Краткая функциональная характеристика наиболее изученных цитокинов

Цитокины представляют собой группу эндогенных регуляторов белковой природы, продуцируемых определенными клетками и имеющих отношение к

• регуляции иммунного ответа,

• осуществлению взаимодействия между различными иммуннокомпетентными клетками при реализации иммунного ответа,

• уничтожению некоторых антигенных субстанций (в частности, опухолевых клеток)

• регуляции кроветворения,

• течению воспалительного процесса.

В настоящее время обнаружено и в определенной степени изучено около 40 цитокинов, продуцируемых определенными клетками организма:

• различными разновидностями лейкоцитов,

• тучными клетками,

• фибробластами,

• эндотелием сосудов,

• ретикулоэпителиоцитами тимуса,

• ретикулярными клетками красного костного мозга и рядом других.

Цитокины принимают участие в регуляции иммунного ответа на всех этапах его развития:

• пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,

• переработка и презентация антигена в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующих клеток,

• пролиферация антигенчувствительных лимфоцитов,

• дифференцировка В-клеток в плазматические,

• переключение синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой,

• обеспечение созревания предшественников Т-киллеров до зрелых эффекторов,

• индукция цитотоксичности у макрофагов.

• некоторые из цитокинов активно участвуют в воспалительной реакции и острофазном ответе, обеспечивая элиминацию опухолевых клеток.

На основании структурных особенностей и биологического действия все цитокины делят на несколько самостоятельных групп:

• гемопоэтины

• интерфероны

• цитокины суперсемейства иммуноглобулинов (характеризуются доменной организацией подобно таковой цепей иммунноглобулинов)

• цитокины семейства факторов некроза опухолей (ФНО)

• хемокины.

Иммуннорегуляторное действие цитокинов начинает проявляться преимущественно при антигенной или митогенной стимуляции и носит разнонаправленный характер в зависимости от иммуннологической ситуации и типов клеток, принимающих участие в иммунных реакциях. Наиболее изученными цитокинами являются следующие.

Интерлейкин-1. Синтезируется:

• фагоцитирующими (т.е. активными) макрофагами,

• микроглией,

• эндотелиальными клетками,

• отчасти Т- и В-лимфоцитами,

• фибробластами,

• естественными киллерами,

• кератиноцитами,

• нейтрофилами.

При этом активация продукции интерлейкина-1 в этих клетках стимулируется различными индукторами, в качестве которых могут выступать компоненты клеточной стенки бактерий и цитокины, появляющиеся в очаге воспаления. Биологические эффекты интерлейкина-1 реализуются через взаимодействие с рецепторами, представленными на поверхности клеток-мишеней, в качестве которых могут выступать:

• Т-хелперы,

• В-лимфоциты,

• макрофаги,

• естественные киллеры,

• нейтрофилы,

• фибробласты,

• базофилы и тучные клетки,

• эндотелий сосудов

• ряд других клеток (в том числе, клетки печени, поджелудочной железы, мозга, мышечной ткани, опухолевые клетки).

Одним из наиболее существенных эффектов интерлейкина-1 является стимуляция пролиферации антигенчувствительных Т-лимфоцитов, индуцируемая опосредованно путем стимуляции синтеза интерлейкина-2 и интелейкина-4 Т-хелперами, а также рецепторов к этим интерлейкинам в клетках-мишенях. Кроме того, интерлейкин-1 оказывает опосредованное стимулирующее влияние на антигензависимую дифференцировку стимулированных антигеном В-лимфоцитов путем усиления синтеза в них рецепторов к интерлейкину-2. Наконец, интерлейкин-1 помимо участия в специфическом иммунном реагировании, принимает участие и в реализации неспецифических защитных механизмов (участвует в формировании местной воспалительной реакции и острофазного ответа при инфекционном поражении, стимулирует фагоцитоз, хемотаксис, цитотоксичность макрофагов, оказывает хемотаксическое действие на нейтрофилы, стимулирует частичное выделение содержимого их гранул в межклеточные пространства, индуцирует дегрануляцию тучных клеток и базофилов, стимулирует продукцию гепатоцитами компонента С3 системы комплемента и фактора В). Влияние интерлейкина-1 на красный костный мозг заключается в стимуляции пролиферации полипотентных предшественников гемопоэза, а на эндотелиальные клетки сосудов – в стимуляции их пролиферации, изменении экспрессии поверхностных эндотелиальных антигенов, усилении адгезии различных лейкоцитов на поверхности эндотелия.

Интерлейкин-2. Вырабатывается:

• Т-хелперами,

• Т-клетками воспаления

• окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами

• кроме того, около 20% интерлейкина-2 продуцируется Т-киллерами.

Секреция интерлейкина-2 стимулируется:

• антигенами, взаимодействующими с Т-лимфоцитами

• гормонами тимуса (в частности, тимозином)

• повышением внутриклеточной концентрации кальция в Т-лимфоцитах, продуцирующих интерлейкин-2.

Мишенями регуляторного действия интерлейкина-2 являются следующие типы клеток, имеющие специфические рецепторы к данному цитокину:

• различные субпопуляции Т-лимфоцитов

• В-лимфоциты

• макрофаги

• естественные киллеры.

Основным эффектом интерлейкина-2 на покоящиеся и стимулированные антигеном клетки является стимуляция их пролиферации, в связи с чем его рассматривают как типичный ростовой фактор клеток лимфо-миелоидного комплекса. В частности, интерлейкин-2 стимулирует рост Т-, В-клеток, естественных киллеров.

Интерлейкин-3 (мультипотентный колониестимулирующий фактор). Продуцируется:

• преимущественно Т-хелперами

• отчасти Т-киллерами

• ретикулоэпителиоцитами тимуса.

Служит ростовым фактором для многих гемопоэтических клеток на ранних этапах их дифференцировки. В частности, способствует образованию из ранних предшественников всех гемопоэтических ростков дифференцировки:

• лимфоидного (стимулирует дифференцировку предшественников лимфоцитов как до стадии пре-Т-клеток, так и до стадии пре-В-клеток, на которой они начинают экспрессию поверхностного IgМ определенной специфичности),

• моноцитарного,

• гранулоцитарного,

• мегакариоцитарного,

• эритроидного.

Интерлейкин-4. В отличие от других цитокинов проявляет видовую специфичность (в частности, интерлейкин-4 человека оказывает влияние только на клетки человека и обезьян). Вырабатывается:

• окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами (Т-хелперами, стимулированными митогеном и проходящими антигензависимую дифференцировку)

• тучными клетками

• неидентифицированными клетками стромы костного мозга.

Мишенями для интерлейкина-4 выступают:

• различные субпопуляции Т-клеток

• В-клетки

• макрофаги

• фибробласты

• нормальные киллеры

• тучные клетки

• костномозговые предшественники гемопоэза.

Интерлейкин-4 выступает в качестве плейотропного регулятора в иммунной системе, поскольку способен воздействовать на различные клетки-мишени. Так, его влияние на В-лимфоциты проявляется в стимуляции их пролиферации. При этом интерлейкин-4 не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся В-лимфоциты, но стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, активированных каким-то из специфических индукторов для них (в частности, интерлейкином-2). Кроме того, интерлейкин-4 усиливает продукцию Ig G и Е плазматическими клетками. При этом, для того, чтобы определенный клон плазматических клеток ответил на интерлейкин-4 усилением продукции Ig G и Е, необходима стимуляция этих клеток еще и антигеном (специфическая стимуляция) или каким-то митогеном (неспецифическая стимуляция). Наряду с влиянием на В-клетки, интерлейкин-4 оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию различных субпопуляций Т-клеток, но при этом, аналогично влиянию на В-клетки, для реализации действия этого интерлейкина на Т-лимфоциты необходима предварительная их стимуляция антигеном или митогеном. Действие интерлейкина-4 на макрофаги состоит в усилении экспрессии молекул МНС II класса, что предопределяет усиление их антигенпредставляющей функции, и Fc-рецепторов для Ig G. Наконец, в комплексе с другими ростовыми факторами, интерлейкин-4 усиливает митотическое деление костно-мозговых клеток-предшественников. Так, в комплексе с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором интерлейкин-4 обеспечивает более активное размножение гранулоцитарного и моноцитарного ростков дифференцировки, в комплексе с эритропоэтином – эритроидных предшественников, с интерлейкином-1 – клеток-предшественников мегакариоцитарного пути развития.

Интерлейкин-5. Продуцируется преимущественно Т-хелперами, стимулированными митогеном или антигеном. Покоящиеся CD4-Т-лимфоциты не экспрессируют ген, кодирующий интерлейкин-5. Основной мишенью для интерлейкина-5 является активированная специфическим митогеном или антигеном В-клетка, на которую он оказывает косвенное стимулирующее пролиферацию действие. Такое действие интерлейкина-5 на стимулированный антигеном или митогеном В-лимфоцит достигается путем усиления в нем экспрессии гена, кодирующего рецептор для интерлейкина-2, в результате чего В-лимфоцит становится более чувствительным к главному ростовому для него фактору – интерлейкину-2. Наряду с косвенным ростовым эффектом интерлейкина-5 на В-лимфоциты, данный цитокин усиливает продукцию антител активированными антигеном или митогеном В-лимфоцитами и их потомками – плазматическими клетками (в наибольшей степени – продукцию в плазматических клетках секреторного Ig А). Действие интерлейкина-5 затрагивает и Т-клетки: в присутствии интерлейкина-2 он индуцирует генерацию цитотоксических Т-лимфоцитов. Кроме того, интерлейкин-5 стимулирует пролиферацию и дифференцировку костномозговых предшественников эозинофилов, а также усиливает образование супероксидантов в них и хемотаксис зрелых эозинофилов.

Интерлейкин-6. По многообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия интерлейкин-6 является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. В частности, источниками интерлейкина-6 выступают:

• Т-хелперы

• моноциты и макрофаги

• фибробласты

• эндотелиальные клетки

• кератиноциты.

При этом активный синтез интерлейкина-6 этими клетками начинается сразу после воздействия на них бактерий, вирусов, митогенов, различных медиаторов воспаления, и сам интерлейкин-6 выступает в качестве раннего медиатора воспаления.

Спектр биологического действия интерлейкина-6 достаточно широк и реализуется не путем стимуляции пролиферативной активности клеток-мишененй, а в результате обеспечения под его влиянием дифференцировки лимфоцитов на поздних стадиях развития. Так, интерлейкин-6 определяет переход предшественников Т-киллеров в зрелые эффекторные клетки, способные обеспечить лизис клеток-мишеней. В условиях вирусного заражения организма интерлейкин-6 усиливает экспрессию молекул МНС I класса, способствуя тем самым более эффективной активации Т-киллеров и подготовке вирусинфицированных клеток к цитолитическому действию зрелых Т-киллеров.

Кроме того, выступая в роли костимулятора, интерлейкин-6 подготавливает пролиферативный ответ Т-клеток на митоген или антиген, а также стимулирует продукцию интерлейкина-2 Т-хелперами, распознавшими антиген.

Наряду с Т-клетками, дифференцирующая активность интерлейкина-6 распространяется и на В-клетки. В частности, данный цитокин способствует трансформации подготовленных к синтезу антител В-клеток в активно продуцирующие антитела плазматические клетки, но при этом не оказывает влияния на пролиферацию В-клеток, стимулированных антигеном (т.е. на течение ранних этапов антигензависимого лимфоцитопоэза В-лимфоцитов).

Интерлейкин-6 оказывает влияние на гепатоциты, депрессируя в них гены, кодирующие белки острой фазы воспаления. Таким образом данный цитокин ограничивает выраженность острых воспалительных реакций. Вместе с тем, интерлейкин-6 обладает пирогенными свойствами и стимулирует выброс АКТГ гипофизом, тем самым активируя ось "гипофиз-кора надпочечников", индуцирующую многие проявления стрессовых реакций.

Следовательно, совокупность свойств интерлейкина-6 как фактора дифференцировки ставит его в единый ряд с наиболее важными эндогенными регуляторами иммунных и воспалительных процессов в организме.

Интерлейкин-7. Продуцируется стромальными элементами костного мозга. Мишенью для интерлейкина-7 выступают незрелые предшественники В-клеточного пути развития (клетки же более продвинутые и начавшие экспрессию поверхностного иммунноглобулина, не проявляют чувствительности к интерлейкину-7). Ростстимулирующая активность интерлейкина-7 распространяется и на незрелые пре-Т-клетки костного мозга и тимуса.

Таким образом, основными особенностями интерлейкина-7 являются ограниченность его тканевой локализации (клетки стромы костного мозга и, возможно, тимуса) и направленность действия (только на незрелые формы Т- и В-клеточного путей развития).

Интерлейкин-8. Продуцируется:

• макрофагами

• лимфоцитами

• эпителиальными клетками

• фибробластами

• клетками эпителия кожи.

Подобно другим цитокинам, является индуцебельным белком: его продукция индуцируется после воздействия на продуцирующие интерлейкин-8 клетки митогенов, в качестве которых могут выступать интерлейкин-1, 2 и 3, фактор некроза опухолей и другие.

Относится к группе хемокинов: обеспечивает хемотаксис в очаг воспаления различных типов клеток: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, Т-клеток. Кроме того, интерлейкин-8 усиливает адгезивные свойства нейтрофилов, изменяя экспрессию адгезивных соединенй в них.

Таким образом, способность интерлейкина-8 вызывать миграцию клеток в очаг воспаления и способствовать их лучшей адгезии на эндотелии сосудов в воспаленном участке определяет его участие в острой воспалительной реакции в месте проникновения патогена.

Интерлейкин-10. Продуцируется Т-клетками воспаления, усиливает экспрессию молекул II класса МНС, подавляет продукцию цитокинов Т-клетками воспаления.

Интерлейкин-12. Вырабатывается активированными В-клетками и макрофагами. Стимулирует превращение CD4-Т-клеток в Т-клетки воспаления.

Факторы некроза опухолей (ФНО). В зависимости от происхождения выделяют 2 их разновидности:

• фактор некроза опухолей α (вырабатывается активированными макрофагами), оказывает повреждающее действие на большинство опухолевых клеток in vivo и in vitro

• фактор некроза опухолей β (лимфотоксин, продуцируется активированными Т-клетками воспаления), индуцирует киллинг клеток, активацию эндотелиальных клеток и макрофагов.

Гены, кодирующие эти два фактора, близко сцеплены между собой и локализованы у человека в 6-й паре гомологичных хромосом. Покоящиеся макрофаги и лимфоциты не продуцируют факторы некроза опухолей, секреция этих факторов начинается только после воздействия индукторов, наиболее активными из которых являются бактерии и компоненты их стенки.

Цитотоксическое действие факторов некроза опухолей на опухолевые клетки связано с их способностью вызывать деградацию ДНК и нарушение функционирования митохондрий. Причем литический эффект ФНО на опухолевые клетки усиливается в присутствии интерферонов. В частности, интерфероны усиливают экспрессию рецепторов к ФНО в опухолевых клетках, тем самым повышая их чувствительность к ФНО.

Гранулоцитмакрофагальный колониестимулирующий фактор. Продуцируется Т-клетками воспаления и макрофагами. Стимулирует рост и дифференцировку гранулоцитов и моноцитов в красном костном мозге.

Макрофагингибирующий фактор (МИФ). Вырабатывается Т-лимфоцитами. Выступает в качестве хемоаттрактанта для моноцитов: привлекает их в очаг воспаления и подавляет их миграцию из очага воспаления обратно в сосудистое русло.

Семейство интерферонов, принимающих участие не только в противовирусной неспецифической защите, но и в разносторонней регуляции иммунного ответа. В зависимости от происхождения и особенностей строения различают следующие типы интерферонов:

• интерферон γ. Вырабатывается Т-клетками воспаления, окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами, естественными киллерами. Оказывает активирующее влияние на макрофаги, усиливает экспрессию молекул МНС

• интерферон α. Вырабатывается макрофагами и нейтрофилами. Оказывает противовирусное действие, усиливает экспрессию молекул МНС I класса

• интерферон . Продуцируется фибробластами. Подобно интерферону α, оказывает противовирусное действие, усиливает экспрессию молекул МНС I класса

Таким образом, несмотря на разнообразие цитокинов, их функции могут частично перекрываться. В целом, вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные клеточные процессы, такие, как пролиферация, дифференцировка, хемотаксис, формирование очага воспаления, переключение синтеза иммунноглобулинов, изменение экспрессии рецепторов для определенных стимуляторов и т.д.