Глава 6. Лечение миелодиспластических синдромов.

В настоящее время при МДС приме­няют:

1) симптоматическое лечение (гемотрансфузионная терапия по показаниям);

2) низкоинтенсивная терапия (малые дозы цитозара, дакоген)

3) высокоинтенсивная терапия (высокодозная полихимиотерапия)

4) аллогенная трансплантация костного мозга;

5) ростовые факторы (колониестимулирующие факторы);

Симптоматическая терапия направлена пре­имущественно на коррекцию цитопении и ослож­нений, возникающих на протяжении заболевания.

Проведение гемотрансфузий эритроцитов и тромбоцитов часто оказывается необходимым мероприятием при выраженной анемии и тромбоцитопении. При многократных переливаниях эритроцитов возникает опасность гемосидероза, что диктует необходимость применения комплексонов, например дефероксамина (DFO), для вы­ведения избытка железа. Помимо основно­го действия DFO, при использовании его у боль­ных с МДС наблюдается уменьшение потребности в гемотрансфузиях, а в ряде случаев полное исчезновение необходимости переливания эритро­цитов, увеличение числа тромбоцитов и нейтрофилов. Механизм уменьшения цитопении при лечении этим препаратом остается неясным. При хронической кровопотере, наоборот, могут возникать показания к назначению препаратов железа.

Тромбоцитопения часто сопровождается ге­моррагическим синдромом, даже при ее сравни­тельно небольшой выраженности из-за функцио­нальной неполноценности тромбоцитов. Важной проблемой при переливаниях тромбоцитов явля­ется развитие HLA-сенсибилизации, что обуславливает неэффективность ге­мотрансфузий тромбоцитов. HLA-сенсибилизация является осложнением гемокомпонентной терапии, приводящим к возникновению фебрильных посттрансфузионных реакций. Разрушение перелитых тромбоцитов HLA-антителами в период глубокой панцитопении создаёт риск развития геморрагического синдрома, угрожающего жизни реципиента. Для борьбы с иммунизацией рекомендуется переливание тром­боцитов от одного донора. Применяют различ­ные методы очистки тромбоконцентратов от примеси лимфоцитов.

При инфекционных осложнениях проводят соответствующую терапию. Даже в отсутствие выраженной нейтропении терапия инфекционных осложнений должна быть достаточно интенсив­ной, поскольку у половины больных МДС наблюдается дисфункция нейтрофилов.

Симптоматическое лечение нередко является вспомогательным при других методах терапии МДС. В настоящее время как самостоятельный метод оно практически не используется, за ис­ключением случаев неэффективности или невоз­можности применения других видов терапии.

Уничтожение опухолевого клона достигается использованием цитостатической терапии. На­коплено много данных о результатах применения химиотерапевтических препаратов в различных режимах (монорежим, полихимиотерапия (ПХТ), высокодозная терапия, терапия стандартными дозами, а также малыми и сверхмалыми).

Длительное время наиболее распространенным методом химиотерапии МДС было использова­ние малых доз цитозин-арабинозида (Ага-С). Чаще всего препарат применяют путем болюсных подкожных инъекций (10 мг/м² каждые 12 ч) или продолжительных внутривенных инфузий (20 мг/м² в сутки).

Многочисленные публикации позволяют зак­лючить, что общий эффект малых доз Ara-С при МДС достигается примерно у 1/3 больных, пре­имущественно при РАИБ, полные ремиссии непродолжительны. Период от нача­ла лечения до момента получения ремиссии со­ставляет 1-2 мес и более, т.е. необходимо про­ведение 2-3 циклов терапии. Лечение малы­ми дозами Ara-С не увеличило общую выжива­емость больных МДС.

В настоящее время наиболее часто монохими­отерапию проводят при ХММЛ, а предпочтение отдают гидроксимочевине. Другим препаратом, успешно используемым при монохимиотерапии ХММЛ, является этопозид, особенно при нали­чии экстрамедуллярных проявлений заболевания. Эффективность лечения при вовлечении внутрен­них органов также оказалась выше при исполь­зовании гидроксимочевины.

Гидроксимочевина (гидреа), выпускают в форме капсул по 500 мг для перорального приёма. Доза гидреа определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100х10⁹/л гидреа назначается в дозе 50 мг/кг ежедневно. В дальнейшем при снижении количества лейкоци­тов в крови дозу гидреа уменьшают: при лейкоцитозе 40-100х10⁹/л на­значают 40 мг/кг, при 20-40х10⁹/л - 30 мг/кг, при 5-20х10⁹/л - 20 мг/кг ежедневно. Прием препарата должен быть регулярным, так как при его отмене уровень лейкоцитов в циркуляции вновь быстро увеличивается. Исходя из предпосылки необходимости сохранения минимальной опухо­левой массы, количество лейкоцитов в крови целесообразно поддержи­вать на уровне 3-7 х 10⁹/л, для чего целесообразно использовать поддер­живающее лечение гидреа в дозе 10 мг/кг ежедневно (1-2 капсулы в день).

В последнее время накапливается опыт тера­пии МДС идарубицином для приема внутрь. В случаях использования препарата в монорежиме результаты при «продвинутых» вариантах МДС у пожилых больных оказались неудовлетвори­тельными. О более успешных результатах сообщается при применении перорального идарубицина в сочетании с колониестимулирующими факторами (GM-CSF).

Одним из современных направлений химиоте­рапии МДС является использование ингибитора топоизомеразы I топотекана и его производного камптотецина. С помощью препаратов этой груп­пы возможно достижение полной ремиссии у больных с различными вариантами МДС при сравнительно низкой токсичности. Топотекан назначается в дозе 2 мг/м² в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней.

Результаты применения ИЛ-2 при МДС пока­зали, что его эффективность в монорежиме невы­сока или полностью отсутствует.

В течение последних 20 лет при МДС наряду с монохимиотерапией применяют полихимиотера­пию, аналогичную терапии ОМЛ.

Несмотря на довольно высокую частоту пол­ных ремиссий при ПХТ, разочаро­вывающим фактором является их непродолжи­тельность, которая, по данным разных авторов, колеблется от 1 до 14 мес. Выживаемость боль­ных при полихимиотерапии соответствует про­должительности достигнутых полных ремиссий.

Оказалось, что эффективность использования программ терапии ОМЛ при РАИБ ниже, а смертность в результате удлинения периода цитопении выше, чем при первичных ОМЛ. К прогнос­тически благоприятным признакам при интенсив­ной терапии МДС относят молодой возраст и вариант МДС – РАИБ.

Недостаточная эффективность интенсивной терапии при МДС объясняется не только пожи­лым возрастом больных, а следовательно, нали­чием сопутствующих заболеваний, но и значи­тельной долей больных, клетки костного мозга которых экспрессируют трансмембранный Р-гликопротеин (PGP), кодируемый геном множествен­ной лекарственной устойчивости - MDR1.

В последнее время разрабатываются схемы терапии, учитывающие различные особенности биологии МДС. Так, в комбинации препаратов стали использовать идарубицин, обладающий большей цитостатической активностью в отноше­нии MDR1 экспрессирующих лейкемических кле­ток по сравнению с другими препаратами антра-циклинового ряда.

Для решения проблемы преодоления высокой смертности, обусловленной продолжительной нейтропенией после интенсивной цитостатичес­кой терапии МДС, используют ростовые факто­ры. Применение G-CSF и GM-CSF позволяет увеличить частоту ремиссий за счет снижения смертности, связанной с лечением. В то же время использование G- и GM-CSF до начала и в пе­риод проведения химиотерапии может способ­ствовать синхронизации клеточного цикла (пере­ход клеток патологического клона из фазы G0 в фазу S), увеличивая эффективность S-фазоспецифичных цитостатиков, в том числе Ага-С.

По данным рандомизированного исследова­ния, частота полных ремиссий у больных, лечен­ных по стандартной схеме 3+7 (даунорубицин и цитозар) в сочетании с G-CSF (назначали за 1 день до начала химиотерапии, во время и после окончания лечения до восстановления числа нейтрофилов), несколько выше по сравнению с тако­вой в контрольной группе больных, которым проводили только химиотерапию. Сопоставимые результаты были получены при рандомизированном исследовании, проведенном M.Bonfichi и соавт. Они наблюдали меньшее число инфекционных осложнений и более высо­кий уровень полных ремиссий в группе больных, получавших полихимиотерапию и G-CSF, по сравнению с группой леченных без G-CSF.

В последние годы используют цитотоксический пуриновый аналог - флюдарабин при лечении не только лимфопролиферативных заболеваний низ­кой степени злокачественности, но и резистент­ных и вторичных ОМЛ, рецидивов ОМЛ, а так­же МДС. Лечение по схемам, включающим большие дозы цитостатиков, позволяет добиться полной ремиссии более чем у 50 % больных ОМЛ и МДС с неблагоприятным про­гнозом.

Недавно были опубликованы высокие резуль­таты терапии по схеме FLAG-IDA (флюдарабин в дозе 30 мг/м² с 1-го по 5-й день, цитозар - 2 r/м² в сутки с 1-го по 5-й день, G-CSF - 300 мкг/м² в сутки, с 1-го дня лечения и далее до восстановления числа нейтрофилов, идарубицин - 10 мг/м² в сутки с 1-го по 3-й день) у больных с неблагоприятным прогнозом ОМЛ и МДС. Общий эффект наблюдался в 89 %, полные ремис­сии в 56 % случаев. В группе больных с первич­ным МДС (6 больных) частота полных ремиссий достигала 100 %, при рецидивах МДС полные ремиссии получены лишь у половины больных. В группе вторичных МДС и ОМЛ полные ремис­сии были отмечены лишь у 17 % пациентов. От­вет на лечение ассоциировался с молодым возрас­том, продолжительностью заболевания менее 3 мес и отсутствием изменений кариотипа 7q- и -7.

Таким образом, несмотря на распространен­ное мнение о низкой эффективности и высокой токсичности противолейкозных программ, интен­сивную терапию можно успешно проводить при РАИБ. Ее эффектив­ность значительно превосходит таковую при ле­чении цитостатическими агентами в монорежиме.

Имеется опыт сочетанного применения цитостатических препаратов и ИЛ-2. В программах консолидационной терапии ИЛ-2 синтезируется Т-лимфоцитами, стимулирует образование есте­ственных киллеров (NK-клеток), цитотоксических Т-лимфоцитов и так называемых лимфокин-активированных киллеров (ЛАК-клеток). Эти свой­ства ИЛ-2 используются для увеличения безреци­дивной выживаемости за счет подавляющего влияния на минимальную остаточную болезнь.

Принципиально иным подходом к лечению МДС является коррекция нарушенной дифференцировки клеток патологического клона. К груп­пе индукторов дифференцировки относятся про­изводные витамина D₃, ретиноиды, 5-азацитидин, гексаметилен бисацетамид, аргинат гема, цитокины (IFN- и IFN-γ, колониестимулирующие факторы, интерлейкины). Теоретическим основа­нием для применения этих препаратов послужи­ло их свойство индуцировать созревание и дифференцировку лейкемических клеток in vitro.

Наибольшее число работ, посвященных тера­пии индукторами дифференцировки МДС, посвя­щено лечению препаратами группы ретиноидов. Ретиноиды принадлежат к семейству производ­ных витамина А (ретинола). Известно, что рети­ноиды участвуют в эмбриогенезе, стимулируют дифференцировку миелоидных лейкемических клеток in vitro, что наиболее выражено у полно­стью транс-ретиноевой кислоты (ATRA). Сочетание ретиноидов с некоторыми цитокинами (G-CSF, IFN- α, IFN-y, ИЛ - α и TNF α) усилива­ет эффект дифференцировки.Помимо этого, ретиноиды оказывают ингибирующее влияние на пролиферацию миелоидных опухолевых клеток.

Применение ATRA при МДС оказалось менее успешным, чем при остром промиелоцитарном лейкозе. Эффект отмечался лишь у отдельных больных.

Hoelzer и соавт. при терапии ATRA + G-CSF добились увеличения абсолютного числа нейтрофилов у всех больных и повышения уровня ге­моглобина у части больных. Дополнительное назначение ЕРО улучшило состояние эритропоэза у 1/3 больных. Имеются данные об увеличении числа тромбоцитов при комбинации ATRA с G-CSF.

Достаточно изученной группой препаратов, используемой при лечении различных онкологи­ческих заболеваний, являются интерфероны (IFN), обладающие полифункциональной, в том числе антипролиферативной и дифференцирующей ак­тивностью. Последний эффект считается основ­ным при лечении МДС. Предполагается также, что IFN могут ингибировать апоптоз гемопоэтических клеток.

Поскольку при исследованиях на лейкозных клеточных линиях установлено, что гексаметилен бисацетамид (НМВА) и 5-азацитидин (5-Aza С, децитабин, дакоген) усиливают клеточную дифференцировку, эти препараты были использованы для лечения больных с МДС.

В последние годы активно изучаются терапев­тические возможности амифостина (этиол) при МДС.

В 1995 г. опубликованы первые результаты изучения свойств амифостина in vitro. Основным эффектом препарата является защита клеток, в том числе кроветворной системы, от цитотоксического действия химиопрепаратов. Выраженный пролиферативный эффект амифостина объясняет­ся стимуляцией образования предшественников миелопоэза (BFU-E, CFU-GEMM и CFU-GM), а также способностью препарата стимулировать созревание миелоидных предшественников.

Сообщения о клиническом использовании амифостина малочисленны, а данные о результа­тах лечения противоречивы. Однако боль­шинство исследователей указывают на достаточ­но высокую эффективность препарата - улучше­ние гематологических показателей у 45-80 % больных.

Большую группу препаратов, обладающих полифункциональной активностью и обычно рас­сматриваемых как индукторы дифференцировки, составляют цитокины. Такие особенности МДС, как неэффективный гемопоэз, ассоциированный с нарушением созревания и дифференцировки кле­ток миелоидных предшественников, нейтропения и связанные с ней инфекции, усиленный апоптоз гемопоэтических клеток костного мозга, являют­ся причиной использования G-CSF и GM-CSF при лечении этого заболевания. Кроме того, применяют ЕРО, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6 и ИЛ-11. Изучаются возможности тромбопоэтина при МДС.

Исследования in vitro демонстрируют более выраженный дифференцирующий эффект G-CSF по сравнению с GM-CSF на клетки костного мозга больных МДС.

По сводным данным A.Ganser, объединя­ющим опубликованные к настоящему времени результаты терапии МДС различными цитокина­ми, лечение G-CSF и GM-CSF проведено более чем в 400 случаях. G-CSF в дозе 1-3 мкг/кг позволил добиться увеличения числа лейкоцитов в 90 %, тромбоцитов - в 5 % случаев. Терапия G-CSF не оказывала влияния на число эритроци­тов. При лечении GM-CSF достигнуты практи­чески аналогичные результаты. У больных, получивших лечение GM-CSF, часто отмечалось увеличение числа эозинофилов, моно­цитов и лимфоцитов. Имеются сведения о сниже­нии числа тромбоцитов во время лечения G-CSF и GM-CSF.

Обычно вводимые подкожно дозы G- и GM-CSF составляют 3-5 мкг/кг в день. Поскольку у ряда больных при терапии данными цитокинами, особенно GM-CSF, иногда отмечаются побочные явления (озноб, повышение температуры тела, кожная сыпь, миалгии, изредка бронхоспазм и боли в животе), для длительного лечения предло­жено использовать GM-CSF в очень малых дозах (0,25-0,5 мкг/кг).

Следует признать, что, несмотря на снижение частоты инфекционных осложнений при терапии данными КСФ, общая выживаемость больных с МДС не увеличивается, а эффект после прекращения лечения сохраняется только не­сколько недель.

Имеются сообщения о способности КСФ сти­мулировать рост лейкемических клеток. Так, в обзоре литературы сообщается об уве­личении числа бластных клеток костного мозга у 4 % больных, получавших G-CSF, и у 12 % боль­ных, получавших GM-CSF. Однако, по данным рандомизированных исследований, риск транс­формации в ОМЛ при лечении GM-CSF и G-CSF соответствует этому значению в контрольных группах.

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин существует в двух формах ЕРО- (эпрекс, эритростим) и β (рекормон). Лечение ЕРО онкологи­ческих больных, в том числе МДС, началось в конце 80-х годов. Эффект ЕРО in vivo у больных с МДС оказался гораздо менее обнадеживающим, чем результаты исследований in vitro.

Анализ 12 работ, объединяющих данные о 217 больных с МДС, получавших ЕРО, показал, что число больных, ответивших на лечение, значи­тельно ниже в случаях высокого уровня эндоген­ного ЕРО. При уровне ЕРО > 100 мЕД/мл эффект практически не наблюдался. В анализируемых работах дозы ЕРО, вводимого подкожно, состав­ляли 150 и 300 Ед/кг 3 раза в неделю. Токсичес­кий эффект ЕРО был минимальным либо полно­стью отсутствовал.

В большинстве случаев ответ на лечение на­блюдался в течение первых 8 нед, однако описа­ны случаи получения эффекта через 18 недель. По мнению G.Verhoef, достаточной дозой для получения эффекта является 150 Ед/кг 3 раза в неделю подкожно. В случае отсутствия ответа на лечение через 4-8 нед необходимо увеличить дозу ЕРО до 300 Ед/кг.

Большие расхождения в результатах лечения у разных авторов послужили причиной поиска факторов прогноза при терапии ЕРО. Многофак­торный анализ показал, что наибольшее прогно­стическое значение имеют FAB-вариант МДС, исходный уровень ЕРО в крови, необходимость в гемотрансфузиях.

Так, в работе E.Hellstrom-Lindberg ана­лиз результатов терапии 205 больных с МДС показал, что при РА ответ наблюдался у 21,8 % больных, при РАКС - у 7,5 % и при РАИБ - у 22,7 % больных. У больных, ответивших на терапию, уровень сывороточного ЕРО составлял в среднем 98 Ед/л, у леченных без эффекта - 324 Ед/л. Наибольшая разница в результатах лечения наблюдалась в группах больных с концентраци­ей эндогенного ЕРО более и менее 200 Ед/л. В первой группе ответили на лечение 10,1 %, во второй - 25,7 % больных. Среди больных, нуж­давшихся в гемотрансфузиях, положительный ответ на терапию ЕРО получен у 10,1 %, в то время как в случаях отсутствия показаний к переливанию эритроцитов - у 44,4 %.

В данном исследовании показано также, что при лечении ЕРО прогноз зависит от пола (эф­фект чаще наблюдался у женщин, чем у мужчин) и от кариотипа (у больных с аномальным кариотипом частота ответа была реже).

Наличие при МДС двух- и трехростковой цитопении послужило основанием для примене­ния комбинаций ростовых факторов. В основе совместного (одновременного или последователь­ного) назначения различных цитокинов также ле­жит идея стимуляции дифференцировки клеток-предшественников на различных этапах их разви­тия. В результате комбинации ЕРО с G-CSF или GM-CSF, помимо увеличения числа нейтрофилов, обнаружен синергизм при лечении анемии.

Обобщая опыт использования ЕРО с GM-CSF или G-CSF, G.Vernoef указывает на увеличение общего ответа со стороны красного ростка с 20-25 до 42-46 %, повышение числа нейтрофи­лов в 79-87 %, тромбоцитов - в 1-12 %, бластных клеток костного мозга в 8 % случаев.

Представляет интерес тот факт, что при тера­пии ЕРО + G-CSF наиболее благоприятную группу составили больные с РАКС (общий ответ получен у 52 %), которые реже больных с други­ми FAB-вариантами отвечают на терапию толь­ко ЕРО. У части больных, нечувствитель­ных к терапии ЕРО в монорежиме, после добавления G-CSF полностью нормализовался уровень гемоглобина. По данным R. Negrin и соавт., у половины больных, эффективно леченных ЕРО + G-CSF, после отмены G-CSF гематологический статус возвратился к исходному.

Исследования по комбинированному исполь­зованию указанных цитокинов позволили выде­лить прогностически благоприятную группу больных, в которую вошли лица с концентраци­ей сывороточного ЕРО менее 500 Ед/л и нужда­ющиеся в переливаниях эритроцитов менее 2 доз в месяц. При данных характеристиках ответ на терапию получен у 74 % больных. В случае пре­вышения указанных показателей частота ответа снижалась до 10 %.

Эффект применения ЕРО в сочетании с ИЛ-3 в отношении красного ростка оказался меньше ожидаемого: уровень гемоглобина возрос у 17 % больных при значительном увеличении числа нейтрофилов (до 70 %) и тромбоцитов (до 21 %) без повышения уровня бластных клеток костно­го мозга. Однако, помимо положительного эф­фекта, примерно у 50 % больных развилась тромбоцитопения, что связано со стимуляцией выра­ботки TNFa.

ИЛ-1 оказывает стимулирущее действие на ранние предшественники кроветворения и про­дукцию GM-, G-, M-CSF и других цитокинов. В настоящее время имеются немногочислен­ные данные о применении рекомбинантного ИЛ-1а при различных вариантах МДС. Сообщается об увеличении числа тромбоцитов у 25-50 % больных. Число нейтрофилов увеличилось у 40- 87,5 % больных.

ИЛ-3, известный как гранулоцитарно-эритроидно-макрофаго-мегакариоцитарный колониестимулирующий фактор, является наиболее распро­страненным интерлейкином, применяемым при лечении МДС. Воздействуя на кроветворение на уровне стволовой клетки, он привлекает возмож­ностью стимуляции не только лейко- и эритро-, но и тромбоцитопоэза.

В среднем при лечении ИЛ-3 увеличение чис­ла нейтрофилов достигается в 36-55 %, гемогло­бина - в 4 %, тромбоцитов - в 21 % случаев. Трехростковый эффект отмечен лишь в единич­ных наблюдениях. Данные об увеличении числа бластных клеток при лечении ИЛ-3 противоречи­вы.

Дозы ИЛ-3, применявшиеся у больных МДС, составляли 30-1000 мкг/м² в сутки. Побочные явления достаточно выражены, особенно при ис­пользовании его в высоких дозах. Основными побочными эффектами являются эозинофилия, повышение температуры тела, оссалгии, миалгии и головная боль.

Первые клинические испытания ИЛ-6 проде­монстрировали стимулирующее влияние на тромбоцитопоэз у некоторых больных с МДС при исходной тромбоцитопении.

Возможное участие аутоиммунных механизмов в развитии симптомов МДС (анемия, тромбоцитопения) побудило к применению иммуносупрессивной терапии. Наиболее часто назначали глюкокортикоидные гормоны, андрогены, антитимоцитарный глобулин и циклоспорин А.

Использование глюкокортикоидов оказалось малоэффективным и, кроме того, иногда прово­цировало возникновение инфекционных осложне­ний. В некоторых наблюдениях отмечался временный подъем уровня лейкоцитов и тромбо­цитов. Объяснением этого могут служить дан­ные об увеличении числа колоний гемопоэтических клеток под влиянием кортизона у отдельных больных МДС.

С конца 70-х годов началось применение андрогенов. Наибольшее распространение получил синтетический препарат этой группы даназол. Окончательно механизм действия андрогенов при МДС не изучен. Эффективность даназола при МДС объясняется его иммуносупрессивным дей­ствием при аутоиммунном компоненте цитопении. Считается, что под влиянием даназола уменьшается синтез Fcγ-рецепторов моноцитов, что ведет к снижению взаимодействия моноцитов с антителами, находящимися на поверхности тромбоцитов и эритроцитов при аутоиммунных конфликтах.

Наилучшие результаты терапии даназолом отмечены при аутоиммунном компоненте тром­боцитопении у больных МДС. Так, эффект пре­парата наблюдался только у больных с выявлен­ными антителами к тромбоцитам. При на­значении даназола по 600 мг в сутки в течение 2 мес увеличение числа тромбоцитов достигнуто у 47 % больных.

Антитимоцитарный глобулин (АТГ) не являет­ся широко распространенным препаратом при лечении МДС. Однако, по данным исследований, эффективность этого препарата достаточно высо­ка. Имеется сообщение о возможности получения ответа у 80 % больных с гипоплазией костного мозга при терапии АТГ в режиме 15 мг/кг в сутки в течение 10 дней. Под «ответом» понима­лось уменьшение гемотрансфузий не менее чем на 50 % в течение 8 недель у больных, постоянно нуж­дающихся в гемотрансфузиях или увеличение гематокрита, тромбоцитов и общего числа гранулоцитов у больных, которым не показаны посто­янные переливания крови.

Чаще всего на терапию АТГ отвечали боль­ные с РА. К 2 годам наблюдения 81 % таких больных не нуждались в гемозаместительной те­рапии. Примерно у 25 % больных с МДС увели­чивалось число нейтрофилов.

К иммуносупрессорам, применяемым в основном при аутоиммунных синдромах и в транс­плантологии, относится циклоспоринА (СуА). Он селективно ингибирует пролиферацию Т-цитотоксических лимфоцитов за счет нарушения синтеза ИЛ-2 Т-хелперами. СуА также подавляет синтез Т-хелперами ряда лимфокинов. При этом он не подавляет хемотаксис и фагоцитарную актив­ность нейтрофилов и не оказывает миелосупрессивного эффекта. Считается, что СуА, кроме того, способен ингибировать апоптоз гемопоэтических клеток. Известно, что препарат подавляет продукцию TNFa, индуциру­ющего апоптоз.

Первой работой, посвященной использованию СуА, было исследование, проведенное A.List. Эффект лечения в основном был отмечен при гипопластическом варианте МДС либо при наличии лимфоидных скоплений в трепанобиоптатах костного мозга.

Отечественный опыт использования СуА у больных МДС, описанный В.Г.Савченко и соавт., свидетельствует об эффективности препарата в 60% случаев. У 20% больных получена полная ремиссия, в большинстве случаев не ранее чем через 12 мес непрерывной терапии. Эффект чаще наблюдался у больных с гипопластическими фор­мами МДС. Наличие и характер цитогенетических нарушений не оказали влияния на результа­ты лечения. Аналогичные результаты опуб­ликованы другими авторами.

В наших наблюдениях улучшение показателей хотя бы одного из ростков гемопоэза при лече­нии СуА отмечалось практически у всех больных. У большинства эффект носил преходящий харак­тер, но у одной больной достигнута полная ремис­сия, продолжающаяся более года. На небольшой группе больных показано возможное благоприят­ное значение повышенной экспрессии CD95 клет­ками костного мозга при терапии СуА.

СуА назначают в начальной дозе 10 мг/кг в сутки в течение 1 нед. Поддерживающая доза препарата составляет 4-5 мг/кг в сутки. Оценку эффективности СуА производят не ранее чем че­рез 1 мес от начала лечения.

Терапия СуА хорошо переносится, а осложне­ния (артериальная гипертензия, нарушение функ­ции почек и печени) в большинстве случаев име­ют обратимый характер.

К препаратам, ингибирующим апоптоз, поми­мо циклоспоринаА, КСФ, некоторых ИЛ, IFN и ретиноидов, относится также пентоксифиллин.

Пентоксифиллин (производное метилксантина) обладает свойствами ингибирования секреции TNFcx, а также нарушения механизма дей­ствия TGF0 и ИЛ-10.

Во всех исследованиях пентоксифиллин соче­тался с ципрофлоксацином, который назначали с целью замедления метаболизма пентоксифиллина в ткани печени.

Сочетание двух указанных препаратов позво­лило получить эффект всего у 16 % больных. Добавление дексаметазона привело к улучшению гематологических показателей у 35-61 % боль­ных. У ряда больных отмечено исчезновение хро­мосомных аберраций, несмотря на то, что полная гематологическая ремиссия не наступала ни у кого из больных. Терапия была наиболее эффек­тивна при заболевании, протекающем с повы­шенным уровнем TNFa и усиленным апоптозом. Использование пентоксифиллина, ципрофлоксацина и дексаметазона в сочетании с амифостином позволило получить общий эффект у 80 % больных.

Как и при других онкогематологических забо­леваниях, при лечении МДС получила распрост­ранение трансплантация костного мозга (ТКМ). В настоящее время аллогенная ТКМ/ПСК являет­ся единственным радикальным методом лечения МДС.

По сводным данным анализа результатов аллогенной ТКМ/ПСК, безрецидивная выживае­мость в целом при МДС к 2,5 годам наблюдения составляет 37 %.

Исследования, проведенные Европейской груп­пой трансплантации костного мозга (450 боль­ных МДС), показали, что в группе больных, которым ранее химиотерапия не проводилась, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет при РА и РАКС - 46 %, при РАИБ - 35 %, при РАИБ-Т - 27 %.

В случае проведения ТКМ от HLA-идентичных доноров-сиблингов на большой группе боль­ных МДС (338 пациентов) было продемонстриро­вано, что к 4 годам наблюдения безрецидивная выживаемость составила 49% при РА и РАКС, 31% - при РАИБ, 25% - при РАИБ-Т и 28% - при ХММЛ. Смертность, связанная с трансплантацией, равнялась 48%.

При проведении ТКМ от неродственных доно­ров (68 пациентов) результаты уступают преды­дущим: 4-летняя безрецидивная выживаемость составила 32% при использовании РА и РАКС, 14% - при РАИБ и 17% - при РАИБ-Т. Смер­тность, связанная с трансплантацией, наблюда­лась в 67 % случаев.

Обобщая результаты многофакторного анали­за аллогенной ТКМ/ПСК, к прогностически бла­гоприятным признакам можно отнести возраст моложе 40 лет, число бластных клеток костного мозга менее 5 %, т.е. «ранние» варианты МДС, короткие сроки от начала заболевания до ТКМ и нормальный кариотип клеток костного мозга. Именно при лечении больных МДС этой категории аллогенная ТКМ рассматривает­ся как средство выбора.

Исследования по применению аутологичной ТКМ и периферических стволовых клеток (ПСК) у больных в полной ремиссии после интенсивной химиотерапии менее многочисленны. Так, в группе больных с МДС, которым в пери­од первой ремиссии была произведена аутологичная ТКМ, актуриальная 2-летняя выживаемость составила 40%, а частота рецидивов - 58%. В группе больных с ОМЛ, трансформировавшим­ся из МДС, актуриальная безрецидивная выжива­емость была 30% при частоте рецидивов 68%. Среди больных моложе 40 лет безрецидивная вы­живаемость была выше, чем в старшей возраст­ной группе (39 и 25% соответственно).

Полученные сведения позволяют сделать заклю­чение о сопоставимости результатов аллогенной ТКМ у больных с «продвинутыми» вариантами МДС и аутологичной ТКМ.

В настоящее время трансплантация ПСК про­изведена ограниченной группе больных с МДС. По предварительным данным протокола EORTC/ ЕВМТ, сравнение эффективности аутологичной ТКМ и трансплантации ПСК показало преиму­щество последней, что связывается с большим количеством реинфузируемых CFU-GM и мень­шим количеством дней нейтро- и тромбоцитопении.

Примером работы по проведению трансплан­тации ПСК у больных МДС может служить исследование, включавшее 11 больных, которым был проведен цикл индукции ремиссии идарубицином, этопозидом и цитозаром. Сбор ПСК осу­ществляли только в случаях стойкой полной ре­миссии. Трансплантация была выполнена 5 боль­ным. Трое больных живы при медиане наблюде­ния 744 дня, двое умерли (1 - в результате рецидива МДС).

Следует признать, что значение транспланта­ции ПСК в лечении МДС еще не определено. К преимуществам этого метода можно отнести возможность его проведения у лиц пожилого воз­раста.

Подводя итог, нужно подчеркнуть, что не существует единого подхода к лечению различ­ных вариантов МДС. При выборе лечебной так­тики следует учитывать FAB-вариант заболева­ния, возраст больного и признаки, позволяющие отнести больного в определенную прогностичес­кую группу по критериям Международной число­вой оценки прогноза (IPSS) (одно-, двух- или трехростковая цитопения, число бластных клеток в костном мозге, отсутствие хромосомы 7 или ее изменения, наличие комплексных хромосомных аномалий).

При РА и РАКС в группах благоприятного и промежуточного-1 прогноза у больных с умерен­но выраженной цитопенией, не нарушающей со­матической компенсации и не создающей опасности развития осложнений, лечение не проводится. Однако больной должен оставаться под регуляр­ным наблюдением, поскольку тактика «наблюдай и жди» сохраняется лишь до тех пор, пока забо­левание остается клинически бессимптомным.

При углублении цитопении и появлении жа­лоб и клинических симптомов показана гемотрансфузионная терапия. Одновременно может быть рекомендована терапия цитокинами (ЕРО, G-CSF или их комбинации в зависимости от по­казаний). Необходимо помнить, что оценка ре­зультатов терапии ростовыми факторами (улуч­шение показателей гемопоэза и/или уменьшение потребности в гемотрансфузиях) может быть сде­лана не ранее чем по истечении 1-1,5 мес лече­ния. Этой же категории больных может рекомен­дована терапия другими индукторами дифференцировки (децитабин или амифостин) или ингиби­торами апоптоза (циклоспоринА, пентоксифиллин).

В группе РА и РАКС с плохим или промежуточным-2 прогнозом, при непролиферативном варианте ХММЛ также можно назначать индук­торы дифференцировки и ингибиторы апоптоза. При ХММЛ с нарастающим лейкоцитозом и в отсутствие других признаков прогрессирования или неблагоприятного прогноза показана тера­пия гидроксимочевиной (Hydrea), дозы которой подбирают и меняют в зависимости от количе­ства лейкоцитов.

При РАИБ и РАИБ-Т со стабильной клинико-гематологической картиной, особенно у боль­ных старше 65 лет при сопутствующих заболева­ниях, также могут быть апробированы индукто­ры дифференцировки или ингибиторы апоптоза. В отсутствие эффекта лечения указанными препа­ратами показана химиотерапия.

Лечение низкими дозами цитозин-арабинозида или сочетанием низких доз его с низкими доза­ми антрациклинов может быть рекомендовано лишь больным старше 65 лет, поскольку такая терапия, как правило, дает лишь кратковремен­ный эффект и реально не увеличивает продолжи­тельности жизни.

Больным моложе 65 лет с РАИБ и РАИБ-Т и другими вариантами МДС при наличии небла­гоприятных прогностических признаков (прогно­стические группы плохого и промежуточного-2 прогноза) показана химиотерапия по програм­мам лечения острых нелимфобластных лейкозов. При достижении полной ремиссии рекомендуют­ся сбор и консервирование стволовых клеток и(или) костного мозга для их использования после интенсивной терапии в случае рецидива заболевания.

Больным моложе 40 лет с неблагоприятными прогностическими признаками (группы плохого и промежуточного-2 прогноза) при всех вариантах МДС показана аллогенная ТКМ или ПСК при наличии HLA-идентичного родственного донора. При отсутствии такого донора показана интен­сивная химиотерапия (высокие дозы цитозин-арабинозида в сочетании с антрациклинами, воз­можно, и с этопозидом, FLAG) с последующей аутологичной трансплантацией.