3. Идио­тип-ан­ти­идио­ти­пи­че­ские взаи­мо­дей­ст­вия

Ес­ли все пе­ре­чис­лен­ные вы­ше фор­мы им­мун­но­го от­ве­та яв­ля­ют­ся ре­зуль­та­том ра­бо­ты им­мун­ной сис­те­мы про­тив ан­ти­ге­на и на­прав­ле­ны на рас­по­зна­ва­ние и уда­ле­ние чу­же­род­но­го ан­ти­ге­на, то последняя, 6-я фор­ма им­мун­но­го от­ве­та есть фор­ма ра­бо­ты им­мун­ной сис­те­мы для соб­ст­вен­ных нужд: осу­ще­ст­в­ле­ния са­мо­ре­гу­ля­ции им­мун­ной сис­те­мы.

Тео­рия идио­тип - ан­ти­идио­ти­пи­че­ских взаи­мо­дей­ст­вий (тео­рия им­му­но­ло­ги­че­ской се­ти по Н.К.Ер­не) слож­на. В пол­ном объ­е­ме пред­ста­вить ее за­труд­ни­тель­но да в этом и нет не­об­хо­ди­мо­сти, тем бо­лее, что про­дол­жа­ет­ся раз­ви­тие этой тео­рии. Для из­ло­же­ния тео­рии дос­та­точ­но дать уп­ро­щен­ное схе­ма­тич­ное по­ня­тие хо­тя бы об ос­нов­ных ее ас­пек­тах, что по­зво­ля­ет по­ни­мать ис­поль­зо­ва­ние этой тео­рии в прак­ти­ке.

В от­вет на ан­ти­ген им­мун­ная сис­те­ма вы­ра­ба­ты­ва­ет антигенреактивные про­дук­ты, ко­то­рые при­во­дят к уда­ле­нию ан­ти­ге­на из ор­га­низ­ма.

Ко­гда ан­ти­ген бу­дет уда­лен, ос­та­ют­ся кле­точ­ные сис­те­мы для про­дук­ции ан­ти­тел и ан­ти­ген­ре­ак­тив­ных лим­фо­ци­тов, а так­же го­то­вые ан­ти­те­ла, ра­бо­та ко­то­рых уже не нуж­на. Ес­ли не бу­дет ме­ха­низ­ма их по­дав­ле­ния, то им­мун­ная сис­те­ма бу­дет "за­со­ре­на" та­ки­ми мо­ле­ку­ла­ми и клет­ка­ми и не смо­жет опе­ра­тив­но реа­ги­ро­вать на по­сто­ян­но ме­няю­щую­ся ан­ти­ген­ную си­туа­цию в ор­га­низ­ме.

Ме­ха­низ­мы ре­гу­ля­ции функ­ции им­мун­ной сис­те­мы на­ми толь­ко что рас­смот­ре­ны (са­мо­ре­гу­ля­ция по прин­ци­пу об­рат­ной свя­зи, ре­гу­ля­ция кон­цен­тра­ци­ей ан­ти­ге­на), иг­ра­ет роль так­же ней­ро­гу­мо­раль­ная ре­гу­ля­ция фи­зио­ло­ги­че­ских функ­ций ор­га­низ­ма. Од­на­ко наи­бо­лее эф­фек­тив­ная и тон­кая ре­гу­ля­ция им­мун­но­го от­ве­та осу­ще­ст­в­ля­ет­ся идио­тип - ан­ти­идио­ти­пи­че­ским ме­ха­низ­мом.

3.1. Им­му­ног­ло­бу­ли­ны, об­ра­зую­щие­ся в от­вет на ан­ти­ген, раз­ли­ча­ют­ся по клас­сам и суб­клас­сам (изо­ти­пам), ал­ло­ти­пам (ва­ри­ан­там строе­ния бел­ков внут­ри ви­да), хо­тя име­ют оди­на­ко­вую спе­ци­фич­ность взаи­мо­дей­ст­вия с этим ан­ти­ге­ном. Но с дру­гой сто­ро­ны, им­му­ног­ло­бу­ли­ны мо­гут от­но­сить­ся к од­но­му клас­су, суб­клас­су и ал­ло­ти­пу, од­на­ко иметь ак­тив­ный центр к раз­ным ан­ти­ген­ным де­тер­ми­нан­там. Та­кие раз­ли­чия по­лу­чи­ли на­зва­ние “идио­ти­пи­че­ские " раз­ли­чия. Идио­ти­пи­че­ские раз­ли­чия обу­слов­ле­ны строе­ни­ем ак­тив­но­го цен­тра (па­ра­то­па), ком­пле­мен­тар­но­го ан­ти­ген­ной де­тер­ми­нан­те (эпи­то­пу). По­это­му струк­ту­ра ак­тив­но­го цен­тра ан­ти­те­ла не­сет от­пе­ча­ток ге­не­ти­че­ски чу­же­род­ной ан­ти­ген­ной де­тер­ми­нан­ты, хо­тя и яв­ля­ет­ся ре­зуль­та­том ра­бо­ты соб­ст­вен­ных ге­нов ор­га­низ­ма.

Из это­го сле­ду­ет, что мож­но им­му­но­ло­ги­че­ски раз­ли­чать ан­ти­те­ла к раз­ным ан­ти­ге­нам. Дей­ст­ви­тель­но, в экс­пе­ри­мен­тах на ли­ней­ных жи­вот­ных до­ка­за­на воз­мож­ность по­лу­че­ния ан­ти­тел, спо­соб­ных раз­ли­чать им­му­ног­ло­бу­ли­ны с раз­ной спе­ци­фич­но­стью к ан­ти­ге­ну, син­те­зи­ро­ван­ные в од­ном ор­га­низ­ме. Сле­до­ва­тель­но, им­мун­ная сис­те­ма раз­ли­ча­ет им­му­ног­ло­бу­ли­ны по их ак­тив­ным цен­трам и спо­соб­на об­ра­зо­вы­вать ан­ти­те­ла, реа­ги­рую­щие с эти­ми ак­тив­ны­ми цен­тра­ми. Они по­лу­чи­ли на­зва­ние "ан­ти­идио­ти­пи­че­ские" ан­ти­те­ла, экс­пе­ри­мен­таль­но это пол­но­стью под­твер­жде­но.

Ко­гда ан­ти­ген свя­зан с об­ра­зо­вав­ши­ми­ся ан­ти­те­ла­ми и вы­ве­ден из ор­га­низ­ма, из­бы­ток ан­ти­тел к это­му ан­ти­ге­ну (идио­тип­по­ло­жи­тель­ные мо­ле­ку­лы) вы­зы­ва­ет вы­ра­бот­ку ан­ти­идио­ти­пи­че­ских ан­ти­тел, ней­тра­ли­зую­щих им­му­ног­ло­бу­ли­ны к это­му ан­ти­ге­ну и по­дав­ляю­щих клет­ки, об­ра­зую­щие ан­ти­те­ла к это­му ан­ти­ге­ну. В ре­зуль­та­те вы­ра­бот­ка ан­ти­тел пре­кра­ща­ет­ся, им­мун­ный от­вет на ан­ти­ген­ный сти­мул ос­та­нав­ли­ва­ет­ся.

По­сле по­дав­ле­ния идио­тип­по­ло­жи­тель­ных мо­ле­кул и кле­ток (ана­ло­гич­ные про­цес­сы идут и в от­но­ше­нии спе­ци­фи­че­ских кле­точ­ных ре­цеп­то­ров про­тив ан­ти­ген­ре­ак­тив­ных кле­ток) по­яв­ля­ет­ся из­бы­ток ан­ти­идио­ти­пи­че­ских ан­ти­тел, ко­то­рые сти­му­ли­ру­ют ра­бо­ту им­мун­ной сис­те­мы про­тив сво­их спе­ци­фи­че­ских ак­тив­ных цен­тров, вы­ра­ба­ты­ва­ют­ся ан­ти­идио­ти­пи­че­ские ан­ти­те­ла. И так про­ис­хо­дит не­сколь­ко раз (6-8 раз), идет сме­на ан­ти­идио­ти­пи­че­ских про­дук­тов по за­ту­хаю­щей, до тех пор, по­ка им­мун­ный от­вет окон­ча­тель­но не пре­кра­тит­ся на по­ро­го­вом уров­не. Соз­да­ет­ся слож­ная им­му­но­ло­ги­че­ская сеть из идио­ти­пи­че­ских и ан­ти­идио­ти­пи­че­ских мо­ле­кул и кле­ток, на­хо­дя­щих­ся в ди­на­ми­че­ском рав­но­ве­сии.

По­втор­ное вве­де­ние ан­ти­ге­на при­во­дит к сдви­гу рав­но­ве­сия ме­ж­ду эти­ми про­дук­та­ми, сно­ва раз­ви­ва­ет­ся им­мун­ный от­вет в ви­де про­дук­ции идио­тип­по­ло­жи­тель­ных ан­ти­тел и по­сле­дую­щей ан­ти­идио­ти­пи­че­ской ре­ак­ции.

3.2. Сле­до­ва­тель­но, имея в сво­ем рас­по­ря­же­нии ан­ти­идио­ти­пи­че­ские ан­ти­те­ла мож­но на­прав­лен­но ре­гу­ли­ро­вать функ­цию им­мун­ной сис­те­мы по от­дель­ным кло­нам им­му­но­ком­пе­тент­ных кле­ток. Мож­но по­дав­лять ау­то­аг­рес­сив­ные кло­ны при ау­то­им­мун­ных про­цес­сах, мож­но сти­му­ли­ро­вать про­ти­во­опу­хо­ле­вый и ан­ти­мик­роб­ный им­му­ни­тет. Экс­пе­ри­мен­таль­но это до­ка­за­но. На­при­мер, соз­да­ет­ся не­вос­при­им­чи­вость к ин­фек­ци­он­но­му за­бо­ле­ва­нию вве­де­ни­ем не вак­ци­ны из мик­роб­ных ан­ти­ге­нов, а ан­ти­идио­ти­пи­че­ских ан­ти­тел, так на­зы­вае­мых “ан­ти­идио­ти­пи­че­ских вак­цин". До­ка­за­но и раз­ви­тие про­ти­во­опу­хо­ле­вой ре­зи­стент­но­сти при вве­де­нии ан­ти­идио­ти­пи­че­ских ан­ти­тел.

С уче­том воз­мож­но­сти по­лу­че­ния мо­но­кло­наль­ных ан­ти­тел та­кое управ­ле­ние функ­ци­ей им­мун­ной сис­те­мы ре­аль­но уже в на­стоя­щее вре­мя.

Од­на­ко тео­рия им­му­но­ло­ги­че­ской се­ти зна­чи­тель­но слож­нее, чем мы ее из­ло­жи­ли вы­ше. Име­ет зна­че­ние до­за ан­ти­идио­ти­пи­че­ских ан­ти­тел. Кро­ме то­го, ак­тив­ный центр ан­ти­идио­ти­пи­че­ско­го ан­ти­те­ла не все­гда по­вто­ря­ет струк­ту­ру ан­ти­ген­ной де­тер­ми­нан­ты. Идет так­же и син­тез ан­ти­идио­ти­пи­че­ских ан­ти­тел к дру­гим уча­ст­кам мо­ле­ку­лы им­му­ног­ло­бу­ли­на. Па­рал­лель­но се­те­вые взаи­мо­дей­ст­вия идут и на уров­не ре­цеп­то­ров Т-лим­фо­ци­тов. По­это­му ра­дуж­ные пер­спек­ти­вы им­му­но­ре­гу­ля­ции тре­бу­ют ос­то­рож­ной оцен­ки и кор­рект­ной кли­ни­че­ской ап­ро­ба­ции пе­ред ши­ро­ким вне­дре­ни­ем в прак­ти­ку.

4. КЛЕ­ТОЧ­НЫЕ ОС­НО­ВЫ ИМ­МУН­НО­ГО ОТ­ВЕ­ТА

4.1.Сначала необходимо вспомнить клетки, которые принимают участие в иммунном ответе (рис. 2).

4.2.Гу­мо­раль­ный им­мун­ный от­вет вы­ра­жа­ет­ся в син­те­зе ан­ти­тел (см. рис. 3)

Рис. 3. Взаимодействие клеток (межклеточная кооперация) в гуморальном иммунном ответе

Ан­ти­ген по­гло­ща­ет­ся мак­ро­фа­гом (А-клет­ка) и под­вер­га­ет­ся пе­ре­ра­бот­ке (про­цес­син­гу). Им­му­но­ло­ги­че­ски зна­чи­мые ком­по­нен­ты ан­ти­ге­на вы­во­дят­ся на мем­бра­ну мак­ро­фа­га и рас­по­ла­га­ют­ся на ней в ком­плек­се с ан­ти­ге­ном гис­то­сов­ме­сти­мо­сти D (он на­зы­ва­ет­ся Ia-бе­лок, им­му­ни­тет-ас­со­ции­ро­ван­ный). Ia-белок является антигеном MHC (главного комплекса гистосовместимости) класса II (D). Толь­ко в та­ком ком­плек­се ан­ти­ген эф­фек­тив­но рас­по­зна­ет­ся лим­фо­ци­та­ми. Мак­ро­фаг вы­пол­ня­ет не толь­ко под­го­то­ви­тель­ную, но и ан­ти­ген­пре­зен­ти­рую­щую функ­цию - пред­став­ля­ет ан­ти­ген дру­гим клет­кам.

Кро­ме мак­ро­фа­га зна­чи­тель­ную роль ан­ти­ген­пре­зен­та­ции вы­пол­ня­ют так­же ден­д­рит­ные клет­ки, в пет­лях ко­то­рых за­дер­жи­ва­ют­ся клет­ки.

В организме имеется большое число антиген-презентирующих клеток, большинствоиз них конститутивно экспрессируют молекулы MHC II класса. Другие клетки, подобно T лимфоцитам и эндотелию, могут быть индуцированы к экспресии молекул MHC - II соответствующими стимулами типа лимфокинов (таблица 1).

Таблица 1. Антиген-презентирующие клетки

Группа	Тип	Локализация	Экспрес-сия MHC II класса
Фагоцитирующие клетки	Моноциты	Кровь	+
	Макрофаги	Ткани	+
	Макрофаги краевых зон	Селезенка и лимфатический узел	+
	Клетки Купфера	Печень	+
	Микроглия	Мозг	+++++
Лимфоциты	B клетки T клетки	Лимфоидная ткань и участки иммунного ответа	+ (+++) 0 (++)
Нефагоцитирующие конститутивные антиген-презентирующие клетки	Клетки Лангерганса Интердигитатные клетки Фолликулярные дендритные клетки	Кожа Лимфоидная ткань Лимфоидная ткань	++ ++ 0
Факультативные антиген-презентирующие клетки	Астроциты Фолликулярные клетки Эндотелий Фибробласты	Мозг Щитовидная железа Сосудистая и лимфоидная ткань Соединительная ткань	0 0 0 ++

Относительная роль каждого типа клеток зависит от того, стимулируется ли первичная или вторичная иммунная реакция и от места реакции. Наиболее изученые антиген-презентирующие клетки - макрофаги и дендритные клетки. Однако, теперь очевидно, что в некоторых ситуациях B клетки могут быть важными антиген-представляющими клетками. Относительная важность B-клеток становится самой большой при вторичных имунных реакций, особенно, если концентрация антигена низка. При первичном иммунном ответе специфические В-клетки находятся в малом количестве, и их рецепторы имеют низкую аффинность; в этом случае, вероятно, наиболее важны макрофаги и дендритные клетки.

Ключевая особенность всех антиген-представляющих клеток - то, что они могут поглощать антиген, расщеплять и представлять его в комплексе I-a антигеном T-клеткам.

В даль­ней­шем кле­точ­ные взаи­мо­дей­ст­вия идут так: Т-лим­фо­цит - хел­пер, имею­щий спе­ци­фич­ный к ан­ти­ге­ну ре­цеп­тор, реа­ги­ру­ет сво­им ре­цеп­то­ром с ан­ти­ге­ном, пред­став­лен­ным ан­ти­ген­пре­зен­ти­рую­щей клет­кой в ком­плек­се с Ia-бел­ком. Т-хел­пер рас­по­зна­ет чу­же­род­ный ан­ти­ген толь­ко в та­ком ком­плек­се, у не­го име­ет­ся двой­ной ре­цеп­тор - к чу­же­род­но­му ан­ти­ге­ну и к сво­ему Ia-бел­ку. До сих пор не со­всем яс­но, та­кое двой­ное рас­по­зна­ва­ние идет од­но­вре­мен­но ря­дом рас­по­ло­жен­ных ан­ти­ге­на и I-а бел­ка, ли­бо не­об­хо­ди­мо взаи­мо­дей­ст­вие ан­ти­ге­на с Ia-бел­ком с вза­им­ным из­ме­не­ни­ем их струк­ту­ры, то­гда рас­по­зна­ва­ние долж­но ид­ти од­ним из­ме­нен­ным ре­цеп­то­ром Т-хел­пе­ра. В ре­зуль­та­те Т-хел­пер по­лу­ча­ет пер­вый спе­ци­фи­че­ский ак­ти­ви­рую­щий сиг­нал - от ан­ти­ге­на (рис. 3).

Не­об­хо­ди­мо еще два сиг­на­ла. Один из них - ад­ге­зив­ные мо­ле­ку­лы на по­верх­но­сти мак­ро­фа­га и Т-хел­пе­ра. Эти мо­ле­ку­лы на­зы­ва­ют в об­щем ви­де ин­тег­ри­на­ми. Толь­ко ком­пле­мен­тар­ное взаи­мо­дей­ст­вие ад­ге­зив­ных мо­ле­кул на по­верх­но­сти этих кле­ток да­ет воз­мож­ность эф­фек­тив­но­го их взаи­мо­дей­ст­вия.

Вто­рой - это ИЛ-1 (ин­тер­лей­кин- 1), ко­то­рый про­ду­ци­ру­ет­ся и дру­ги­ми клет­ка­ми и к ко­то­ро­му есть ре­цеп­тор у Т-хел­пе­ра.

Оба на­зван­ных сиг­на­ла не­спе­ци­фич­ны по от­но­ше­нию к ан­ти­ге­ну, но не­об­хо­ди­мы для ак­ти­ва­ции Т-хел­пе­ра. В ре­зуль­та­те Т-хел­пер ак­ти­ви­ру­ет­ся спе­ци­фи­че­ским сиг­на­лом и дву­мя не­спе­ци­фи­че­ски­ми, что при­во­дит к про­ли­фе­ра­ции Т-кле­ток и про­дук­ции ими дру­гих лим­фо­ки­нов: фак­то­ра рос­та В-кле­ток - ИЛ-4, фак­то­ра рос­та и диф­фе­рен­ци­ров­ки В-кле­ток - ИЛ-5 и др. Эти лим­фо­ки­ны (ин­тер­лей­ки­ны) яв­ля­ют­ся не­спе­ци­фи­че­ским ак­ти­ви­рую­щим фак­то­ром для про­ли­фе­ра­ции и диф­фе­рен­ци­ров­ки В-лим­фо­ци­тов. Но В-лим­фо­ци­ту не­об­хо­дим так­же и спе­ци­фи­че­ски ак­ти­ви­рую­щий сиг­нал - взаи­мо­дей­ст­вие его им­му­ног­ло­бу­ли­но­во­го ре­цеп­то­ра с ан­ти­ге­ном на мак­ро­фа­ге, ли­бо да­же в не­ко­то­рых слу­ча­ях - с рас­тво­рен­ным ан­ти­ге­ном. Реа­ги­ро­вать бу­дет толь­ко тот В-ли­фо­цит, им­му­ног­ло­бу­ли­но­вый ре­цеп­тор ко­то­ро­го спе­ци­фи­чен по от­но­ше­нию к ан­ти­ге­ну. А ре­цеп­тор В-лим­фо­ци­та уже яв­ля­ет­ся "зая­ко­рен­ным" ан­ти­те­лом. В-лим­фо­цит, по­лу­чив­ший два ак­ти­ви­рую­щих сиг­на­ла че­рез свои ре­цеп­то­ры (от ан­ти­ге­на и от фак­то­ра рос­та В-кле­ток - ИЛ-4), на­чи­на­ет про­ли­фе­ри­ро­вать и диф­фе­рен­ци­ро­вать­ся в ан­ти­те­ло­об­ра­зую­щую клет­ку, син­те­зи­рую­щую ан­ти­те­ла к то­му ан­ти­ге­ну, ко­то­рый вы­звал сти­му­ля­цию этой клет­ки. В ре­зуль­та­те про­ду­ци­ру­ют­ся спе­ци­фи­че­ские им­му­ног­ло­бу­ли­ны, реа­ли­зу­ет­ся гу­мо­раль­ный им­мун­ный от­вет.

3. Кле­точ­ный им­мун­ный от­вет фор­ми­ру­ет­ся не­сколь­ко ра­нее, чем гуморальный

Точ­но так­же идет ак­ти­ва­ция Т-хел­пе­ра ан­ти­ге­ном и ИЛ-1, в ре­зуль­та­те ак­ти­ви­ро­ван­ный Т-хел­пер /ин­дук­тор про­ду­ци­ру­ет ИЛ-2, лим­фо­кин Т-Т взаи­мо­дей­ст­вия. ИЛ-2 вы­зы­ва­ет про­ли­фе­ра­цию Т-хел­пе­ров и диф­фе­рен­циа­цию их в эф­фек­тор­ные Т-клет­ки (кил­ле­ры, су­прес­со­ры, клет­ки па­мя­ти, ам­пли­фай­е­ры, эф­фек­то­ры ГЗТ), Т-лим­фо­ци­ты так­же ак­ти­ви­ру­ют­ся по прин­ци­пу двой­но­го сиг­на­ла - спе­ци­фи­че­ско­го, взаи­мо­дей­ст­вия ре­цеп­то­ра с ан­ти­ге­ном и не­спе­ци­фи­че­ско­го, взаи­мо­дей­ст­вие ре­цеп­то­ра с ИЛ-2 .

Та­ким об­ра­зом, им­мун­ный от­вет сво­дит­ся к от­бо­ру и сти­му­ля­ции раз­мно­же­ния (про­ли­фе­ра­ции) и диф­фе­рен­ци­ров­ки лим­фо­ци­тов, спо­соб­ных реа­ги­ро­вать с ан­ти­ге­ном пре­де­тер­ми­ни­ро­ван­но, до кон­так­та с ан­ти­ге­ном. Роль ан­ти­ге­на сво­дит­ся к вы­бо­ру и под­дер­жа­нию раз­мно­же­ния и диф­фе­рен­ци­ров­ки со­от­вет­ст­вую­ще­го кло­на лим­фо­ци­тов. Так фор­ми­ру­ет­ся и кле­точ­ный, и гу­мо­раль­ный им­му­ни­тет.

4.4. Од­на­ко, не все лим­фо­ци­ты пе­ри­фе­ри­че­ской кро­ви яв­ля­ют­ся Т - ли­бо В-лим­фо­ци­та­ми. Сум­мар­но ко­ли­че­ст­во Т- и В-кле­ток ни­ко­гда не дос­ти­га­ет 100%. Часть (до 10%) кле­ток не име­ют при­зна­ков ни Т-, ни В-кле­ток. Это - ну­ле­вые лим­фо­ци­ты. Сре­ди них вы­де­ля­ют К-клет­ки (кил­ле­ры), ко­то­рые осу­ще­ст­в­ля­ют ан­ти­те­ло­за­ви­си­мый кил­лер­ный эф­фект, т.е. К-лим­фо­цит ак­ти­ви­ру­ет­ся ком­плек­сом АГ-АТ на по­верх­но­сти клет­ки и осу­ще­ст­в­ля­ет кил­лер­ное дей­ст­вие - впры­ски­ва­ет в клет­ку-ми­шень лим­фо­ток­син, уби­ва­ет клет­ку, ата­ко­ван­ную ан­ти­те­лом.

Но есть и ну­ле­вые лим­фо­ци­ты, не ак­ти­ви­рую­щие­ся ком­плек­сом ан­ти­ген-ан­ти­те­ло. Это - ес­те­ст­вен­ные, на­ту­раль­ные кил­ле­ры (NК, ЕК). Ес­те­ст­вен­ные кил­ле­ры, по мне­нию ря­да ис­сле­до­ва­те­лей, яв­ля­ют­ся глав­ным не­спе­ци­фи­че­ским фак­то­ром про­ти­во­опу­хо­ле­вой за­щи­ты (рис. 5).

Они об­ла­да­ют не­спе­ци­фи­че­ской про­ти­во­опу­хо­ле­вой ак­тив­но­стью, рас­по­зна­ют лю­бую опу­хо­ле­вую клет­ку и унич­то­жа­ют ее, со­еди­ня­ясь с ее по­верх­но­стью и про­ду­ци­руя лим­фо­ток­син.

Од­на­ко для осу­ще­ст­в­ле­ния та­ко­го эф­фек­та, ЕК-лим­фо­цит дол­жен быть ак­ти­ви­ро­ван­ным. Активация ЕК-лимфоцита осуществляется в результате соединения его рецептора с  - интерфероном. Гам­ма-ин­тер­фе­рон об­ра­зу­ет­ся ак­ти­ви­ро­ван­ным Т-хел­пе­ром. Для со­зре­ва­ния и диф­фе­рен­ци­ров­ки ЕК-лим­фо­ци­та со­вер­шен­но не­об­хо­дим ИЛ-2, так­же про­дукт ак­ти­ви­ро­ван­но­го Т-хел­пе­ра. Сле­до­ва­тель­но, им­мун­ный про­цесс при­во­дит к под­дер­жа­нию на вы­со­ком уров­не про­ти­во­опу­хо­ле­вой за­щи­ты с по­мо­щью ЕК. На­ту­раль­ные кил­ле­ры, по су­ти, вы­пол­ня­ют про­тив опу­хо­ле­вых кле­ток ту же функ­цию, что и ней­тро­фи­лы про­тив ин­фек­ци­он­ных аген­тов - не­спе­ци­фи­че­скую барь­ер­ную.

Сле­ду­ет по­ла­гать, что сти­му­ля­ция им­мун­ной сис­те­мы, как и вве­де­ние ИЛ-2 и гам­ма-ин­тер­фе­ро­на, по­вы­ша­ют про­ти­во­опу­хо­ле­вую за­щи­ту ор­га­низ­ма, что и ис­поль­зу­ет­ся при те­ра­пии он­ко­за­бо­ле­ва­ний (БЦЖ, вак­ци­на из Сory­nebac­terium parvum).

Клеточный иммунитет. ЦИТОКИНы

Термин «клеточно-опосредствованный иммунитет» или «клеточный иммунитет» относят к специфическим иммунным реакциям, при которых антитела не участвуют, а основную роль играют антиген-реактивные лимфоциты. Длительное время единственным известным проявлением клеточного иммунитета была гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), результатом которой часто бывает в большей степени повреждение, чем защита.

Впервые реакция такого типа была описана Робертом Кохом в 1890 году. Г. Кох выявил, что в результате внутрикожного введения микобактерий туберкулеза или белкового экстракта из них (туберкулина) в инфицированных туберкулезом, но не у здоровых морских свинок, развивается повышенная кожная реакция. После этого туберкулиновая проба стала примером ГЗТ, а реакции такого типа называли «туберкулиноподобныеи реакции». Термин «замедленная гиперчувствительность» связан с тем, что наиболее выраженная кожная реакция развивается через 48 – 72 часов после ввода антигену. Реакция выражается в создании плотного узла с инфильтрацией мононуклеарными клетками.

ГЗТ иммунологически специфическая, но не обусловленная антителами и пассивно не передается сывороткой. Клеточная основа ГЗТ была доказана К. Ландштейнером и г. Чейзом (1942) на основе установленной ими возможности пассивной передачи ГУТ путем ввода морским свинкам суспензии лейкоцитов крови сенсибилизированных к туберкулину доноров. Потом было доказано, что ГЗТ и другие типы клеточного иммунитета детерминируются Т – лимфоцитами.

Клеточный иммунитет участвует в следующих иммунологических функциях:

1. Гиперчувствительности замедленного типа.

2. Иммунитете при инфекционных болезнях, которые вызваны облигатними и факультативными внутриклеточными паразитами. К ним относят бактериальные инфекции (например, туберкулез, лепру, листериоз, бруцеллез), грибковые (например, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз), протозойные (например, лейшманиоз, трипаносомоз) и вирусные (например, корь, паротит).

3. Трансплантационном иммунитете и реакции «трансплантат против хозяина».

4. Иммунологическом надзоре.

5. Противоопухолевом иммунитете.

6. Патогенезе некоторых аутоимунных болезней (например, тиреоидита, энцефаломиєлита).

Механизм клеточного иммунитета

Для развития клеточного иммунитета важным является характер антигенного стимула. Он лучше всего развивается при заражении внутриклеточными паразитами. Мертвые вакцины и другие неживые антигены не стимулируют клеточного иммунитета, если не вводить вместе со стимуляторами типа адьюванта Фрейнда. Только Т-зависимые антигены вызывают развитие клеточного иммунитета. Нанесение на кожу некоторых химических веществ (например – динитрофторбензола) вызывает замедленную гиперчувствительность.

Каждая Т клетка имеет на своей поверхности специфический рецептор для одной антигенной детерминанты (эпитопа) и соединяется только с антигенами, которые несут этот эпитоп. При контакте с соответствующим антигеном Т – лимфоциты подвергаются бласттрансформации, пролиферации и диференцированию в клетки памяти и эффекторные клетки, которые обеспечивают клеточный иммунитет.

При развитии реакций клеточного иммунитета Т-хелперы реагируют с антигенами, которые представлены на поверхности макрофагов или других клеток в комплексе с молекулами ГКС ІІ класса. В этом случае они освобождают биологические медиаторы (лимфокины), которые активируют макрофаги и содействуют гибели внутриклеточных паразитов.

Цитотоксичные Т-лимфоциты распознают на поверхности клеток (типа инфицированных вирусом, опухолевидных или клеток трансплантата) антиген вместе с молекулами ГКС II класса, выделяют лимфокины и уничтожают эти клетки.

Цитокины.

Биологически активные вещества, которые выделены активированными Т – лимфоцитами достали название лимфокины. Подобные вещества, которые продуцируют моноциты или макрофаги, имеют название монокины. Сначала им давали названия, основанные на выявленных биологических эффектах (таблица 7.1)

Поскольку большинство лимфокинов проявляет разнообразную биологическую активность, и тот самый эффект может быть вызванный различными лимфокинами, их названия не были точные. Оттого было введено название «интерлейкин» для тех продуктов лейкоцитов, которые проявляют регуляторное влияние на другие клетки. Подобный эффект выявлен также у интерферонов и факторов роста. Оттого они были объединены под термином цитокины.

Таблица 8.1. основные лимфокины

на что влияют	название лимфокина
и. на макрофаги	Фактор подавления миграции Фактор активации / агрегации макрофагов Фактор хемотаксиса макрофагов
ИИ. на лимфоциты	Фактор бластрансформации / митогенный фактор Фактор роста Т-клеток Фактор роста В-клеток
иии. на гранулоцити	Хемотаксический фактор Колониестимулирующий фактор
iv. на клетки, которые развиваются	Лимфотоксин Интерферон Фактор некроза опухоли
v. другие	Фактор реактивности кожи Фактор переноса

Цитокины – пептидные медиаторы или межклеточные посредники, которые регулируют иммунологические, воспалительными и репаративные реакции хозяина. Они – высокоактивные гормоноподобные вещества, активные даже в фемтомолярной концентрации (10^-15 М) . Они отличаются от эндокринных гормонов тем, что создаются не специализированными железами, а широко распространенными клетками типа лимфоцитов, макрофагов, тромбоцитов, фибробластов и проявляют не общую, а местное действие вблизи продуцирующих клеток (паракринный эффект) или непосредственно действуя на клетки-продуценты (аутокринный эффект).

Конечно они имеют разнообразное влияние на рост и дифференцирование различных типов клеток. Действие различных цитокинов может в значительной степени перекрываться одно другим. Клонирование цитокинов и наличие моноклональных антител против них позволили охарактеризовать их более полно (таблица 8.2).

Интерлейкин-1. Впервые описанный в 1972 г. как фактор, который активирует лейкоциты, и в 1974 г. как фактор, который активирует В-клетки, этот цитокин был переименован в интерлейкин-1 (ИЛ – 1) в 1979 г. ИЛ – 1 — стабильный полипептид, который сохраняет свою активность при 56 °С и при рН 3 – 11. ИЛ – 1 бывает в двух молекулярных формах ИЛ – 1 альфа и бета. ИЛ – 1 преимущественно выделяется макрофагами и моноцитами, но может также и продуцировать большинством других ядерных клеток. Его продукция стимулируется антигенами, токсинами, повреждениями и воспалительными процессами и подавляется кортикостероидами и простагландинами.

Иммунологические процессы ИЛ – 1 проявляются в стимулировании продукции Т клетками ИЛ – 2 и других лимфокинов, пролиферации В-клеток и синтеза антител, хемотаксису нейтрофилов и фагоцитоза. Он является медиатором широкого круга метаболических, физиологичных, воспалительных и гематологических эффектов, действуя на спинной мозг, эпителиальные и синовиальные клетки, фибробласты, остеокласты, гепатоциты, сосудистый эндотелий и тому подобное. ИЛ – 1 – важный эндогенный пироген. Вместе с фактором некроза опухоли он отвечает за многочисленные гематологические изменения при септическом шоковые и также увеличивает начальное воспаление менингеальных оболочек при бактериальном менингите.

Было установлено, что ингибиторы цитокинов защищают от последствий такого избыточного менингеального воспаления. С другой стороны, ИЛ – 1 осуществляет благоприятное влияние при тяжелых инфекциях у иммунокомпрометированных лиц.

Интерлейкин – 2. Открытие в 1976 г. фактора роста Т клеток, продуцируемого активированными клетки, который вызывал пролиферацию Т клеток и обеспечивал непрерывное размножение их в культуре, дало очень много для понимания Т клеток. Этот цитокин, переименованный в ИЛ – 2, является мощным модулятором иммунной реакции. Это – главный активатор Т и У клеток, стимулирует также цитотоксичные Т – клетки и NK клетки. Он обеспечивает превращение некоторых нулевых клеток (ВГЛ – большие гранулярные лимфоциты) в лимфокин-активированные киллеры (ЛАК), которые могут уничтожать опухолевидные клетки, стойкие к NK. Эту способность используют во время лечения некоторых видов раковых опухолей.

Таблица 8.2. цитокини

НАЗВАНИЕ	Главные источники	Главные функции
а. интерлейкины (ил)
ИЛ – 1	Макрофаги и другие типы клеток	Пролиферация и дифференцирование Т, В и других клеток; пирогенний эффект; индукция белков острой фазы; пролиферация клеток костного мозга. М.м. 17 500.
ИЛ – 2	Т клетки	Стимуляция росту и дифференцирования Т и У клеток, цитотоксичнисть Т и NK клеток, секреция других лимфокинив. М.м.15 500.
ИЛ – 3	Т клетки	Мульти – КСФ (колониєстимулюючий фактор). М.м.15 000.
ИЛ – 4	Тh клетки	Пролиферация В и цитотоксичних Е клеток; повышение продукции IGG 1 и IGE; увеличение рецепторов к антигенам МНС класса ИИ и IGE. М.м.20 000.
ИЛ – 5	Тh клетки	Пролиферация еозинофилив, стимуляция продукции IGA и IGM. М.м.45 000.
ИЛ – 6	Тh клетки, макрофаги, фибробласти	Стимуляция дифференцирования У клеток, продуции IGG, белков острой фазы. Г.
ИЛ – 7	Селезенка, строма костного мозга	Фактор росту В и Т клеток. М.м.25 000.
ИЛ – 8	Макрофаги, другие	Фактор хемотаксису нейтрофилив. В настоящий момент относят к хемокинив. М.м.8 500
ИЛ – 9	Т клетки	Роста и пролифеация Т клеток. М.м.40 000.
ИЛ – 10	Т, В клетки, макрофаги	Подавляет продукцию ИФН и функции мононуклеарних клеток. М.м.40 000.
ИЛ – 11	Клетки строми костного мозга	Индуктирует белки острой фазы, выработки тромбоцитив. М.м.23 000.
ИЛ – 12	В клетки, макрофаги	Активирует Т и NK клетки. М.м.70 000.
ИЛ – 13	ТН клетки	Ингибуе функции мононуклеарних клеток. Г. г. 12 000.
в. колониєстимулюючи факторы (ксф)
гм-ксф	Т клетки, макрофаги, фибробласти	Гранулоцитарно-макрофагальний колониєстимулюючий фактор. М.м. 18-24 000.
г-ксф	Фибробласти, ендотелий	Стимуляция росту гранулоцитив. М.м. 19-22 000.
м-ксф	Фибробласти, ендотелий	Стимуляция росту макрофагов. М.м. 40-90 000.
с. факторы некроза опухоли (фнп)
фнп-a	Макрофаги, моноцити	Цитотоксичнисть по отношению к опухоли, липолиз, атрофия, активация белков острой фазы, активация фагоцитуючих клеток, антивирусное и противопаразитарное действие, в избытке вызывает ендотоксичний шок. М.м. 17 000.
фнп-b	Т- клетки	Стимулирует другие циткоини. М.м. 17 000.
D. интерфероны
иф-a	Лейкоциты, фибробласти	Антивирусная активность. М.м. 20 000.
иф-b	Лейкоциты, фибробласти	Антивирусная активность. М.м. 20 000.
иф-g	Т- клетки	Антивирусная активность, активация макрофагов; экспрессия на клетках антигенов МНС класса ИИ. М.м. 45 000.

Интерлейкин – 3. ИЛ – 3 — фактор росту для ствольных клеток костного мозга. Он стимулирует гемопоез многих клеток, и поэтому известный также как мультиколониєстимулюючий фактор (мульти-КСФ).

Интерлейкин – 4. Ранее известный как фактор росту У клеток (ФРБК – 1), ИЛ – 4 активизирует В-клитини, что находятся в покое, и действует как фактор дифференцирования В-клитин. Он также действует как фактор росту для Т клеток и опасистих клеток. Он повышает активность цитотоксичних Т клеток. Он может играть роль при атопии, потому что повышает синтез IGE.

Интерлейкин – 5. Известный ранее как фактор росту У клеток – ИИ (ФРВК – ИИ), ИЛ – 5 вызывает быструю пролиферацию активированных У клеток. Он также стимулирует созревание еозинофилив.

Интерлейкин – 6. ИЛ – 6 продуцирует стимулируемыми Т и В клетками, макрофагами и фибробластами. Он стимулирует синтез активированными В клетками иммуноглобулина и формирования рецепторов к ИЛ – 2 на Т клетках. Он проявляет стимулирующий эффект на гепатоцити, нервные и кроветворные клетки. Он действует как медиатор воспалительной реакции при протиинфекцийному защите организма.

Колониестимулюючи факторы (КСФ). Эти цитокини стимулируют рост и дифференцирование плюрипотентних ствольных клеток в костном мозге. Их называют на имя типов колоний клетки, которые они стимулируют в агаровой культуре, например, гранулоцит – (ГКСФ), или мононуклеарний (МКСФ). ИЛ – 3, который стимулирует рист всех типов кроветворных клеток, известный как мульти – КСФ.

Они вызывают в организме также другие эффекты, возможно, стимулируя каскады других цитокинив. Они ответственные за регуляции скорости формирования клеток крови соответственно потребностям, например, при гнойных инфекциях определяют массивную реакцию гранулоцитив. Колониестимулюючи факторы имеют клиническое применение для лечения нарушения гемопоезу при инфекциях и росте опухолей.

Факторы некроза опухолей (ФНП). Существует два типа фактору некроза опухоли, альфа и бета.

Сывороточный фактор, способный стимулировать геморрагический некроз у некоторых опухолей, достал название фактор некроза опухолей. Это самое вещество было описано независимо как кахектин, сывороточного фактора, который вызывает истощение при хронических инфекциях. Он был переименован в ФНП- альфа. ФНП-a создается преимущественно активированными макрофагами и моноцитами. Он похожий на ИЛ – 1 в проявлении достаточно широкого спектра биологического действия типа участия в симптоматике ендотоксичного шока. Он действует на другие цитокини как имуномодулятор. ФНП- b, известный ранее как лимфотоксин, продуцирует преимущественно Т-хелперами. Его эффекты являются подобными к эффектам ФНП-a.

Интерфероны (ИФН). Сначала их идентифицировали как антивирусные агенты, интерфероны в настоящий момент классифицированы как цитокини. Существует три класса интерферонов: альфа, который продуцируют лейкоциты, бета, который продуцируют фибробласти и гамма, который продуцирует Т-клетками, активированными антигенами, митогенами или ИЛ – 2. g-ИФН проявляет много иммунологических эффектов типа активации макрофагов, повышения функции нейтрофилив и моноцитив, а также протипухлиннои активности.

Продукцию цитокинив регулируют экзогенные стимулы типа антигенов и митогенив, а также эндогенными факторами типа нейроэндокринных гормонов и гормонных пептидов (кортикостероиди, ендофини) и инш. Они также осуществляют взаєморегулюючу действие одно на одно. Много цитокинив (например ИЛ – 1, -2, -3, колониєстимулюючий фактор, интерфероны) уже нашли терапевтическое применение.

Фактор переноса. Пассивная передача клеточного иммунитета сначала достигалась вводом живых лейкоцитов от сенсибилизованих доноров. Х. Лоуренс (1954) известил о перенесениях клеточного иммунитета у людей путем ввода экстракта лейкоцитов. Этот экстракт был назван «фактор переноса» (ФП). Перенесенный иммунитет является специфическим, клеточный иммунитет может передаваться только к антигенам, к которым донор является чувствительным.

ФП – низькомолекулярна вещество, которое диализується, (м.м. от 2000 до 4000), стойкий к трипсину, ДНК-ДАЗИ, РНК-азе, замораживанию и оттаиванию. Он стойкий в течение 30 минут при 56 °С, не является антигенным. За химической природой, вероятно, есть полипептидом-полинуклеотидом.

ФП высоко активный, для перенесения достаточно экстракта с 0,1 мл осадка лейкоцитов. Перенесенный клеточный иммунитет является общим, а не локализованным в месте ввода. После ввода ФП у реципиента можно выявить гиперчувствительность замедленного типа и разнообразные тесты клеточного иммунитета in vitro. Гуморальний иммунитет не передается ФП.

Механизм действия ФП является неизвестным. ФП может быть информационной молекулой или специфическим депресорним геном, который спроможен стимулировать нейтральные лимфоциты к образованию рецепторов, специфических к антигену.

ФП имеет разнообразное применение. Его использовали для возобновления иммунной компетентности в больных с Т–клеточным дефицитом (синдромом ВИСКОТТ-ОЛДРИЧА). Его также применяли во время лечения диссеминованих инфекций, связанных с недостаточностью клеточного иммунитета (лепроматозна проказа, туберкулез, кожно-слизевой кандиоз). Его использовали во время лечения злокачественной меланоми и может быть полезным также и при других формах рака. Его использование было предложено при некоторых аутоимунних болезнях (системном красном волчьем, ревматоидном артрите) и болезнях неизвестной этиологии (саркоидози, множественном склерозе).

Выявление клеточного иммунитета.

Теперешним временами для выявления клеточного иммунитета используют разнообразные тесты, хотя они недостаточно чувствительные и точные сравнительно с методами определения антител при гуморальному иммунитете.

Сначала единственным методом определения клеточного иммунитета была кожная проба для выявления повышенной чувствительности (например, туберкулиновий тест). Теперь используют также ряд пробиркових тестов. Эти тесты основаны на действия лимфокинив, которые выделяются в результате контакта сенсибилизованих лимфоцитов со специфическим антигеном. К ним относят реакцию бласттрансформации (превращения в молодые формы и пролиферация лимфоцитов), реакцию притеснения миграции лейкоцитов и микрофагив (торможение спонтанного движения клеток), реакцию имунолейколизу (деструкция и лизис клеток).