Новые препараты для лечения мдс

Антилейкемические свойства децитабина впервые были описаны Сормом и Весели. Активность децитабина была показана на нескольких лабораторных моделях in vivo и in vitro. В 1979 году профессор д-р Р.Л. Момпарлер (Монреаль, Канада) описал фармакологические свойства децитабина. Ингибирование метилирования ДНК (деметилирование), вызываемое децитабином, приводит к реактивации неактивных локусов на Х-хромосоме. Экспериментальные данные позволили предположить тесную взаимосвязь между клеточной дифференцировкой и метилированием ДНК. Центром внимания исследователей стал терапевтический подход, при котором нарушается дифференцировка клеток миелоидного лейкоза.

Решающий поворот в исследованиях предпринял гематолог и вдохновенный исследователь д-р А. Пинто (Авиано, Италия). Ясно понимая эпигенетическую сторону и возможности децитабина, Пинто предугадал применение децитабина в будущем не только при МДС, хроническом миелоидном лейкозе и остром миелоидном лейкозе, но и при серповидно-клеточной анемии и талассемии, и положил начало большому количеству исследований. В дальнейшем, в рамках I и II фазах клинических испытаний, были показаны впечатляющие результаты терапии децитабином при остром миелоидном лейкозе в дополнение к существующим методам лечения, в лечении пожилых пациентов с МДС и пациентов с плохим прогнозом, при хроническом миелолейкозе, при серповидно-клеточной анемии и талассемии, а также в трансплантации стволовых клеток. Годы напряженных исследований, посвящённых децитабину, проведённых в Европе и США, привели к представлению децитабина Европейским Медицинским Агенством как препарата для лечения МДС.

У больных миелодиспластическим синдромом (МДС) часто наблюдается аномальное метилирование ДНК, которое приводит к развитию лейкоза и которое может слу­жить мишенью для медикаментозной терапии. Децитабин опосредованно снижает концентрацию метилцитозина и ос­лабляет метилирование промоторов генов-мишеней.

В рамках III фазы клинических испытаний на 170 больных МДС американскими учёными была проведена оценка эффективности децитабина. Больные случайным образом были распре­делены в группы, получавшие поддерживающую терапию (ПТ) или децитабин путем 3-часовой в/в инфузии в дозе 15 мг/м² каждые 8 часов в течение 3 дней (всего за цикл 135 мг/м²). 3-дневный цикл повторяли каждые 6 недель. Эффект оценивали по критериям Международной рабочей группы (IWG); для признания наличия эффекта критерии должны были выполняться не менее 8 недель.

Критерии оценки ответа на терапию при миелодиспластическом синдроме по IWG17:

Полный ответ (ПО):

• <5% бластных клеток в костном мозге

• гемоглобин >110 г/л

• абсолютное содержание нейтрофилов >1500/мкл

• содержание тромбоцитов > 100 000/мкл

• отсутствие бластов

• отсутствие дисплазии

• отсутствие потребности в переливании препаратов крови или в факторах роста

• минимальная длительность эффекта 8 недель

Частичный ответ (ЧО):

• уменьшение количества бластных клеток в костном мозге на 50%

• другие критерии такие же, как для ПО или

• уменьшение тяжести заболевания по FAB-классификации.

При применении децитабина общая частота эф­фекта составила 17%, в том числе полный эффект 9%. При проведении ПТ ни одного случая клинического эффекта не за­регистрировано (0%; р<0,001). Еще у 12 больных (13%), полу­чавших децитабин, достигнуто улучшение гематологических показателей. Эффект был длительным (медиана 10,3 месяца) и сопровождался отсутствием необходимости в переливании препаратов крови. При применении децитабина по сравне­нию с полихимиотерапией наблюдалась тенденция к более длительному сроку до развития острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или до смерти (среди всех больных — соответственно 12,1 и 7,8 месяцев (р=0,16); среди больных с промежуточным-2 и высоким рис­ком прогрессирования по Международной шкале оценки прогноза IPSS — соответственно 12,0 и 6,8 месяцев (р=0,03), среди вновь диагностированных больных — соответственно 12,6 и 9,4 месяцев (р=0,04), среди больных, ранее не получав­ших лечения —12,3 и 7,3 месяцев (р=0,08).

Таким образом, децитабин оказался клинически эффективен для лечения больных миелодиспластическим синдромом, обеспечивая длительный эффект и удлиняя срок до развития острого миелобластного лейкоза или до смерти. Эффект может усили­ваться при удлинении срока лечения.

Дакоген (латинское название Dacogen), действующее вещество - Децитабин (Decitabine).

Фармакологическая группа - антиметаболиты.

Выпускается в виде раствора для инфузий (1 флакон 50 мг).

Показания к применению – различные типы МДС.

Противопоказания: известная гиперчувствительность к децитабину;

беременность; период лактации.

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны, поэтому у таких больных препарат следует применять с осторожностью. Хотя препарат подвергается активному метаболизму в печени, система цитохрома Р450 в этом не участвует. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у больных с уровнем креатинина в сыворотке крови более 177 мкмоль/л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы и уровнем билирубина в сыворотке крови более 25,7 мкмоль/л.

Дакоген может нанести вред беременным женщинам. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Женщинам репродуктивного возраста следует воздержаться от беременности в период лечения Дакогеном, то же относится к партнершам мужчин, получающих Дакоген. При применении препарата во время беременности, а также при развитии беременности в период лечения женщин следует проинформировать о вреде для плода.

Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие препараты выводятся с молоком, и из-за возможности развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери.

Побочные эффекты разделяют на гематологические и негематологические. К гематологическим относят различные цитопении – анемия, тромбоцитопения, нейтропения. Негематологические побочные эффекты – тошнота, рвота, диаррея, слабость.

Способ применения и дозы:

В/в, путем непрерывной 3-часовой  инфузии.

Первый цикл лечения

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м² каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов  >1000/мкл, число тромбоцитов >50000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают, и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

Для восстановления требуется более 6, но менее 8 недель: введение Дакогена откладывают на срок до 2 нед, после чего лечение возобновляют в дозе 11 мг/м² каждые 8 ч (33 мг/м²/сут, курсовая доза — 99 мг/м²). Для восстановления требуется более 8, но менее 10 нед: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания, введение Дакогена откладывают еще на 2 нед, после чего лечение возобновляют в дозе 11 мг/м² каждые 8 ч (33 мг/м²/сут, курсовая доза — 99 мг/м²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения:

1) креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л;

2) уровень АЛТ и общего билирубина — в 2 раза выше верхней границы нормы;

3) острая инфекция, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Применение у пожилых больных. Пожилые больные получают ту же дозу, что и более молодые больные. Коррекция дозы проводится по вышеуказанной схеме.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови и эффекта на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании МДС. Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Лабораторные анализы: следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и уровень креатинина в сыворотке крови.

Применение у детей: безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.