Дифференциальная диагностика мдс

Морфологические изменения не являются спе­цифичными для МДС и встречаются при других патологических состояниях неопухолевой приро­ды. В частности, они характерны для В₁₂- и фолиеводефицитной анемий, могут обнаруживаться при интоксикации тяжелыми металлами, алкогольном поражении печени, воспалительных процессах, СПИДе, а также быть следствием проводимой ранее цитостатической терапии. Наибольшие про­блемы возникают в случаях с одноростковой дис­плазией. Диагностика МДС должна базироваться на данных комплексного обследования больных с учетом показателей периферической крови, пунктата и биоптата костного мозга и цитогенетического, в том числе FISH-исследований.

Иногда диагностика МДС представляет зна­чительные трудности. Это заболевание в отдель­ных случаях приходится дифференцировать с апластической анемией (АА), В₁₂-дефицитной ане­мией, остеомиелофиброзом, пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) и даже хроничес­ким миелолейкозом (ХМЛ).

У 10-20 % больных первичным и несколько чаще вторичным МДС обнаруживается гипоцеллюлярный костный мозг. В большинстве подоб­ных случаев диагностируется РА, что создает трудности в дифференциальной диагностике с апластической анемией. Для МДС характерны бо­лее пожилой возраст и менее выраженные анемия и тромбоцитопения с наличием признаков дисплазии клеток. В пользу МДС свидетельствуют та­кие данные трепанобиопсии, как скопле­ния эритроидных предшественников в виде ост­ровков, признаки дизмегакариоцитопоэза, увели­чение числа тучных клеток и (или) фокальные либо интерстициальные лимфоидные инфильтра­ты. При АА нередко не удается обнаружить мегакариоцитов в костном мозге. Нежный ретикулиновый фиброз, нередко наблюдаемый при РА, не встречается при АА. Одним их важных дифференциальных призна­ков является обнаружение цитогенетических изме­нений, которые практически исключают диагноз апластической анемии. Однако имеются сообще­ния о клоновых кариотипических изменениях в виде трисомии хромосомы 6 или t(1;20) как о более характерных изменениях для АА, чем для МДС.

Дополнительным дифференциально-диагности­ческим признаком МДС и апластической анемии может служить низкий уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов, который встречается у ряда больных МДС, в то время как при апластической анемии этот показатель повышен.

Необходимость дифференциации от В₁₂-дефи­цитной анемии связана с панцитопенией и дисплазией не только эритроидного, но и нейтрофильного и мегакариоцитарного ростков крове­творения при этом заболевании. В типичных слу­чаях В₁₂-дефицитной анемии преобладание мегалобластов среди эритрокариоцитов помогает опре­делить истинную природу заболевания. При стер­той картине В₁₂-дефицитной анемии диагноз ста­новится очевидным по результатам терапии после 3-5 дней терапии витамином В₁₂: при В₁₂-дефи­цитной анемии возникает ретикулоцитарный криз.

Дифференциация с остеомиелофиброзом зат­руднена в случаях МДС с фиброзом костного мозга. Фиброз костного мозга различной степени встречается у 50 % больных МДС. У 15-20 % об­наруживается выраженный фиброз костного моз­га, как фокальный, так и диффузный. Следует иметь в виду, что при МДС наблюдается увеличение ретикулиновых волокон и лишь изредка - коллагеновых, увели­чение которых - обычный симптом остеомиелофиброза.

Для остеомиелофиброза характерно сочетание участков фиброза костного мозга с очагами нормо- или гиперклеточного костного мозга с гиперплазией мегакариоцитарного рост­ка, отсутствие диспластических изменений клеток костного мозга и крови, лейкоцитоз и тромбоцитоз, спленомегалия, что не свойственно МДС. При остеомиелофиброзе в периферической крови нередко обнаруживаются небольшое увеличение числа базофилов и сдвиг в лейкоцитарной фор­муле до миелоцитов.

Необходимость дифференциального диагноза с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) обусловлена общей для обоих заболева­ний панцитопенией при нормо- или гиперклеточ­ном костном мозге. Отличительными признаками ПНГ являются ретикулоцитоз крови, положи­тельные пробы Хема и сахарозная, обнаружение гемосидерина в моче и свободного гемоглобина в сыворотке крови.

В некоторых случаях возникают трудности в дифференциальном диагнозе ХММЛ и ХМЛ. Как известно, для ХМЛ характерна дисплазия мегакариоцитарного ростка, иногда имеются чер­ты дисплазии и в гранулоцитарном ростке кост­ного мозга. Изредка увеличивается абсолютное

число моноцитов. Однако в большинстве случаев нарастающий лейкоцитоз при ХМЛ с характерны­ми изменениями лейкоцитарной формулы и обна­ружение t(9;22) при цитогенетическом исследова­нии позволяют установить правильный диагноз.

Рассмотрим более подробно клинико-лабораторные особенности заболеваний, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику при подозрении на МДС.

Мегалобластные анемии

- заболевания, характеризующиеся изменениями морфологии клеток костного мозга и других быстро делящихся клеток вследствие нарушения синтеза ДНК. Более 90 % составляют В₁₂ и фолиеводефицитные анемии.

Дефицит фолиевой кислоты развивается в течение нескольких месяцев и наиболее часто встречается у лиц, злоупотребляющих алкоголем, больных страдающих гемолитическими анемиями, у беременных, а также у людей, принимающих противосудорожные препараты, бисептол и женщин, на фоне приема пероральных контрацептивов.

Дефицит витамина В₁₂ развивается в течение нескольких лет. К нему приводят - резекция желудка, кишечный дисбактериоз, воспаление или резекция толстой кишки, кишечные гельминты, гастрит типа А с антителами против фактора Кастла.

Клиническая картина складывается из: анемического синдрома, желтухи, неврологической симптоматики, глоссита.

Лабораторные данные:

• гиперхромная анемия, часто сопровождается тромбо- и/или лейкопенией, анизопойкилоцитоз,

• миелограмма - дисплазия кроветворения - для красного ряда характерен мегалобластоз, для гранулоцитопоэза- "гигантские" метамиелоциты и палочкоядерные нейтрофилы,

• в биохимическом анализе крови - повышение уровня лактатдегидрогеназы и билирубина сыворотки, за счет непрямой фракции,

• спленомегалия,

• после начала терапии витамином В₁₂ или фолиевой кислотой в анализе крови выявляется ретикулярный криз на 5-7 сутки и повышение показателей красной крови, что не характерно для больных рефрактерными анемиями,

• антитела к фактору Кастла,

• изменения кариотипа клеток костного мозга не встречаются при мегалобластных анемиях.

Апластическая анемия (АА).

Проводится дифференциальный диагноз между апластической анемией и рефрактерными цитопениями, протекающими с аплазией кроветворной ткани.

Для обоих патологических состояний характерны панцитопения и связанные с ней инфекционные и геморрагические осложнения, однако более выраженная аплазия кроветворения, по данным гистологического исследования, наблюдается при апластической анемии. Признаки неэффективного эритропоэза могут встречаться при апластической анемии, однако в других ростках элементы дисплазии отсутствуют.

Для АА не характерно:

• изменение кариотипа,

• ретикулиновый фиброз (по данным трепанобиопсии),

• гепатоспленомегалия по данным УЗИ,

• диагностическим критерием может служить определение активности щелочной фосфотазы в нейтрофилах периферической крови, так как у больных рефрактерными анемиями она меньше нормы, а у больных АА больше нормы.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - болезнь Маркиафавы-Микели.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - приобретенная форма гемолитической анемии, обусловленная появлением клона комплементчувствительных эритроцитов, протекающая с признаками внутрисосудистого гемолиза, при котором наблюдается гемоглобинурия, гемосидеринурия, повышение свободного гемоглобина плазмы.

При ПНГ выявляются:

• нормохромная анемия, в период кризов, в период ремиссии уровень гемоглобина может быть нормальным,

• при больших потерях железа в виде гемосидерина и выраженной гемоглобинурии анемия носит гипохромный характер,

• ретикулоцитоз,

• в миелограме - признаки раздражения красного ростка,

• при гистологическом исследовании - приходящая гипоплазия костного мозга, или гиперклеточный костный мозг с гиперплазией красного ростка,

• уровень сывороточного железа нормальный или при постоянном внутрисосудистом гемолизе снижен.

Отличительные признаки:

• гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции),

• положительный Хема-сахарозный тест, повышение уровня свободного гемоглобина плазмы,

• гемосидеринурия, гемоглобинурия - в анализах мочи,

• повышение уровня комплемента,

• тромботические осложнения, связанные с внутрисосудистым гемолизом и стимуляцией факторов свертывания.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с синдромом Ивенса-Фишера.

Является проявлением другого заболевания (лимфопролиферативные заболевания, гемобластозы, системная красная волчанка, хронический активный гепатит, неспецифический язвенный колит, ревматоидный полиартрит) или может развиваться после перенесенной острой инфекции (грипп, ангина).

При данном заболевании отмечается анемия, сопровождающаяся тромбоцитопенией и/или лейкопенией, в миелограмме - гиперплазия эритроидного ростка.

Признаки, свидетельствующие о повышенном гемолизе:

• гипербилирубинемия,

• гиперуробилиногенурия,

• ретикулоцитоз,

• антитела к эритроцитам (положительная прямая проба Кумбса) и тромбоцитам указывают на аутоиммунный характер изменений.

Спленомегалия не является дифференциальным критерием.

Ответ на глюкокортикоиды свидательствует об иммунном генезе заболевания.

Острый эритромиелоз.

Составляет 4-5 % от числа первичных острых нелимфобластных лейкозов и 10-20% от вторичных острых нелимфобластных лейкозов. Наиболее трудно дифференцировать данный вариант острого лейкоза от рефрактерной анемии с избытком бластов.

Диагноз устанавливается на основании следующих критериев:

• если процент ядросодержащих клеток красного ряда не превышает 50, то процент бластных клеток высчитывается от общего числа всех ядросодержащих элементов костного мозга,

• если процент ядросодержащих клеток красного ряда равен 50 и более, и процент миелобластов равен 30 и более,

• если процент миелобластов менее 30, то процентное содержание их высчитывается от числа всех ядросодержащих неэритроидных клеток, и при их доле более 30% устанавливается острый эритробластный лейкоз (тот же диагноз устанавливается, если в периферической крови более 30% бластов, но в костном мозге менее 30%).

Наследственные дизэритропоэтические анемии.

Группа редких форм анемии с нарушением деления и внутри костномозговым разрушением эритрокариоцитов, большим количеством двуядерных или многоядерных эритрокариоцитов в костном мозге, резким раздражением красного ростка при сравнительно небольшом ретикулоцитозе. Патогенез остается не ясным. Диагностируется в детском возрасте.

Выделяют 3 типа наследственной дизэритропоэтической анемии:

I тип - мегалобластный костный мозг, двуядерные эритрокариоциты, межъядерные хроматиновые мостики между разделившимися клетками. В гемограмме-анемия, макроцитоз, анизоцитоз, фрагментированные эритроциты.

II тип - выявляются двуядерные и многоядерные эритрокариоциты, кариорексис (фрагментация ядра), аномалия ядер в виде легкой вырезки или глубокой трещины, возможна потеря ядерной оболочки и проникновение цитоплазмы в ядро между хроматиновыми массами, мегалобластоза нет, нормоциты могут иметь двойную оболочку, которая может образовывать овальные включения. В гемограмме - анемия. Ретикулоциты в пределах нормы или повышены, анизоцитоз, иногда умеренная гипохромия, базофильная пунктация эритроцитов.

III тип - сопровождается выраженным макроцитозом, гигантские эритрокариоциты содержат по 5-12 ядер, мегалобластов нет. В анализах периферической крови - анемия, макроцитоз, анизоцитоз, фрагментированные эритроциты.

I и II типы наследуются аутосомно-рецессивно, III тип - аутосомно-доминантно.

• для всех типов - изменения в скелете - высокое верхнее небо, башенный череп, короткий мизинец,

• в гемограмме - содержание тромбоцитов и лейкоцитов - нормальное, изменений в лейкоцитарной формуле нет,

• Хема-сахарозная проба может быть положительной при дизэритропоэтической анемии II типа,

• содержание железа повышено, возможно, развитие гемосидероза печени,

• повышение уровня билирубина за счет непрямой фракции,

• спленомегалия.

Хронический вирусный гепатит.

Клиническая картина представляет различное сочетание астеновегетативного, диспепсического, желтушного, абдоминального болевого, суставного, геморрагического синдромов, кожного симптома, эндокринных нарушений, интоксикационного.

• в гемограмме - анемия, тромбоцитопения, может быть гранулоцитопения,

• в миелограмме могут выявляться признаки дизэритропоэза, без вовлечения других ростов, цитогенетических аномалий нет,

• в биохимических исследованиях - изменения метаболизма билирубина, синтетической функции печени, признаки мезенхимального воспаления, некроза гепатоцитов, холестаза,

• серологические маркеры вирусной инфекции, полимеразная цепная реакция - положительные,

• гепатоспленомегалия, определяемая пальпаторно и/или при УЗИ, КТ брюшной полости,

• может определяться лимфаденопатия,

• для уточнения характера поражения важнейшее значение имеет лапароскопия с прицельной биопсией печени.

Лимфопролиферативные заболевания.

(В-клеточная лимфома, с изолированным поражением костного мозга, волосатоклеточный лейкоз, хронический лимфолейкоз из Т-лимфоцитов с крупными гранулами и т.д.).

Отличительные признаки:

• лимфоаденопатия,

• биопсия лимфатического узла: при гистологическом и иммунологическом исследованиях лимфатического узла - моноклональная пролиферация,

• моноклональная пролиферация, выявленная при иммуногистохимическом исследования костного мозга и/или при иммунофенотипировании лимфоцитов костного мозга или периферичеких лимфоцитов,

• гепатоспленомегалия.

Таким образом, учитывая неоднородность группы рефрактерных анемий, диагноз варианта устанавливается на основании данных гемограммы, миелограммы, гистологического и цитогенетического исследований костного мозга.