4. Клонально-селекционная теория бернета

Основные постулаты клонально-селекционной теории Бернета:

1. Лимфоидная ткань клонирована, она состоит из множества семейств (клонов ) клеток, каждый из которых имеет предетерминированную (заранее причинно обусловленную ) способность продуцировать антитела к одному и только к одному какому-либо антигену.

Поскольку лимфоидная ткань имеет множество таких клонов, то в целом иммунная система может реагировать на любой антиген. Бернет полагал, что возможных антигенов на Земле не более 5-10 тыс. Теперь количество возможных антигенов оценивают примерно в 100 тыс.

2. Антиген отбирает и вызывает пролиферацию только того клона клеток, который заранее способен продуцировать антитела к этому антигену, т.е. проводит селекцию клонов.

Это возможно, потому что соответствующий клон лимфоцитов генетически наделен способностью синтезировать иммуноглобулины к этому антигену. В покое, в отсутствие стимуляции антигеном, образуется лишь небольшое количество иммуноглобулинов. Они обнаруживаются на лимфоците как поверхностные IgM и IgD, которые при контакте с соответствующим антигеном дают сигнал к размножению и дифференцировке такого лимфоцита в клон иммуноглобулин-синтезирующих плазматических клеток. Образовавшийся клон клеток представляет собой достаточно большую популяцию, чтобы образоующиеся ею антитела можно было измерить в крови.

Эти два постулата теории Бернета вполне согласуются с современными знаниями по клеточным основам иммунного ответа. В этом легко убедиться, если вспомнить материал предыдущей лекции. Необходимо лишь сделать некоторые дополнения.

Клонально-селекционная теория имеет надежное морфологическое подтверждение. Антитело-образующие клетки от высоко стимулированных животных, идентифицированные с помощью флюоресцирующих антител, имеют тенденцию к группировке в скопления. При световой микроскопии эти клоны выглядят как части типичных герминативных центров с разделяющимися клетками в центре и лимфоцитами, иммунобластами и плазматическими клетками по периферии.

Клональная теория гармонирует с динамикой первичного и вторичного иммунного ответа. Скрытый период первичного ответа дает время, требуемое для трансформации лимфоцитов в клетки памяти и плазматические клетки. Каждому типу иммуноглобулинов (IgG, IgA, и IgM) и для каждой антигенной детерминанты формируются соответствующие отдельные клоны клеток. Эксперименты показали, что одна клетка лимфоидной ткани, культивируемая вне организма, образует антитело только к одному антигену.

Признание того, что B клетки от нормального, неиммунизированного животного имеют IgM и IgD молекулы, рассеянные по их поверхности, было принято как материальное свидетельство наличия рецепторов, постулированных ранее П.Эрлихом и включенных в селекционные теории образования антител.

Новыми аргументами в поддержку клонально-селекционной теории стало открытие, что эмбриональные клетки содержат структурные гены для иммуноглобулинов до воздействия антигена, и что зрелые клетки используют те же самые биохимическые процессы для синтеза иммуноглобулинов,что и для синтеза других белков.

3. Контакт с антигеном в периоде иммунологической незрелости (в эмбриогенезе ) приводит не к стимуляции, а к подавлению соответствующего клона. На этом основании Бернет объяснял иммунологическую толерантность отсутствием клонов лимфоцитов, способных реагировать на антигены, с которыми организм сталкивается в периоде иммунологической незрелости.

Этот постулат в настоящее время не разделяется большинством исследователей, а механизм развития толерантности объясняется действием специфических лимфоцитов-супрессоров.

4. Многообразие клонов формируется, по теории Бернета, в результате соматических мутаций в эмбриогенезе. Этот издавна критикуемый постулат теории в настоящее признается лишь частично.

Современная иммунология объясняет разнообразие предсуществующих клонов клеток с учетом нескольких механизмов. В 1986 г. японский исследователь Тенегава был удостоен Нобелевской премии за большой вклад в изучение этого вопроса.

С помощью методов генной инженерии доказано, что число генов, контролирующих синтез иммуноглобулинов и рецепторов Т-лимфоцитов, специфических реагирующих с антигеном, ограничено. Однако, в отличие от генов других белков, они имеют фрагментарную организацию, фрагменты генов разбросаны в хромосоме во многих экземплярах. В ходе развития плазматической клетки эти фрагменты собираются в функционирующий ген случайным образом. Не вдаваясь в количественные подробности об устройстве сегментов ДНК для разных участков цепей иммуноглобулинов и рецепторов лимфоцитов, скажем, что в результате может образоваться 10 млн. вариантов генов для иммуноглобулина. Да еще число вариантов может возрастать из-за нестандартности соединения сегментов. Этот процесс завершается до встречи клеток с антигеном. К этому времени формируется популяция иммунокомпетентных клеток с широким диапазоном специфичности, но с конкретным антигеном взаимодействуют лишь наиболее адекватные клетки. Затем, во время пролиферации отобранных клонов лимфоцитов под влиянием антигена, включается мутационный механизм. Мутации осуществляют тонкую настройку рецепторов лимфоцитов (в том числе и иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов) таким образом, что создаются гены, продукты которых наиболее подходят для взаимодействия с данным антигеном. Если комбинаторный механизм до контакта с антигеном дает примерно 10 млн типов иммуноглобулинов, то после соматических мутаций их число возрастает в 100 раз. А этого более чем достаточно!