Этиология, патогенез, общая характеристика, картина крови при анемиях вследствие нарушенного кроветворения (дизэритропоэтические)

Железодефицитные анемии (ЖДА) – а. обусловленные дефицитом железа в организме, относятся к числу наиболее распространенных заболеваний в мире и составляют 80-95% всех форм малокровия. Наиболее часто они встречаются у детей младшего возраста, девушек-подростков и женщин детородного возраста.

Этиология. Железодефицитная анемия может быть обусловлена самыми разнообразными причинами: недостаточным поступлением железа с пищей, нарушением всасывания его в тонком кишечнике, повышенной потребностью в период роста, беременностью, лактацией, кровотечениями из различных органов и др.

Однако наиболее частой причиной железодефицитной анемии являются кровопотери и в первую очередь длительные постоянные кровотечения даже с небольшими потерями крови. В этих случаях количество теряемого железа превышает его поступление с пищей. Дефицит железа в организме развивается при суточной потере его в количестве, превышающем 2 мг (суточная потребность взрослого человека 15-18 мг/сутки, из которых всасывается 2-2,5 мг).

По патогенетическому принципу с учетом основных этиологических причин железодефицитные анемии делят на пять основных подгрупп:

1) связанные с повышенной потерей железа (хр. кровотечения);

2) связанные с недостаточным исходным уровнем железа (недоношенные дети и новорожденные, дети первых лет жизни);

3) связанные с повышенным расходованием железа (беременность, лактация, пубертатный возраст – интенсивный рост);

4) связанные с нарушением всасывания железа и недостаточным поступлением его с пищей (алиментарные – нерациональное несбалансированное питание, вегетарианская диета, чрезмерные физические нагрузки, патология ЖКТ);

5) связанные с нарушением транспорта железа (наследственная атрансферринемия, нарушение белок-синтетической функции печени – приобретенная гипотрансферринемия).

Примером ЖДА, развивающейся вследствие комплексного влияния нескольких факторов является хлороз – от греч. «хлорос» – бледно-зеленый или «бледная немочь» (название связано со специфическим цветом лица таких больных).

Патогенез. Основным звеном патогенеза является снижение содержания железа в сыворотке крови (норма 12-32 мкМ/л), костном мозгу и депо. В результате нарушается синтез гемоглобина, возникают гипохромная анемия и трофические расстройства в тканях.

Картина крови. ЦП резко снижен (0,6-0,3), гипохромия, микроцитоз, анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов. Нередко развивается нейтропения – результат уменьшения содержания железосодержащих ферментов в лейкоцитах. СОЭ незначительно увеличена. Содержание железа в сыворотке снижено (сидеропения) до 2,0-5,0 мкМ/л (норма 12-32 мкМ/л). Количество тромбоцитов может быть незначительно повышено (на фоне кровотечений).

Клиническая картина. Общеанемический синдром проявляется симптомами, характерными для всех видов анемии: бледность, общая слабость, быстрая утомляемость, обмороки, одышка, тахикардия.

Сидеропенический синдром: сухость и трещины кожи, повышенная ломкость ногтей, койлонихия (катлонихия) – ложкообразные ногти, ангулярный стоматит, атрофия слизистых оболочек рта, пищевода, желудка, дыхательных путей. Нарушается иммунитет – хронизация инфекций, частые ОРЗ; развивается мышечная слабость, слабость физиологических сфинктеров.

Может возникнуть извращение вкуса (поедание несъедобных продуктов – мела, бумаги и др.), пристрастие к необычным запахам (ацетон, бензин, краска). При дефиците железа резко усиливается абсорбция свинца, у детей на этом фоне развивается необратимая задержка интеллектуального развития. Нарушение проницаемости мелких сосудов ведет к отекам лица. Иногда возникает «сидеропенический субфебрилитет».

Железонасыщенная (сидероахрестическая, сидеробластная, железорефрактерная) анемия – группа наследственных или приобретенных анемий, при которых нарушается активность ферментов, участвующих в синтезе порфиринов и гема.

Наследственные формы: сцепленное с Х-хромосомой наследование, реже – анемия, передающаяся аутосомно-рецессивным путем

Развитие анемии, обусловленной геном, локализующимся в Х-хромосоме, связано с дефектом пиридоксальфосфатазы (пиридоксинзависимая), что подтверждается благоприятным лечебным эффектом пиридоксальфосфата и витамина В6.

Анемии, возникающие вследствие нарушения других ферментных систем, являются пиридоксинрезистентными.

Приобретенные формы развиваются при применении противотуберкулезных препаратов (антагонистов пиридоксина – изониазид, фтивазид, тубазид); при дефиците витамина В6, хроническом алкоголизме, при свинцовом отравлении (сатурнизме) – в результате блокирования свинцом SH-групп ферментов, участвующих в синтезе гема, при хронических заболеваниях.

Картина крови напоминает картину крови при железодефицитной анемии. Содержание Fe в сыворотке крови значительно увеличено (60-90 мкмоль/л). Содержание лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула остаются нормальными, если не нарушается функция печени. Увеличивается количество сидеробластов в костном мозге.

В12- дефицитные и фолиеводефицитные анемии.

Чаще наблюдаются анемии вследствие дефицита витамина В12, реже – дефицита фолиевой кислоты. У детей чаще встречается дефицит фолиевой кислоты. Анемии вследствие комбинированного дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты встречаются редко.

Витамин В12 и фолиевая кислота – кофакторы синтеза ДНК. Их дефицит сопровождается нарушением процессов пролиферации клеток с высоким кругооборотом: клеток крови, клеток кишечного эпителия и как следствие – развитием анемии, характеризующейся наличием в костном мозгу мегалобластов, расстройствами пищеварения.

Витамин В12-дефицитная анемия (пернициозная, злокачественная, болезнь Аддисона-Бирмера) впервые описана Аддисоном (1849 г.), затем Бирмером (1872 г.). Болезнь Аддисона-Бирмера представляет собой одну из форм заболевания, связанного с дефицитом фактора Кастла и связанной с ним недостаточностью витамина В12. Различают наследственную и приобретенную формы болезни. Приобретенная форма анемии чаще развивается у лиц пожилого возраста (в среднем в возрасте 60 лет), редко встречается у детей в возрасте до 10 лет (ювенильная форма).

Причинами В12 -дефицитных анемий могут быть:

• недостаточное поступление витамина В12 (цианокобаламина) в организм с продуктами питания (мясо, яйца, сыр, печень, молоко),

• нарушение усвоения витамина В12 в организме.

В выше указанных продуктах цианокобаламин (В12) или «внешний фактор» (по предложению Кастла, 1930 г.) связан с белком. В желудке, в результате протеолиза, витамин В12 освобождается от белка и связывается с синтезируемым париетальными клетками желудка гастромукопротеином («внутренним фактором» Кастла), что позволяет образовавшемуся комплексу всасываться в тонкой кишке.

Запасы витамина В12 в организме составляют около 2-5 мг (печень), при прекращении экзогенного поступления цианокобаламина их достаточно на 3-6 лет.

Нарушение усвоения витамина В12 в организме может возникнуть при хронических атрофических заболеваниях желудка и тонкого кишечника, состояниях после резекции данных органов, «конкурентного» использования цианокобаламина паразитами (широкий лентец) и микроорганизмами.

Патогенез. Витамин В12 имеет две коферментные формы: метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин.

Метилкобаламин участвует в образовании из фолиевой кислоты (фолата) тетрагидрофолиевой (тетрагидрофолата), необходимой для образования тимидинмонофосфата, синтеза глутаминовой кислоты, пуриновых и пиримидиновых оснований. Тимидинмонофосфат включается в ДНК эритрокариоцитов, обеспечивая нормобластический тип кроветворения в красном костном мозге, а также в ДНК других быстро пролиферирующих клеток (эпителий кишечника, семенных канатиков).

5-дезоксиаденозилкобаламин регулирует синтез жирных кислот, катализируя превращение метилмалоновой кислоты в янтарную (сукцинат), что необходимо для образования миелина. Недостаток 5-дезоксиаденозилкобаламина вызывает накопление в нервной ткани токсичных метилмалоновой и пропионовой кислот, вызывающих жировую дистрофию нервных клеток и демиелинизацию нервных волокон спинного мозга и периферических нервов.

Недостаток витамина В12 приводит к нарушению синтеза и структуры ДНК, что уменьшает количество митозов в эритропоэзе. В результате клетки эритроидного ростка увеличиваются в размерах (мегалобласты и мегалоциты), резко уменьшается их количество (↑ неэффективный эритропоэз) и продолжительность жизни из-за низкой резистентности.

Одновременно нарушается созревание клеток других ростков миелопоэза (мегакариоцитарного, миелоцитарного), что приводит к тромбоцитопении и лейкопении.

Замедление дифференцировки ядра по сравнению с накоплением гемоглобина в клетке приводит к появлению в зрелых эритроцитах остатков ядерного вещества (тельца Жолли) и нуклеолеммы (кольца Кебота).

Витамин В12-дефицитные анемии отличаются очень низким содержанием эритроцитов (1,0-0,8 х 10¹² /л) и гемоглобина (50-30 г/л). Цветовой показатель достигает 1,4-1,8 (гиперхромная анемия). Характерны анизоцитоз и пойкилоцитоз. Количество ретикулоцитов обычно понижено (появляются в период ремиссии).

Заболевание характеризуется поражением 3-х систем:

• пищеварительной (воспаление и атрофия сосочков языка – глоссит Гунтера, гистаминрезистентная ахилия (связанная с атрофией слизистой желудка),

• нервной (фуникулярный миелоз – дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга, нарушение кожной и вибрационной чувствительности, мышечно-суставного чувства, изменение ахилловых, коленных и др. рефлексов)

• кроветворной (гиперхромная, макроцитарная, мегалобластическая анемия).

Дифференциально-диагностическим признаком с фолиеводефицитной анемией является появление при В12-дефицитной анемии неврологического синдрома, вызванного нарушением образования миелина: психические расстройства (бред, галлюцинации), признаки фуникулярного миелоза (шаткая походка, парестезии, болевые ощущения). Неврологический синдром обусловлен дефицитом 5-дезоксиаденозилкобаламина.

Фолиеводефицитные анемии. Соединения фолиевой кислоты (фолаты) содержатся в большом количестве в печени, мясе, дрожжах, шпинате. При дефиците поступления запасы ее в организме исчерпываются в течение 3-4 мес.

Этиология. Недостаточное поступление в организм фолиевой кислоты с пищей (голодание, особенно в детском возрасте при одностороннем вскармливании козьем молоком; часто встречается в жарких странах); нарушение всасывания (кишечная мальабсорбция, алкоголизм, энтериты, энтеропатии, применение некоторых ЛС); повышенные потребность в фолиевой кислоте и расходование её (беременность, лактация, состояние напряжённой адаптации и др.).

Всасывается фолиевая кислота в основном в верхнем отделе тонкой кишки. Коферментная форма фолиевой кислоты (тетрагидрофолевая кислота) необходима для образования тимидинмонофосфата, синтеза глутаминовой кислоты, пуриновых и пиримидиновых оснований.

Дефицит фолиевой кислоты в организме приводит к нарушениям, схожим с теми, которые наблюдаются при В12-дефицитной анемии. Однако в клинической картине отсутствует неврологический синдром.

В12-ахрестическая, фолиево-ахрестическая анемии. При данной анемии процесс выработки внутреннего антианемического фактора не нарушается, отсутствуют изменения со стороны пищеварительной и нервной систем.

Развитие анемии связывают с нарушением метаболизма метилкобаломина, в результате чего КМ утрачивает способность утилизировать гемопоэтические вещества, возникает мегалобластический эритропоэз. Картина крови, как при В12- и фолиево-дефицитной анемиях. Содержание витамина В12 в плазме крови нормальное или повышенное.

В тропических и субтропических странах встречается тяжелый прогрессирующий энтероколит инфекционной природы – СПРУ, который протекает с нарушением всасывания в кишечнике витамина В12 и фолиевой кислоты, дизбактериозом, синдромом мальабсорбции, поносом, истощением, белковым голоданием. Все эти явления связаны со снижением или полным прекращением образования воспаленной кишечной стенкой белка-акцептора, ответственного за перенос витамина В12 и фолиевой кислоты через кишечную стенку, быстрым прохождением витаминов по кишечнику из-за диареи, а также нарушением образования фолиевой кислоты вследствие дизбактериоза. Картина крови при СПРУ аналогична как при В12 и фолиево-дефицитных анемиях.

Апластические анемии. Синдром костно-мозговой недостаточности

Апластические анемии могут быть наследственными и приобретенными.

Приобретенные формы могут развиться под влиянием физических (ионизирующее излучение); химических (бензол, мышьяк и пр.) факторов, лекарственных препаратов (некоторые антибиотики - левомицецин, сульфниламиды и пр.), а также вследствие недостатка гормонов (микседема, гипофизарная недостаточность); возникновения злокачественных опухолей; вирусных инфекций (острый вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция, миллиарный туберкулез и др.); действия аутоантител.

При данном заболевании преимущественно повреждаются стволовые клетки или клетки-предшественницы миелопоэза. Высокие дозы ионизирующего излучения приводят к гипоплазии костного мозга, необратимому повреждению и гибели стволовых клеток, вплоть до их полного исчезновения. Химические факторы, лекарственные препараты могут нарушать синтез нуклеиновых кислот и белка в стволовых клетках, нарушать их клеточное и (или) физико-химическое микроокружение, обусловливать расстройство механизма их пролиферации, вызывать повреждение и гибель стволовых клеток в связи с образованием иммунных лимфоцитов и (или) антител.

Наследственная апластическая анемия (а. Фанкони) передается по аутосомно-рецессивному типу. Патология кроветворения обусловловлена дефектом фермента γ-эндонуклеазы – фермент репарации ядерной ДНК клеток. При этом нарушаются процессы репарации ДНК стволовых клеток, обладающих повышенной мутабельностью, о чем свидетельствует высокая частота лейкозов у больных с анемией Фанкони.

Апластические анемии являются главным проявлением синдрома костно-мозговой недостаточности:

• уменьшение объема гемопоэтической ткани;

• замещение костного мозга жировой тканью;

• панцитопения (низкое содержание всех ФЭК) в периферической крови (выраженная анемия, Нb 20-30 г/л; нормохромия, макроцитоз, сниженное количество ретикулоцитов, повышенное содержание HbF, лейкопения, абсолютная нейтропения, относительный лимфоцитоз, тромбоцитопения, повышенная СОЭ);

• общеанемический синдром (бледность, вялость, одышка и др.);

• иммунодефицитный синдром (инфекции, сепсис);

• геморрагический синдром (петехии, кровоподтеки, кровотечения);

• гемолитический синдром (короткоживущие эритроциты);

• увеличение содержания Fe в сыворотке крови, как следствие нарушения включения Fe в Hb (насыщение трансферрина Fe достигает 100 %);

• высокий уровень эритропоэтина в крови при сниженной эффективности его действия на КМ.

Метапластическая анемия возникает при разрастании в костном мозге клеток, не имеющих отношения к эритропоэзу (например, при остром лейкозе, множественной миеломе, миелофиброзе, остеомиелосклерозе, метастазах опухолей). Картина крови определяется основным заболеванием.