ–13	Дифференцировка B–лимфоцита: переключение на IgE
ИЛ–6R	ИЛ–6	Пролиферация и дифференцировка B–лимфоцита

При втором варианте B–лимфоцит распознаёт свой Аг, но недалеко окажется T–лимфоцит, распознавший Аг на другой АПК и активированный взаимодействием с другой АПК. В таком случае Т–B–взаимодействие может быть более «прохладным» и ограничиться взаимодействием цитокинов T–лимфоцита с Рц для этих цитокинов на B–лимфоците, а взаимодействие мембранных молекул между ними может в какой-то мере наступать или не наступать (по крайней мере в первичном иммунном ответе). Но при вторичном иммунном ответе обязательно происходит взаимодействие мембранной молекулы B–лимфоцита CD40 с мембранной молекулой T–лимфоцита CD40L (кроме T–лимфоцитов, CD40L обнаружен пока только на тучных клетках), так как без этого взаимодействия, как показывает опыт, не происходит переключение класса иммуноглобулинов с M на другие, а вторичный ответ B₂–лимфоцитов характеризуется обязательным переключением класса иммуноглобулинов с M на G, А или Е. Эти Т–B–взаимодействия происходят уже на территории B–клеточных зон — в фолликулах лимфоидных органов.

Существенно также взаимодействие мембранной молекулы OX40L, экспрессированной на активированном B–лимфоците, с мембранной молекулой OX40 на CD4⁺ T–лимфоците. Возможно, что это взаимодействие необходимо для дифференцировки CD4⁺ Th0–лимфоцитов в направлении именно Th2 — главных партнёров по антительному иммунному ответу.

Для пролиферации клона B–лимфоцитов (или, как говорят, экспансии клона) перед тем, как начнется продуктивная АТ опродукция, необходимо и достаточно двух воздействий со стороны T–лимфоцита на B–лимфоцит: CD40L — CD40 и ИЛ–4 — ИЛ–4R. ИЛ–4 из T–лимфоцитов продуцируют Th2, поэтому именно эта субпопуляция CD4⁺ T–лимфоцитов отвечает в большей мере, чем другие субпопуляции T–лимфоцитов, характеристике «классических» T–хелперов (70-х годов) для B–лимфоцитов.

Какие именно молекулы и взаимодействия и на каком точно этапе развития определяют формирование популяции лимфоцитов памяти, неизвестно. Известна только феноменология отличия иммунных B–лимфоцитов памяти от терминальной стадии дифференцировки иммунных B–лимфоцитов — плазмоцитов по ряду признаков (табл. 7.12).

Таблица 7.13. Отличие B–лимфоцитов памяти от плазмоцитов

	Свойства
	стабильные			индуцируемые
Тип B–клеток	Поверхностные Ig	экспрессия молекул MHC–II	интенсивная продукция Ig	способность к пролиферации	гипермутации в CDR V–Ig	способность к переключению изотипа Ig
Иммунный B–лимфоцит памяти (покоящийся)	Да	Да	Нет	Да	Да	Да
Плазматическая клетка	Нет	Нет	Да	Нет	Нет	Нет

Переключение класса иммуноглобулинов в дифференцирующемся в условиях развития иммунного ответа B–лимфоците происходит под влиянием двух воздействий со стороны T–лимфоцита: контакта мембранных молекул CD40L—CD40 и того или иного цитокина (табл. 7.13).

Таблица 7.14. Влияние цитокинов на переключение классов иммуноглобулинов и интенсивность их продукции (у мыши)

	Изотип иммуноглобулина
Цитокин	M	G3	G1	G2a	G2b	А	E
ИЛ–4	Ингибирует	Ингибирует	Индуцирует	Ингибирует	—	—	Индуцирует
ИЛ–5						Усиливает продукцию
ИФН–	Ингибирует	Индуцирует	Ингибирует	Индуцирует	—	—	—
ΤP–	Ингибирует	Ингибирует	—	Индуцирует	—	Индуцирует	—

Примечание. «–» — отсутствие влияния.

7.4. Тимуснезависимые антигены

Опыт показывает, что в организме людей и животных с большим дефицитом по T–лимфоцитам тем не менее способны продуцироваться АТ ко многим бактериям. Дело в том, что ряд бактериальных продуктов, а именно полисахариды, полимерные белки, ЛПС могут стимулировать неиммунные B–лимфоциты к пролиферации и продукции АТ без участия T–лимфоцитов. Более того, вещества подобной химической природы и не могут быть процессированы до комплексов с молекулами MHC–I/II из-за своих химических свойств и, следовательно, не могут быть представлены «для» распознавания и распознаны T–лимфоцитами (по крайней мере с TCR). Такие вещества называют тимуснезависимыми антигенами.

Есть и тимуснезависимые T–лимфоциты — T, которые были открыты относительно недавно. Из-за их «внутритканевой» локализации (в циркулирующей крови таких лимфоцитов очень мало) такие клетки гораздо труднее изучать экспериментально. T как раз и «специализируются» на небелковых антигенах, которые эти T–лимфоциты распознают без процессинга и представления классическими молекулами MHC. Поэтому, вероятно, термином «тимуснезависимые Аг» называют разные явления. На какую-то часть таких Аг B–лимфоциты вырабатывают АТ во взаимодействии с T–лимфоцитами, если это именно специфичные АТ.

Однако некоторые вещества, которые называют тимуснезависимыми антигенами 1–го класса или типа (ТН–1), индуцируют поликлональную активацию B–лимфоцитов и продукцию поликлональных иммуноглобулинов. Эти вещества ещё называют B–клеточными митогенами. Примером такого митогена является лектин из лаконоса американского (Phytolacca americana), который широко используют в лабораторных анализах.

Иммунный ответ B–лимфоцитов без участия T–лимфоцитов характеризуется рядом свойств: АТ только класса M (нет переключения классов), нет иммунологической памяти, нет «созревания» аффинности. Но у подобного ответа есть и преимущество: он быстрый — значимо развивается уже в первые 2 сут после проникновения Аг и начинает защищать организм в ранние сроки инфекции, пока тимусзависимого ответа в эффекторной форме ещё нет в силу естественной динамики.

Тимуснезависимые Аг 2–го класса, или типа ТН–2 — это полисахариды бактериальных стенок, содержащие много повторяющихся структур. ТН–2 в отличие от ТН–1 способны активировать только зрелые B–лимфоциты. В незрелых B–лимфоцитах повторяющиеся антигенные эпитопы индуцируют анергию или апоптоз. Именно по ТН–2 «специализируются» преимущественно B–1 (CD5⁺)–лимфоциты. Вероятно, применительно именно к ТН–2–Аг имеет место взаимодействие B₁–лимфоцитов с T–лимфоцитами или/и T–лимфоцитами TCR/CD4^–/CD8^– (дважды негативными). Обе эти разновидности T–лимфоцитов связывают (распознают) полисахаридные Аг в комплексе с MHC–I–подобной молекулой CD1. Кстати, судя по данным педиатрической практики, организм детей до 5 лет слабо отвечает на полисахаридные Аг. Это указывает на то, что, несмотря на то что B₁–лимфоциты первыми появляются в эмбриогенезе, в постнатальном периоде становление их как дееспособной эффекторной популяции лимфоцитов происходит только к 5-летнему возрасту.

Полисахаридная капсула предохраняет имеющих её бактерий от фагоцитоза макрофагами и нейтрофилами. Нераспознаваемы полисахаридные Аг и для «специализирующихся» по пептидам T CD4⁺ или CD8⁺. Таким образом, найденный природой иммунный механизм «B–1/T/T–CD4^–/CD8^–» жизненно важен для защиты от инкапсулированных бактерий, к которым принадлежат пиогенные бактерии, пневмококки, сальмонеллы и такой грозный возбудитель, как Haemophilus influenzae В.

7.5. Субпопуляции иммунных T–лимфоцитов. Иммунное отклонение CD4⁺ T–лимфоцитов