3. Образование нерастворимых, не всасывающихся комплексов лекарственных средств:

• уголь активированный адсорбирует в желудке и кишечнике многие лекарственные средства;

• колестирамин, отдавая Сl^-, снижает растворимость и способность к всасыванию бутадиона, дигитоксина, дигоксина, антикоагулянтов непрямого действия, препаратов тиреоидных гормонов, цефалексина, клиндамицина, тетрациклина;

• кальций, магний, алюминий и железо, входящие в состав лекарственных средств, образуют хелатные комплексы с антибиотиками группы тетрациклина, левомицетина, пенициллина, цефалоспорина, сульфаниламидами, фторхинолонами, нестероидными противовоспалительными средствами.

4. Изменение функции гликопротеина р26:

• ингибиторы гликопротеина Р (мидазолам, хинидин, верапамил, тамоксифен, кетоконазол, флуконазол, блокаторы протеазы ВИЧ) препятствуют выведению из энтероцитов в просвет кишечника дигоксина, дексаметазона, ловастатина, лоперамида, рифампицина, эритромицина.

5. Нарушение энтерогепатической циркуляции лекарственных средств:

• антибиотики широкого противомикробного спектра, ингибируя бактериальную β-глюкуронидазу кишечника, укорачивают действие противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гестагены (эти стероиды конъюгируют с глюкуроновой кислотой в печени, затем глюкурониды выделяются с желчью в кишечник, где гидролизуются под влиянием β-глюкуронидазы с освобождением гормонов, повторно всасывающихся в кровь).

6. Повреждение слизистой оболочки кишечника:

• цитостатики (циклофосфан, винкристин, прокарбазин), нарушающие регенерацию кишечного эпителия, тормозят всасывание дигоксина;

• полимиксины, тетрациклины и неомицин снижают поступление в кровь кислоты фолиевой, цианокобаламина, препаратов железа.

7. Уменьшение всасывания лекарственных средств вследствие сужения сосудов:

• -адреномиметики (норадреналин, мезатон, нафтизин, кислометазолин), , β-адреномиметики (адреналин), адреномиметики непрямого действия (эфедрин) препятствуют развитию нежелательных резорбтивных эффектов местных анестетиков.

Несовместимость при распределении и депонировании

1. Конкуренция лекарственных средств за связь с белками крови

Как известно, в крови лекарственные средства транспортируются в форме депо с белками. Слабые кислоты взаимодействуют с альбуминами, слабые основания — с кислыми ₁-гликопротеинами и липопротеинами. Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции.

Вытеснение лекарственного средства из связи с белками крови имеет клинически значимые последствия только при следующих условиях:

• связанная фракция больше 90 %;

• объем распределения незначительный, не превышает 35 л;

• время максимального вытеснения менее 30 мин;

• препарат в низкой концентрации оказывает сильное фармакологическое действие с малой терапевтической широтой.

Более чем на 90 % с белками связываются β-адреноблокаторы (анаприлин, пенбутолол), дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, аминазин, трициклические антидепрессанты, дигитоксин, фуросемид, глибенкламид, сульфадиметоксин. Если лекарственное средство имеет большой объем распределения, то повышение концентрации свободной фракции нивелируется ее перемещением в ткани. При медленном вытеснении одного лекарственного средства другим из связи с белками концентрация свободной фракции вытесненного препарата не возрастает вследствие биотрансформации и экскреции. Лекарственные средства, вызывающие фармакокинетическую несовместимость вследствие конкуренции за связь с белками крови, перечислены в табл. 92.

Описаны случаи фатальной гипогликемии при вытеснении из комплекса с альбуминами противодиабетического средства — производного сульфонилмочевины глибенкламида под влиянием противомикробных сульфаниламидов; геморрагий при одновременном назначении антикоагулянтов непрямого действия и кислоты ацетилсалициловой; интокси кации сердечными гликозидами, наступающей вследствие вытеснения их из связи с белками крови хинидином.

Таблица 92. Лекарственные средства, вызывающие фармакокинетическую несовместимость вследствие конкуренции за связь с белками крови

Лекарственные средства, для которых взаимодействие на уровне связи с белками имеет клиническое значение	Лекарственные средства, для которых взаимодействие на уровне связи с белками не имеет клинического значения
Вальпроаты	Аминазин
Варфарин	Амитриптилин
Дигоксин	Анаприлин
Дифенин	Бупренорфин
Глибенкламид	Буторфанол
Карбамазепин	Верапамил
Кетопрофен	Галоперидол
Метотрексат	Дилтиазем
Сибазон	Доксорубицин
Цефтриаксон	Итраконазол
	Лидокаин
	Метил п реднизолон
	Мида золам
	Милринон
	Никардипин
	Фентанил
	Эритромицин