3.6.7. Дротрекогин альфа активированный

(Зигрис)

Лиофилизат для приготовления инфузионного раствора

стерильный, от белого до почти белого цвета. Флаконы по 5

и 20 мг.

Фармакологическое действие: рекомбинантный акти

вированный протеин С. Оказывает антитромботическое

действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов сверты

вания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, ука

зывают на то, что активированный протеин С оказывает не

прямое профибринолитическое действие благодаря своей

способности подавлять ингибитор активатора плазминоге

на 1 (ИАП 1) и ограничивать выработку тромбин активи

руемого ингибитора фибринолиза.

Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на

то, что активированный протеин С обладает противовоспа

лительным действием, обусловленным подавлением факто

ра некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блоки

рованием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также огра

ничением тромбин индуцированной воспалительной реак

ции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.

Механизм, благодаря которому препарат снижает смерт

ность пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, до конца

не выяснен. У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом,

инфузия дротрекогина альфа (Зигриса) в течение 48 или

183

Анестезиология и интенсивная терапия

96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D ди

мера и IL 6. По сравнению с пациентами, получавшими

плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа (Зиг

рис), наблюдалось более быстрое снижение уровня D диме

ра, ИАП 1, уровня тромбин антитромбина, протромбина

F 1,2, IL 6, более быстрое повышение уровня эндогенного

протеина С и антитромбина, а также нормализация уровня

плазминогена. Было установлено, что максимальное фар

макологическое действие дротрекогина альфа (Зигриса) на

уровень D димера наблюдается к концу 96 ч инфузии в дозе

24 мкг/кг/ч.

Фармакокинетика: дротрекогин альфа активированный

(Зигрис) и эндогенный человеческий активированный про

теин С инактивируются эндогенными ингибиторами проте

азы плазмы. Концентрация активированного протеина С в

плазме у здоровых людей и у пациентов с тяжелым сеп

сисом обычно ниже уровня минимально определяемой

концентрации.

Распределение и выведение: у пациентов с тяжелым сеп

сисом инфузия дротрекогина альфа активированного (Зиг

риса) в дозе от 12 до 30 мкг/кг/ч быстро создает С , которая

ss

пропорциональна интенсивности инфузии. Средняя C , рав

ss

ная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 ч от

начала инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа ак

тивированного (Зигриса) составляет 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч).

У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа

активированного (Зигриса) в плазме падала ниже предела

количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение

2 ч с момента прекращения инфузии. Плазменный клиренс

дротрекогина альфа активированного (Зигриса) у пациен

тов с тяжелым сепсисом был приблизительно на 50% выше,

чем у здоровых людей.

Фармакокинетика в особых клинических случаях: у взрос

лых пациентов с тяжелым сепсисом были выявлены мини

мальные различия в значении плазменного клиренса дрот

рекогина альфа активированного (Зигриса) в зависимости

от возраста, пола, выраженности нарушений функции пече

ни или почек, что не требует изменения дозы. В терминаль

184

3. Клиническая фармакология

ной стадии почечной недостаточности у пациентов без сеп

сиса, находящихся на гемодиализе, средний плазменный

клиренс дротрекогина альфа активированного (Зигриса)

при введении препарата не в дни проведения гемодиализа

составлял 30 ± 8 л/ч. У пациентов без сепсиса, которым

проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс

дротрекогина альфа активированного (Зигриса) составлял

23 ± 4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практи

чески не отличались от показателей, наблюдавшихся у здо

ровых людей (28 ± 9 л/ч) (n = 190). Оценка безопасности и

эффективности применения Зигриса у детей с тяжелым

сепсисом не проводилась, в связи с этим рекомендации по

дозированию препарата отсутствуют. По всей видимости,

показатели фармакокинетики дротрекогина альфа активи

рованного (Зигриса) при дозе 24 мкг/кг/ч не различаются

у детей и взрослых с тяжелым сепсисом.

Дозировка: Зигрис следует вводить в/в со скоростью

24 мкг/кг/ч, при этом продолжительность инфузии должна

составлять 96 ч. После прерывания инфузии введение Зигри

са следует возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличе

ние дозы или болюсное введение Зигриса не рекомендуется.

Правила приготовления и введения препарата: содержи

мое флакона 5 мг следует развести в 2,5 мл стерильной воды

для инъекций, а содержимое флакона 20 мг — в 10 мл сте

рильной воды для инъекций. Концентрация препарата в по

лученном таким образом растворе составит приблизительно

2 мг/мл. Следует медленно добавлять воду для инъекций к

содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая

его, затем осторожно взболтать каждый флакон до тех пор,

пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не рас

творится. Полученный раствор Зигриса должен быть допол

нительно разведен стерильным 0,9% раствором натрия хло

рида для в/в введения. Следует набрать соответствующее

количество раствора Зигриса из флакона и добавить его в

контейнер капельницы, содержащий 0,9% стерильный рас

твор натрия хлорида. При добавлении Зигриса следует по

возможности избежать взбалтывания раствора. Затем следу

ет аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизиро

185

Анестезиология и интенсивная терапия

вать раствор. Нельзя транспортировать контейнер с капель

ницей с использованием механических систем доставки.

В связи с тем что в состав Зигриса не входят антибак

териальные консерванты, раствор для в/в введения следует

готовить сразу после разведения Зигриса во флаконе. Если

флаконы с разведенным Зигрисом не используются немед

ленно, их можно хранить при комнатной температуре от 15

до 30° С. Однако эти флаконы должны быть использованы в

течение последующих 3 ч.

В/в введение должно быть завершено в течение 12 ч с

момента приготовления в/в раствора. Перед применением

раствор следует тщательно осмотреть на предмет наличия

видимых взвешенных частиц и изменения окраски раство

ра. При использовании насоса для в/в введения раствор

Зигриса обычно разводится в 0,9% растворе натрия хлорида

до концентрации от 100 до 200 мкг/мл.

При использовании шприцевого насоса для введения

препарата раствор Зигриса обычно разводится до концент

рации от 100 до 1000 мкг/мл.

В случае когда Зигрис вводится в низких концентрациях

(менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), ско

рость инфузии в первые 15 мин должна составлять около

5 мл/ч. Зигрис следует вводить через отдельный в/в порт

или через выделенный просвет многопросветного цент

рального катетера. Через этот же порт можно вводить только

0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера д/и, декстро

зу или смесь декстрозы и физиологического раствора.

Не было выявлено несовместимости между раствором

Зигриса и стеклянными капельницами, а также капель

ницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлори

да, полиэтилена или полиолефина.

Показания: сепсис, сопровождающийся острой полиор

ганной недостаточностью (ПОН), с высоким риском смерти.

Противопоказания: продолжающееся внутреннее крово

течение; недавно перенесенный (в течение 3 предшествую

щих месяцев) геморрагический инсульт; недавно перене

сенная (в течение 2 предшествующих месяцев) внутриче

репная операция, операция на спинном мозге или тяжелая

186

3. Клиническая фармакология

черепно мозговая травма; травма, сопровождающаяся вы

соким риском развития угрожающих жизни кровотечений;

наличие эпидурального катетера; внутричерепные опухоли/

образования или признаки мозговой грыжи; выявленная

повышенная чувствительность к дротрекогину альфа акти

вированному (Зигрису) или другим веществам, входящим в

состав препарата.

Беременность и лактация: отсутствуют данные о возмож

ном повреждающем действии Зигриса на плод и о его влия

нии на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис при

беременности следует только при наличии строгих показа

ний. Отсутствуют данные о возможности выведения Зигри

са с молоком матери. Однако в связи с вероятностью побоч

ных реакций со стороны ребенка следует принять решение

о прекращении грудного вскармливания или применения

препарата, учитывая важность продолжения лечения дан

ным препаратом для матери.

Использование в педиатрии: безопасность и эффектив

ность применения Зигриса у новорожденных (гестацион

ный возраст 38 недель) и у детей в возрасте до 18 лет не изу

чались. Данные об эффективности Зигриса у взрослых па

циентов с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти не

могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом.

Особенности: с особой осторожностью (в связи с по

вышенным риском развития кровотечений) следует на

значать Зигрис при сопутствующем лечении гепарином

(l 15 ЕД/кг/ч); при количестве тромбоцитов < 30 000 × 106/л

(даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфу

зии); при протромбиновом времени INR > 3; после (в тече

ние 6 недель) недавно перенесенного желудочно кишечно

го кровотечения; если в течение 3 дней перед назначением

Зигриса проводилась тромболитическая терапия; при прие

ме в течение 7 предшествующих дней п/о антикоагулянтов

или ингибиторов рецепторов гликопротеина Пb/IIIa, аце

тилсалициловой кислоты в дозе > 650 мг/сут или других ан

тиагрегантов; при наличии в анамнезе (в течение 3 пред

шествующих месяцев) ишемического инсульта; при нали

чии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм,

187

Анестезиология и интенсивная терапия

геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом забо

левании печени; при любых других состояниях, при кото

рых высок риск развития кровотечений или могут возник

нуть трудности остановки кровотечения, обусловленные

его локализацией.

Каждый пациент, которому предполагается назначение

Зигриса, должен быть тщательно обследован, а ожидаемый

эффект от лечения должен быть сопоставим с возможным

риском применения препарата. При возникновении клини

чески значимых кровотечений следует немедленно прекра

тить инфузию Зигриса. Продолжать использование других

препаратов, влияющих на систему свертывания крови, сле

дует, соблюдая особую осторожность. При достижении

адекватных показателей гемостаза можно продолжить

введение Зигриса. Лечение Зигрисом должно быть прекра

щено за 2 ч до хирургического вмешательства или других

процедур, связанных с повышенным риском развития кро

вотечений. При достижении адекватных показателей гемо

стаза введение Зигриса может быть начато спустя 12 ч после

объемных инвазивных процедур и хирургических операций

или возобновлено немедленно после неосложненных менее

инвазивных вмешательств.

У большинства пациентов с тяжелым сепсисом присут

ствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличени

ем АЧТВ и протромбинового времени (ПВ). Зигрис может

увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим зна

чение АЧТВ не может использоваться для оценки выражен

ности коагулопатии в ходе инфузии Зигриса. На значения

ПВ Зигрис оказывает минимальное влияние, поэтому вели

чина ПВ может использоваться для оценки выраженности

коагулопатии у данной категории больных. Как и при при

менении других белковых препаратов, при применении

Зигриса существует вероятность потенциальной иммуно

генности. Частота образования антител у пациентов, полу

чавших Зигрис, не была достоверно определена в связи

с тем, что чувствительность методов анализа недостаточно

высока для выявления всех случаев выработки антител. По

вторно Зигрис не назначался. Не было выявлено различий

188

3. Клиническая фармакология

в эффективности и безопасности применения препарата

у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого

возраста.

Побочные эффекты: со стороны системы кроветворения

наиболее часто — кровотечение (3,5%), чаще всего раз

вивающееся во время инфузии. Серьезные кровотечения

(любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровоте

чения, требовавшие переливания l 3 упаковок эритроци

тарной массы в день в течение 2 дней) встречались с часто

той 2,4%. У пациентов, получающих Зигрис для лечения тя

желого сепсиса, отмечается множество реакций, которые

могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть

связаны или не связаны с лечением Зигрисом. В ходе кли

нических исследований не было выявлено других побочных

реакций, обусловленных лечением Зигрисом и не про

являющихся кровотечением.

Лекарственное взаимодействие: у пациентов, страдаю

щих тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия Зигриса

с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при использовании Зиг

риса в комбинации с другими лекарственными препара

тами, оказывающими влияние на гемостаз. Сопутствующее

применение низких доз гепарина с профилактической

целью не влияло на безопасность применения Зигриса.

Передозировка. Симптомы: развитие или усиление

кровотечения. Лечение: немедленное прекращение инфузии

препарата и установление тщательного контроля за имею

щимися или возможными кровотечениями. Антидоты не

известны.