13.5. Патология системы гемостаза. Геморрагические диатезы и синдромы. Тромбофилии

Система гемостаза - совокупность биологических и биохимических механизмов, которые, с одной стороны, участвуют в поддержании целостности кровеносных сосудов и сохранении жидкого состояния циркулирующей крови, а с другой - обеспечивают быструю закупорку поврежденных сосудов и купирование кровотечений. От функцио¬нирования этой системы в значительной степени зависят состояние микроциркуляции крови в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. В случае же патологических нарушений в этой системе появляется предрасположенность либо к кровоточивости, либо к развитию тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов органов.

Осуществляется гемостаз тремя взаимодействующими между собой морфофункциональными компонентами: стенками кровеносных сосудов, клетками крови (в первую очередь тромбоцитами) (рис. 123) и плазменными ферментными системами - свертыва-ющей, фибринолитической (плазминовой), калликреин-кининовой и системой компле¬мента (рис. 124).

Первыми на повреждение реагируют кровеносные сосуды и клетки крови (тромбоциты и отчасти эритроциты). Именно этой реакции отводится ведущая роль в предупреждении и остановке кровотечений из наиболее легко травмируемых микросо¬судов. В связи с этим сосудисто-тромбоцитарная реакция на повреждение обозначается как первичный гемостаз, а последующее свертывание крови - как вторичный, хотя оба эти механизма взаимно потенцируют друг друга и функционируют на большом от¬резке времени сопряженно.

13.5.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

На повреждение микрососуды отвечают спазмом, в результате чего капилляры и венулы временно запустевают и кровотечение из них в первые 20-30 с не возникает. Эта вазоконстрикция четко видна капилляроскопически при нанесении укола в ногтевое ло¬же и регистрируется по начальной задержке появления первой капли крови при проколе кожи скарификатором. Она обусловлена рефлекторным спазмом сосудов за счет сокра¬щения их гладкомышечных клеток, что поддерживается вазоспастическими агентами, секретируемыми эндотелием и тромбоцитами, - серотонином, тромбоксаном А2, норадреналином и др.

Функции эндотелия. В нормальных условиях эндотелий кровеносных сосудов об¬ладает высокой тромборезистентностью, поддерживает жидкое состояние крови и пре¬пятствует образованию тромбов. Эти свойства эндотелия обеспечиваются следующими механизмами:

- отрицательным зарядом и контактной инертностью внутренней, обращенной в просвет сосуда поверхности этих клеток, в силу чего последняя не активирует системы гемостаза;

¬- синтезом мощного ингибитора агрегации тромбоцитов - простациклина (рис. 125);

- наличием на мембране эндотелиальных клеток особого гликопротеина - тромбомодулина, связывающего и инактивирующего тромбин. Благодаря этому тромбин ут¬рачивает способность вызывать свертывание крови, но сохраняет свое активирующее действие на систему двух важнейших антикоагулянтов - протеинов С и S (см. ниже). Иначе говоря, благодаря связыванию тромбина с тромбомодулином на цитоплазматической мембране эндотелия тромбин трансформируется из главного фактора сверты¬вания крови в противосвертывающий агент;

- способностью стимулировать фибринолиз путем синтеза и выделения в кровь наиболее мощного активатора фибринолиза - тканевого плазминогенового активато¬ра (ТПА), обеспечивающего лизис образующихся в сосудах тромбов;

- фиксацией на эндотелии кислых мукополисахаридов, в том числе гепарина и комплекса «гепарин - антитромбин III»;

- элиминацией из крови активированных факторов свертывания крови и их мета¬болитов.

Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой антитромботический потенциал на тромбогенный, что происходит при его повреждении экзо- и эндотоксинами, антителами и иммунными комплексами (при иммунных васкулитах и инфекционно-иммунных процессах), медиаторами воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли), лейкоцитарными протеазами (эластазой и др.), при повреждающем действии Н2О2 и ряде метаболических поражений сосудов (диабет, гиперлипидемии, гипергомоцистеинемия и др.).

Свойства субэндотелия. При гибели эндотелиальных клеток обнажается субэндоте¬лий, содержащий в большом количестве коллаген. В контакте с последним происходят активация тромбоцитов, их приклеивание и распластывание на стенке сосуда (при участии особого плазменного гликопротеина - фактора Виллебранда, а также фибри¬ногена и фибринонектина) и последующее образование в поврежденном сосуде тромбоцитарного (белого) тромба. С другой стороны, коллаген активирует свертывание крови и образование коагуляционных (красных) тромбов.

Повреждение эндотелия является также важным фактором развития и прогрессирования атеросклероза, утолщения сосудистой стенки и возникновения облитерирующих заболеваний артерий. Дефекты же субэндотелия и его обеднение коллагеном лежат в основе ряда наследственных мезенхимальных дисплазий, протекающих с крово¬точивостью и развитием аневризм сосудов и их шунтов (телеангиэктазия, или болезнь Рендю - Ослера, аневризмы аорты при синдроме Марфана и др.).

13.5.2. Тромбоциты и их участие в гемостазе

Тромбоциты играют главную роль в поддержании нормальной жизнедея¬тельности и функции эндотелиальных клеток, прочности и полноценности стенок мик¬рососудов и в осуществлении первичного гемостаза при повреждении этих сосудов.

Образуясь из цитоплазмы полиплоидных клеток костного мозга - мегакариоцитов, тромбоциты поступают в кровь, в которой у человека их количество колеблется в пределах (150-350)• •109/л, а продолжительность жизни составляет 8-11 дней.

Основные функции тромбоцитов состоят в следующем. Они поглощаются эндотелиальными клетками и поддерживают нормальную жизнедеятельность и функцию пос¬ледних, способствуют их репарации. Эта функция тромбоцитов обозначается как ангиотрофическая.

При значительном уменьшении количества тромбоцитов в крови менее (20-30)•109/л, т. е. при тромбоцитопениях, а также при ряде качественных дефектов этих кле¬точных элементов (тромбоцитопатиях) эндотелий становится неполноценным, вакуолизируется, легко слущивается, микрососуды становятся более ломкими и дольше кро¬воточат при повреждениях. В силу этого у больных с малым количеством или значительной дисфункцией тромбоцитов легко возникают петехиально-синячковая кро¬воточивость, меноррагии, носовые кровотечения, становятся положительными пробы на ломкость микрососудов - манжеточная (проба М. П. Кончаловского - Ремпель - Лееде), ангиорезистометрия и др., наблюдаются петехии в местах трения одеждой или мочалкой и т. п. Одновременно нарушается адгезивно-агрегационная функция тромбо¬цитов, в силу чего удлиняется и усиливается кровоточивость из поврежденных микросо¬судов. Это определяется по времени и объему кровотечения из прокола кожи у края мочки уха (проба Дьюка) или из прокола кожи на ладонной поверхности верхней трети предплечья (проба Айви), после наложения на плечо манжеты для измерения АД (+40 мм рт. ст). Нормальное время кровотечения в пробе Дьюка - до 3 мин, в пробе Айви - до 6 мин. При тромбоцитопениях, тяжелых тромбоцитопатиях и при дефиците фактора Виллебранда время кровотечения резко удлиняется. Связана эта кровоточивость с недо¬статочностью адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов - нарушением образо¬вания в поврежденных сосудах тромбоцитарной пробки. Это может быть обусловлено либо значительным снижением количества тромбоцитов в крови, либо их дисфунк-цией, в основе которой чаще всего лежит отсутствие или блокада на мембране тромбоцитов рецепторов, взаимодействующих со стимуляторами (агонистами) агрегации этих кле¬ток - фактором Виллебранда (рецепторы Iв), адреналином, АДФ, фибриногеном, арахидоновой кислотой и простагландинами (рецепторы IIв/IIIа), либо отсутствие в тром¬боцитах или нарушение выхода из них (т. е. реакции освобождения, см. рис. 123) компо¬нентов гранул, содержащих эти стимуляторы агрегации.

Нарушение агрегации тромбоцитов может быть связано и с рядом лекарственных воздействий, одни из которых (аспирин и др.) блокируют образование в тромбоцитах мощных циклических простагландиновых стимуляторов агрегации, в частности тромбоксана А2, другие блокируют рецепторы IIв/IIIа (тиенопиридины и др.), третьи на¬рушают транспорт в тромбоциты ионов кальция либо стимулируют образование цик¬лического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Тромбоцитопатии, лежащие в основе большого числа геморрагических диатезов, подразделяют на следующие группы:

¬- дизагрегационные тромбоцитопатии, обусловленные отсутствием или блокадой мембранных рецепторов этих клеток (тромбастения Гланц-мана и др.);

- болезни отсутствия плотных и альфа-гранул;

- нарушения высвобождения гранул;

- нарушения образования циклических простагландинов и тромбоксана А2;

- дефицит, аномалии и нарушения мультимерности фактора Виллебранда;

- нарушения обмена нуклеотидов и транспорта кальция.

Исследование различных видов агрегации тромбоцитов (агрегатометрия), изуче¬ние их ультраструктуры (определение наличия плотных и альфа-гранул), определение структуры и функции основных рецепторов этих клеток и фактора Виллебранда позво¬ляют уточнить природу тромбоцитопатии и причину кровоточивости у обследуемого больного.

С другой стороны, повышенная адгезивность и агрегация тромбоцитов (так назы¬ваемый синдром вязких, или липких, тромбоцитов), повышение содержания и мульти¬мерности фактора Виллебранда, как и повышение общего количества тромбоцитов в крови (тромбоцитозы), способствуют возникновению у больных тромбозов, ишемий и инфарктов органов, облитерирующих заболеваний артерий конечностей (см. разд. «Тромбофилические состояния»).

13.5.3. Коагуляционный гемостаз

Процесс свертывания крови - многоступенчатая ферментная реакция, в которой принимает участие ряд белков, обозначаемых как факторы свертывания крови (табл. 62). Одни из этих белков являются протеазами (факторы II, VII, IX, X,XI, XII, XIII), дру¬гие - акцелераторами (ускорителями) ферментных реакций (факторы V и VIII), третьи - конечным субстратом процесса (фактор I, или фибриноген). Взаимодействие факто¬ров свертывания крови, их активация, а затем и инактивация почти на всем протяжении процесса происходят на плазменных фосфолипидных мембранах, от количества кото¬рых в плазме зависит либо ускорение, либо существенное замедление процесса сверты¬вания.

Синтез ряда наиболее важных факторов свертывания (факторов V, VII, X, IX и II), а также двух основных физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S - осуществ¬ляется паренхиматозными клетками печени - гепатоцитами, причем для того, чтобы они могли участвовать в процессе свертывания крови, все эти факторы, кроме фактора V, должны подвергнуться -карбоксилированию витамин К-зависимой карбоксилазой. Поэтому при дефиците витамина К и нарушении его всасывания из кишечника (при ки¬шечном дисбактериозе, обтурации общего желчного протока), а также под влиянием непрямых антикоагулянтов (кумаринов, фенилина), являющихся функциональными ан¬тагонистами витамина К, нарушается синтез всех витамин К-зависимых факторов свер¬тывания, а также протеинов С и S, вследствие чего может возникнуть тяжелая крово¬точивость, сочетающаяся в некоторых случаях с микротромбированием сосудов и нек¬розами тканей из-за недостатка антикоагулянта - протеина С.

Такое же нарушение свертываемости крови наблюдается и при тяжелых заболева¬ниях печени, но при этом снижается уровень в крови не только всех витамин К-зависимых факторов свертывания, но и фактора V, а также альбумина.

Различают три этапа процесса свертывания крови (см. схему на рис. 124). Первый этап завершается активацией фактора Х в так называемом протромбиназном комплексе, в состав которого входят, наряду с фактором X, фактор V, ионы кальция и фосфолипидные матрицы. Активация факторов в этом комплексе может осуществляться двумя пу¬тями: внешним и внутренним. Запуск внешнего реализуется поступлением из тканей в кровь тканевого тромбопластина (или тканевого фактора - ТФ). Свертывание по этому механизму, который в пробирке имитируется добавлением к плазме тканевого тромбо- п¬ластина, обозначается как протромбиновый (тромбопластиновый) тест. Коагуляция в нем происходит очень быстро, в течение 12-15 с. При большинстве видов патологии, протекающих с развитием тромбозов или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, именно этот внешний механизм свертывания крови являет¬ся доминирующим.

Другим механизмом запуска процесса свертывания крови является внутренний путь. Он связан с контактом крови с субэндотелием (коллагеном), а также с разрушен¬ными эритроцитами (при внутрисосудистом гемолизе), а в пробирке - с контактом со стеклом. При этом механизме последовательно активируются в комплексах «фактор XII (фактор Хагемана) + прекалликреин + фактор XI», а затем «фактор XI + + фактор IX + фактор VIII», после чего процесс, как и в предыдущем механизме, замыкается на акти¬вации фактора Х с образованием протромбиназного комплекса. Внутренний механизм первого этапа свертывания протекает намного медленнее, чем внешний. Он определяется общим временем свертывания крови, временем рекальцификации цитратной плазмы и активированным парциальным тромбопластиновым временем (АПТВ).

В отличие от пробирочных опытов в организме оба указанных выше механизма свертывания крови не строго изолированы друг от друга, а взаимодействуют между со¬бой. Так, имеется взаимная активация фактора Vila и комплекса «XII + калликреин», а также факторов Vila и IХа (см. рис. 124). Первые порции фактора Ха также ретроградно уси¬ливают активацию комплекса «фактор VIIa+ТФ».

Второй этап свертывания крови заключается в активации протромбиназным ком¬плексом (т. е. фактором Ха в комплексе с фактором Va + + Са2+ + фосфолипидная матри¬ца) протромбина, который, расщепляясь, превращается в активный тромбин (фактор IIа). Таким образом, второй этап процесса свертывания завершается образованием ак¬тивного тромбина.

На третьем этапе процесса этот активный тромбин отщепляет от - и -цепей фиб¬риногена два пептида А и два пептида В, в результате чего в плазме крови повышается содержание этих пептидов и одновременно - мономеров фибрина (МФ) с четырьмя свободными связями (см. рис. 124). Вслед за этим начинается процесс полимеризации МФ - образование их димеров, затем тетрамеров и в конечном счете - волокон и сгустков фибрина (рис. 126). В связи с этим при наличии в крови активного тромбина в плазме по¬вышается содержание фибринопептидов А и В, мономеров фибрина и их комплексов, обозначаемых как растворенные фибрин-мономерные комплексы (РФМК). Повышен¬ное содержание в плазме крови всех этих промежуточных продуктов превращения фиб¬риногена в фибрин служит показателем активации системы свертывания крови и на¬личия тромбинемии. Следует также помнить, что тромбин является мощным стимулято¬ром агрегации тромбоцитов и активирует фактор XIII (фибринстабилизирующий фак¬тор), в результате чего образующиеся сгустки фибрина становятся более прочными и устойчивыми к различным растворителям (5 М мочевине, монохлоруксусной кислоте и др.).

13.5.4. Противосвертывающие механизмы и система фибринолиза

В свертывающей системе крови действуют силы как аутокатализа, или самоуско¬рения, так и самоторможения, в силу чего многие факторы свертывания крови и их фрагменты приобретают свойства антикоагулянтов. В частности, сам фибрин и продук¬ты расщепления фибриногена плазмином (см. ниже) обладают противосвертывающим действием.

Однако наиболее важны для поддержания крови в жидком состоянии так называе¬мые первичные, т. е. самостоятельно синтезируемые и постоянно находящиеся в крови, антикоагулянты (табл. 63).

Помимо перечисленных в табл. 63 важнейших физиологических антикоагулян¬тов, в патологических условиях в крови могут появляться в высоком титре иммунные ингибиторы факторов свертывания крови - антитела к факторам VIII, IX и другим, а также к фосфолипидным матрицам, на которых взаимодействуют и активируются фак¬торы свертывания крови (антифосфолипидный синдром).

Фибринолитическая (плазминовая) система, как и система свертывания крови, ак-тивируется как по внешнему, так и по внутреннему механизму (рис. 127). Наиболее мощ¬ным внешним активатором этой системы является продуцируемый в эндотелии, а также в ряде тканей тканевый плазминогеновый активатор (ТПА), на долю которого приходит¬ся около 70% всего активаторного эффекта. Еще около 15% внешнего механизма акти¬вации приходится на фермент урокиназу, который вырабатывается в почках и в наи¬большей своей части выделяется с мочой, а в кровь попадает в значительно меньшем ко¬личестве. На остальные активаторы, поступающие в кровь извне, приходится лишь не¬большая часть указанной активности, но в патологических условиях она может быть резко усилена тканевыми и лейкоцитарными протеазами, бактериальными активатора¬ми (стрептокиназой, стафилокиназой и др.) и другими экзогенными протеолитическими ферментами (протеазами змеиных ядов и др.).

Внутренний механизм активации фибринолиза осуществляется в основном комп¬лексом «фактор ХIIа+калликреин+высокомолекулярный кининоген» (так называемый ХIIа-калликреинзависимый фибринолиз), активированными протеинами C+S.

Механизмы активации фибринолиза замыкаются на плазминогене, который трансформируется в активный фермент - плазмин (в прошлом он обозначался как фибринолизин).

Плазминоген и его активаторы фиксируются в основном на сгустках фибрина в тромбах, в связи с чем лизис фибрина преобладает над лизисом растворенного в плазме фибриногена. Кроме того, действию плазмина на фибриноген препятствует содержа¬щийся в плазме мощный ингибитор этого фермента - 2-антиплазмин. Однако при чрезвычайно сильной активации плазминогена происходит истощение 2-антиплазмина, и в плазме крови обнаруживается большое количество продуктов как фибринолиза, так и фибриногенолиза. Как видно из схем на рис. 128, эти продукты не идентичны друг другу. В результате расщепления фибриногена в плазме нарастает количество конечного продук¬та этого процесса - фрагмента D, тогда как при расщеплении фибрина увеличивается концентрация фрагментов D-D (димера) и D-E-D.

Путем раздельного определения концентрации в плазме фрагментов D и D-димеров можно получить представление, в какой степени у больного активированы фиб¬ринолиз и фибриногенолиз. Более того, при проведении таких анализов учитывается, что для нарастания в крови продуктов фибринолиза, т. е. D-димера, должно раньше произойти свертывание крови - образование фибрина, а затем его расщепление до фрагмента D-D. Поэтому увеличение концентрации в плазме D-димера служит ценным показателем как интенсивного внутрисосудистого свертывания крови, так и сопряжен¬ного с этим процессом фибринолиза. Такое нарастание содержания в крови D-димера является важным маркером массивного тромбоза кровеносных сосудов, тромбоэмболии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

13.5.5. Геморрагические диатезы и синдромы

К геморрагическим диатезам и синдромам относят все те виды патологии, для ко¬торых характерна наклонность к кровоточивости системного характера. Эти виды па¬тологии подразделяют на наследственные (врожденные) и приобретенные формы. Среди последних преобладают вторичные и симптоматические нарушения гемостаза.

В зависимости от того, нарушения в каком звене системы гемостаза стали причиной кровоточивости, все заболевания этой группы подразделяют на следующие:

1) Вазопатии, обусловленные поражением микрососудов инфекционной или иммунно-воспалительной природы (геморрагические лихорадки, иммунные васкулиты), а также при гиповитаминозах (цинга и др.). В особую подгруппу выделяют вазопатии, связанные с генетически обусловленным истончением субэндотелия и недоразвитием его коллагенового каркаса, в результате чего возникают легко кровоточащие аневризмы мелких сосудов (телеангиэктазы) и сосудистые шунты.

2) Геморрагические диатезы и синдромы, обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза. К ним относятся формы с низким содержанием в крови тромбоцитов (тромбоцитопении) и с нарушениями структуры и функции тромбоцитов (тромбоцитопатии). Как уже указывалось выше, последние могут быть связаны с отсутствием или неправильной функцией рецепторов мембран тромбоцитов, с малым содержанием в этих клетках плотных и альфа-гранул, а также с нарушением их высвобождения, с блокадой образования тромбоксана А2, с нарушениями транспорта в тромбоциты кальция и с дру¬гими причинами. В особую группу выделяют ятрогенные (лекарственные) тромбоцитопатии, вызываемые аспирином и другими антиагрегантами, антагонистами транспор¬та ионов кальция, блокаторами рецепторов и др.

Симптоматические (вторичные) тромбоцитопатии и тромбоцитопении наблюда¬ются при гипопластической и B12-дефицитной анемиях, при острых лейкозах, уремии, лучевой болезни, при некоторых эндокринных заболеваниях, отравлениях и гепатолиенальном синдроме, особенно протекающем с портальной гипертензией.

3) Нарушения свертываемости крови (коагулопатии). В эту группу включаются наследственные коагулопатии, среди которых доминируют (около 97%) гемофилии А и В, а также болезнь Виллебранда, при которой нарушение адгезивности и ристомицин-агрегации тромбоцитов часто сочетается со снижением активности фактора VIII.

В основе обоих видов гемофилии лежит мутация локусов синтеза фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В) в Х-хромосоме. Болезнь при обеих формах наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу; носителями болезни явля¬ются женщины, а больными - только лица мужского пола (исключения из этого прави¬ла крайне редки). Все дочери больного гемофилией, получившие патологическую X-хромосому от отца, являются кондукторами болезни, а сыновья женщин-носительниц гемофилии в 50% случаев имеют шанс стать больными, дочери - носителями па¬тологического гена.

Для гемофилии характерна кровоточивость гематогенного типа - очень болез¬ненные кровоизлияния в крупные суставы, мышцы, забрюшинную клетчатку, в область черепа, гематурия, тяжелые посттравматические и послеоперационные кровотечения, в том числе при малых травмах и вмешательствах (порезы, удаления зубов и т. п.).

Поскольку факторы VIII и IX участвуют только во внутреннем механизме сверты¬вания крови, при гемофилии удлинены общее время свертывания цельной крови, время свертывания рекальцифицированной цитратной плазмы и АПТВ, тогда как протромбиновый показатель и тромбиновое время свертывания остаются нормальными.

В отличие от наследственных коагулопатий большинство приобретенных форм этой патологии связано с нарушениями синтеза факторов протромбинового комплек¬са - факторов II, V, VII и X. Поскольку все эти факторы синтезируются в печени, их дефицит наблюдается при тяжелых заболеваниях этого органа, а также при нарушениях всасывания в кишечнике витамина К (обтурационная желтуха, кишечный дисбактериоз), при приеме антагонистов витамина К. Аналогичный вид кровоточивости наблюдается при геморрагической болезни новорожденных. Для всех этих форм характерно преиму¬щественное замедление свертывания в протромбиновом тесте при одновременном сни¬жении показателей АПТВ (из-за депрессии факторов II, IX и Х) при нормальном тромбиновом времени свертывания.

13.5.6. ДВС-синдром

ДВС-синдром - одна из наиболее частых и распространенных форм патологии гемостаза. Этот сложный патологический процесс характеризуется распространенным свертыванием крови и агрегацией клеток крови, вызывающей блокаду микроциркуля¬ции в органах и тканях, множественное микротромбирование мелких сосудов, вслед¬ствие чего возникают ишемия и глубокая дисфункция жизненно важных органов. В свя¬зи с генерализованным свертыванием крови и агрегацией тромбоцитов развиваются коагулопатия и тромбоцитопения потребления, обусловленные участием факторов свертывания и тромбоцитов в процессе образования множества тромбов, истощаются как механизмы гемокоагуляции (вплоть до полной несвертываемости крови), так и основные физиологические антикоагулянты (протеин С, антитромбин III), а также наиболее активная часть циркулирующих тромбоцитов. В микрососудах разрушаются эритроциты, в мазках крови обнаруживается множество их фрагментов. Все это ведет к развитию так называемого тромбо-геморрагического син¬дрома.

ДВС-синдром неспецифичен и универсален. Он возникает при всех тяжелых забо¬леваниях и терминальных состояниях - тяжелых травмах, ожогах, всех видах шока, сепсисе, внутрисосудистом гемолизе (в том числе при переливаниях несовместимой кро¬ви), при различных отравлениях и укусах ядовитых змей, при осложнениях в родах и травматичных хирургических вмешательствах, а также при многих других видах пато¬логии человека. Если острый ДВС-синдром характерен для всех крайне тяжелых и тер¬минальных состояний, то затяжные (хронические) его формы наблюдаются при зло¬качественных новообразованиях, лейкозах, хронических воспалительных процессах.

Для ДВС-синдрома характерна полиорганная симптоматика. Важнейшими из них являются поражение и дисфункция органов-мишеней: 1) развитие острой легочной недоста¬точности (вплоть до легочного дистресс-синдрома); 2) острая почечная, или гепаторенальная, недостаточность со снижением диуреза и уремией; 3) церебральная симптома¬тика, связанная с ишемией мозга; 4) поражение слизистой оболочки желудка и ки¬шечника, сопровождающееся обильными кровотечениями, развитием острых гипоксических язв, вторичным инфицированием организма кишечной микрофлорой; 5) надпочечниковая, или плюригландулярная, эндокринная недостаточность с нестабильной гемодинамикой; 6) синдром системной воспалительной реакции с накоплением в кро¬ви цитокинов и других метаболитов.

Острый и подострый ДВС-синдромы проходят в своей эволюции три фазы: I - ста¬дию гиперкоагуляции, которая тем короче (вплоть до нескольких минут), чем острее протекает процесс; II - переходную стадию, при которой показания коагуляционных тестов разнонаправлены: одни из них продолжают выявлять гиперкоагуляцию, тогда как другие обнаруживают гипокоагуляцию; III - стадию резко выражен¬ной гипокоагуляции вплоть до несвертываемости крови. Однако ряд фундаментальных нарушений прогрессирует неуклонно однонаправленно, и это наиболее важно. Так, не¬уклонно снижается содержание в плазме крови важнейших физиологических антикоагу¬лянтов и тромбоцитов, а также некоторых факторов свертывания, остаются на высоком уровне и нарастают продукты расщепления фибриногена (пептид А, фибрин-мономеры), РФМК, продукты фибринолиза и D-димер. При успешной компенсации этих нарушений и прекращении внутрисосудистого свертывания крови все эти сдвиги подвергаются обратному развитию. Лечение должно быть также направлено на восстановление микроциркуляции в органах и нормализацию их функции.

13.5.7.Тромбофилические состояния

Термином «тромбофилии» обозначаются все наследственные (генетически обус¬ловленные) и приобретенные нарушения гемостаза, которым свойственна предрасполо¬женность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов и облитераций крове¬носных сосудов.

Согласно принятой в настоящее время классификации [Баркаган 3.С., 1996] тромбофилии подразделяют на ряд основных групп (табл. 64).

В первую группу гематогенных тромбофилий включаются все гемореологические формы, при которых наклонность к тромбозам связана со сгущением крови, повышени¬ем ее вязкости, гематокритного показателя, содержания гемоглобина и эритроцитов, а также с изменениями формы и деформируемости эритроцитов (при талассемии и других гемоглобинопатиях). Наиболее характерны такие тромбофилические состояния для ис¬тинной полицитемии и сгущений крови, связанных с обильной потерей организмом во¬ды (интенсивное потоотделение, профузные поносы и т.п.).

Во вторую группу включаются тромбофилии, обусловленные значительным (до 1200•109/л) повышением количества тромбоцитов в крови (эссенциальная тромбоцитемия), а также тромбозы, связанные с повышенной адгезивностью и агрегацией тромбо¬цитов (синдром вязких тромбоцитов первичный и при атеросклерозе, диабете, приеме противозачаточных гормональных препаратов и др.). В эту же группу входят тромбо¬филии, связанные с гиперпродукцией и повышением мультимерности фактора Виллебранда.

В третью группу тромбофилий включают все формы, обусловленные наслед¬ственным или приобретенным дефицитом или аномалиями важнейших физиологических антикоагулянтов - антитромбина III, протеина С, протеина S и TFPI.

К четвертой группе тромбофилий относят формы, обусловленные наследственны¬ми аномалиями плазменных факторов свертывания крови, в силу чего эти факторы ут¬рачивают чувствительность к физиологическим антикоагулянтам или к фибринолизу. Наиболее частая из этих форм - аномалия фактора V Лейден, при которой фактор Va утрачивает способность инактивироваться протеином С. Эта форма обозначается как резистентность фактора Va к активированному протеину С. Она очень часта у ев¬ропейцев и нередко встречается в российской популяции. Другими достаточно частыми тромбофилиями этой группы являются аномалии фактора II и ряд аномалий фибрино¬гена (дисфибриногенемии). Намного реже тромбозы бывают связаны с дефицитом или аномалиями фактора XII (фактор Хагемана), при которых, как и при дисфибриногенемиях, наблюдается сочетание гипокоагуляции с нарушениями фибринолиза, формирующими тромбофилическое состояние.

Пятая группа тромбофилий представлена генетически обусловленными или при¬обретенными нарушениями фибринолиза, в основе которых чаще всего лежат недоста¬точная продукция в эндотелии тканевого плазминогенового активатора или ано¬малии плазминогена.

К шестой группе относят инфекционно-иммунные и аутоиммунные тромбофи¬лии, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром, при нем нарушается взаимодействие на фосфолипидных мембранах факторов свертывания крови между со¬бой и с физиологическими антикоагулянтами, а также снижается тромборезистентность эндотелия. В эту же группу включают множественные тромбозы и инфаркты органов при затяжном бактериальном эндокардите, миокардиопатиях, ряде вирусно-иммунных заболеваний (в том числе при тромботической тромбоцитопенической пурпуре).

К седьмой группе относят тромбофилии метаболического генеза, связанные со снижением антитромботического потенциала эндотелия и комплексными нарушениями во всех звеньях системы гемостаза. В эту группу входят тромбофилии при гиперлипидемиях, гипергомоцистеинемиии, диабетической ангиопатии и ряде других эндокринных нарушений.

В особую группу включают медикаментозные и другие ятрогенные тромбофилии, патогенез которых весьма неоднороден. В частности, сюда входят частые тромбозы при лечении L-аспарагиназой и приеме эстрогенных противозачаточных препаратов, гепариновая тромбоцитопения с рикошетными тромбозами, тромбозы сосудов печени при трансплантациях костного мозга и ряд других форм.

Заканчивая рассмотрение тромбофилий, следует особо подчеркнуть, что нельзя ставить знак равенства между понятиями «гиперкоагуляционное» и «тромбофили¬ческое» состояние, поскольку многие виды тромбофилий (при дефиците фактора XII, дисфибриногенемиях, антифосфолипидном синдроме и др.) протекают со снижением, а не с повышением свертываемости крови и при еще большем числе форм этой патологии параметры обычной коагулограммы остаются в нормальных пределах. В силу этого распознавание различных тромбофилий требует применения специальных методов исс¬ледования, выявляющих типичные для каждой из этих форм нарушения гемостаза.

В целом четкое разграничение и диагностика различных тромбофилий имеют иск¬лючительно большое значение, поскольку позволяют проводить их дифференцированную профилактику и терапию, а при ряде форм этой патологии осуществлять полное из¬лечение больных.