3. Патогенность, вирулентность

Патогенность - потенциальная способность определенных микроорганизмов вызывать инфекционный процесс. Это - генотипический признак, обусловленный соответствующим набором генов, контролирующих синтез микроорганизмом биологически активных веществ, обусловливающих проявление его патогенных свойств в восприимчивом организме. Патогенность характеризуется специфичностью, т.е. способностью вызывать типичные для этого вида микроорганизмов патологические изменения в организме при естественных способах заражения. Этим определяется клиническая картина инфекционных заболеваний, которая позволяет врачу ставить предварительный диагноз на основании характерных клинических симптомов болезни.

Вирулентность - количественная мера патогенности данного штамма микроорганизма. Это - фенотипическое проявление патогенного генотипа, вирулентность обусловлена степенью образования факторов, обусловливающих участие патогенного микроорганизма в инфекционном процессе. Вирулентность может быть выражена условно принятыми единицами - Dlm, Dcl, Ld₅₀. Dlm (Dosis letalis minima) - минимальная смертельная доза, которая вызывает гибель 95 % зараженных животных. Dcl (Dosis certa letalis) вызывает гибель 100 % зараженных животных, она наименее точна. Наиболее точной является Ld₅₀, вызывающая гибель 50 % зараженных животных, так как на графике зависимости процента гибели животных от логарифма дозы в зоне 50 % гибели отмечается прямая пропорциональная зависимость, позволяющая математически точно рассчитать эту дозу по результатам эксперимента. Ld₅₀ используется также в фармакологии и токсикологии для оценки токсичности лекарственных препаратов и других веществ.

Вирулентность может широко варьировать у разных штаммов одного вида микроорганизмов, что обусловлено разной выраженностью образования факторов вирулентности.

4. Факторы вирулентности

Для того чтобы микроорганизм стал участником инфекционного процесса, ему необходимо после попадания в макроорганизм:

- прикрепиться к эпителию входных ворот - быть адгезивным;

- внедриться в ткани организма - обладать инвазионностью;

- размножиться и распространиться по организму, сопротивляясь его защитным силам - быть агрессивным;

- вызвать повреждение организма, чтобы обеспечить возможность своего размножения в нем - быть токсичным.

Соответственно факторами вирулентности являются адгезивность, инвазивность, агрессивность и токсичность.

Иногда говорят еще о колонизации, способности размножаться на поверхности эпителия. По-видимому, нет необходимости выделять еще и такой фактор вирулентности, так как размножение возбудителя не всегда происходит на эпителии входных ворот (малярия), а размножение микроорганизма в организме хозяина - это уже и есть инфекция, и возможность размножения возбудителя обеспечивается комплексом факторов вирулентности. По сути, колонизация - это распространение возбудителя по организму, стадия инфекционного процесса, следующая за внедрением, а не фактор вирулентности микроорганизма.

Адгезивность (прилипчивость) обеспечивается не столько физико-химическими процессами прилипания за счет гидрофильно-гидрофобных взаимодействий поверхностей микроорганизмов и клеток макроорганизма, сколько специфическим взаимодействием специальных группировок на их поверхности. У микроорганизма эти реагирующие группировки называются адгезинами, у клеток макроорганизма - рецепторами. Между ними происходит комплементарное взаимодействие, обеспечивающее специфичность адгезии. Поэтому и наблюдается тропизм определенных видов возбудителей к определенным тканям макроорганизма. Адгезины грамотрицательных бактерий - это белки, связанные с ворсинами (пилями) на поверхности бактериальных клеток. У грамположительных бактерий адгезины представлены комплексами белков и липотейхоевых кислот в клеточной стенке ( подчеркнем, что различия между Гр⁺ и Гр^- бактериями - проявляются во многих существенных биологических свойствах).

Рецепторы клеток разделяют на нативные (всегда располагаются на поверхности эпителиальных клеток и взаимодействуют с адгезинами бактерий), индуцированные (появляются в результате репродукции вируса в клетках, в результате чего, например, при гриппе на поверхности инфицированных клеток появляется вирусный гемагглютинин, служащий рецептором для стафилококка и других бактерий дыхательных путей) и приобретенные ( появляются иногда и состоят из иммуноглобулинов и других белков, которые образуют своеобразные “мостики” между адгезинами бактерий и клетками макроорганизма).

Мы подробно останавливаемся на адгезивности с учетом того, что в большинстве доступных Вам учебников этому вопросу внимание практически не уделяется. В то же время, именно этот этап, этап адгезии, является начальным при любом инфекционном процессе, определяющим исход взаимодействия возбудителя с организмом. Мы должны стремится блокировать вирулентные свойства возбудителя именно на этом этапе, чтобы предупредить развитие инфекционного процесса.

Прикрепившийся микроб-возбудитель далее должен внедриться в организм, то есть проникнуть через слизистые и соединительнотканные барьеры в подлежащие ткани. Такое проникновение называют инвазией.

Инвазионность возбудителя обеспечивается продукцией ферментов, разрушающих подлежащие ткани.

Из курса гистологии Вы знаете, что вездесущая соединительная ткань состоит из клеток, волокон и межуточного вещества. Многие патогенные микроорганизмы продуцируют протеазы, расщепляющие межклеточные связи, нуклеазы, повреждающие ядра клеток, лецитиназу, действующую на оболочки клеток. Продукция нейраминидазы позволяет многим бактериям проникать внутрь клеток. Многие патогенные бактерии образуют коллагеназу и эластазу, расщепляющие волокна соединительной ткани. Продукция гиалуронидазы, расщепляющей гиалуроновую кислоту основного вещества соединительной ткани, повышает проницаемость тканей организма для возбудителя. Инвазионность (инвазивность) является одним из проявлений агрессивности микроорганизма.

Агрессивность возбудителя обеспечивает ему способность преодолевать защитные барьеры организма, прежде всего - фагоцитирование нейтрофилами и макрофагами. К таким факторам относится образование капсулы, полисахаридные и протеиновые компоненты которой делают микроорганизм резистентным к фагоцитозу и действию комплемента. В клеточной стенке могут содержаться вещества, препятствующие фагоцитозу - протеин А стафилококка, протеин М стрептококка, липополисахариды энтеробактерий. Протеин А стафилококка, например, связывает иммуноглобулины (антитела), что делает их неспособными активировать фагоцитоз.

Ранее полагали, что некоторые микроорганизмы продуцируют специальные вещества-агрессины, называвшиеся веществами Байля, которые подавляли фагоцитоз, не обладая самостоятельной токсичностью. По-видимому, речь может идти о комплексе бактериальных экзопродуктов, обладающих антифагоцитарным действием.

При проникновении микроорганизмов через раневую поверхность значительную роль играет воспалительная реакция макроорганизма с выделением фибринозной пленки, препятствующей внедрению возбудителя. Многие бактерии продуцируют фибринолизин, расщепляющий эту пленку. С другой стороны, продукция стафилококком плазмокоагулазы приводит к быстрому образованию фибринозной капсулы вокруг микроорганизмов, что обеспечивает им защиту от фагоцитоза и гуморальных факторов резистентности макроорганизма до тех пор, пока размножившиеся микробы с помощью фибринолизина не расщепляют фибринозную пленку и не выходят в ткани.

Токсичность микроорганизмов-возбудителей обусловливается образованием ядовитых веществ - токсинов. В настоящее время разработана классификация бактериальных токсинов на группы по механизму их действия и прочности связи с бактериальной клеткой. Соответственно токсины (экзотоксины) делят на цитотоксины, мембранотоксины, функциональные блокаторы, а также эксфолиатины и эритрогенины. Однако, вряд ли целесообразно подробно рассматривать токсин каждого микроорганизма в таком направлении, детализация учения о токсинах более уместна при рассмотрении вирулентных свойств конкретного возбудителя и патогенеза вызываемой им инфекции в курсе специальной медицинской микробиологии. С точки зрения понимания общих особенностей токсического действия бактериальных продуктов применительно к изучению общих вопросов инфекции и иммунитета достаточно, по нашему мнению, ограничиться традиционным делением токсинов на экзотоксины и эндотоксины.

Экзотоксины - белковые токсины, которые более или менее легко диффундируют из бактериальной клетки, накапливаясь в культуральной среде и поступая в ткани и жидкости макроорганизма.

Эндотоксины - прочно связаны с бактериальной клеткой и выделяются только при их распаде.

В таблице 1. приведены основные отличительные признаки экзо- и эдотоксинов.

Таблица 1. Сравнительная характеристика

бактериальных токсинов

Экзотоксины (белковые) токсины	Эндотоксины
Белки, некоторые обладают свойствами ферментов и получены в кристаллическом состоянии Продуцируются бактериями наружу Высокотоксичны, характеризуются избирательностью действия Термолабильны Переходят в анатоксины под действием формалина Полностью нейтрализуются антителами-антитоксинами	Глюцидо-липидно-протеиновые комплексы Прочно связаны с телом бактерий и выделяются при их распаде Менее токсичны, токсическое действие разных эндотоксинов практически не различается Термостабильны Под действием формалина в анатоксины не переходят Нейтрализация антителами неполная

Токсигенные бактерии - бактерии, продуцирующие экзотоксины. Эндотоксичность присуща всем патогенным бактериям. В качестве примера токсигенных бактерий следует назвать палочки дифтерии, столбняка, ботулизма, газовой анаэробной инфекции, стафилококк, холерный вибрион и др.