Лекция 42 вазопрессин

Пептиды, подобные гормону вазопрессину, идентифицируются иммунореактивным методом в нейронах животных всех ступеней эволюции, начиная от пресноводной гидры. Они выделены из организма млекопитающих (аргинин-вазопрессин, липрессин, фенипрессин), других позвоночных (вазотоцин) и беспозвоночных животных (аргинин-конопрессин, лизин-конопрессин). Гены, кодирующие эти пептиды, возникли в эволюции более 700 млн лет тому назад. После выхода животных на сушу вазопрессин приобрел исключительное значение для сохранения воды в организме.

Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза, когда недостаточное поступление воды создает опасность роста осмотического давления крови, а также при гиповолемии и артериальной гипотензии. У земноводных мишенью для вазопрессина являются кожа и мочевой пузырь, у других позвоночных животных гормон действует на собирательные трубочки почек. Повышая проницаемость клеточных мембран, он облегчает ток воды в коже, мочевом пузыре и собирательных трубочках в сторону более высокого осмотического давления межклеточной жидкости.

Вазопрессин (лат. vas — сосуд, pressare — давить) в высоких концентрациях является сильным сосудосуживающим веществом. Как медиатор ЦНС он регулирует секрецию АКТГ, температуру тела, познавательную деятельность, память, функции сердечно-сосудистой системы. Освобождая фактор Виллебранда и фактор VIII (антигемофильный глобулин) из эндотелия, стимулирует агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.

Вазопрессин представляет собой циклический пептид из 9 аминокислот — цистеин-тирозин-фенилаланин-глутамин (NH₂) -аспарагин (NH₂) -цистеин-пролин-аргинин-глицин (NH₂). Остатки цистеина в положениях 1 и 6 соединены дисульфидным мостиком. Это создает циклическую структуру. Вазопрессин человека и большинства млекопитающих содержит в положении 8 аргинин. Аргинин-вазопрессин идентичен антидиуретическому гормону (АДГ).

Циклический нонапептид окситоцин химически незначительно отличается от вазопрессина. Его строение — (изолейцин³-лейцин⁸) -аргинин-вазопрессин. Окситоцин, активируя специфические рецепторы на миоэпителиальных клетках молочных желез и гладких мышцах матки, повышает выделение молока и сокращение матки. Большинство агонистов и антагонистов вазопрессина в высоких дозах взаимодействуют с рецепторами окситоцина.

Синтезированы многочисленные аналоги вазопрессина. У дезаминированного производного с замененным оптическим изомером аргинина — десмопрессина (1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин) соотношение антидиуретического и сосудосуживающего эффектов в 3000 раз больше, чем у вазопрессина. Созданы также мощные вазоконстрикторы (терлипрессин) и стимуляторы секреции АКТГ.

Антагонисты вазопрессина пептидной и непептидной структуры оказывают лечебное действие при застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, избыточной секреции АДГ и гипонатриемии.

Физиология вазопрессина

Вазопрессин образуется в перикарионе нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Предшественник вазопрессина состоит из 168 аминокислот (сигнальный пептид-вазопрессин-нейрофизин-гликопептид). В секреторных гранулах комплекса Гольджи предшественник подвергается протеолизу при участии эндопептидазы, экзопептидазы, монооксигеназы и лиазы.

Гранулы вазопрессина быстро, в течение 30 мин, транспортируются по длинным аксонам в заднюю долю гипофиза. Часть вазопрессина по воротной системе кровообращения достигает передней доли гипофиза, чтобы регулировать секрецию АКТГ.

Стимулы для секреции вазопрессина — повышение осмотического давления крови до 280 мосм/кг, гиповолемия и артериальная гипотензия. Меньшее значение имеют боль, тошнота и гипоксия. Рост осмотического давления всего на 2 % увеличивает концентрацию вазопрессина в крови в 2 — 3 раза. При осмотическом давлении крови выше 290 мосм/кг концентрация вазопрессина достигает уровня 5 пикомоль (пико — 10^-12). В этих условиях гиперосмотичность можно снижать только приемом воды, а не задержкой ее в организме. Концентрация вазопрессина в крови выше в ночное время, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи.

Чувствительностью к изменениям осмотического давления крови обладают многие структуры головного мозга. Они получили название осморецептпорный комплекс. Нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса содержат вакуоли, заполненные жидкостью с эталонным осмотическим давлением. При дегидратации вакуоли сморщиваются, что создает сигнал для секреции вазопрессина.

Вазопрессин выделяется также в ответ на снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) и артериальную гипотензию (кровотечение, низкий уровень электролитов, прием мочегонных и антигипертензивных средств, цирроз печени с асцитом, недостаточность надпочечников). Зависимость между секрецией вазопрессина и гемодинамическими показателями экспоненциальная. Уменьшение ОЦК и АД на 5 — 10% лишь незначительно стимулирует секрецию вазопрессина. При уменьшении ОЦК и АД на 20 — 30 % выделение гормона возрастает в 20 — 30 раз. Вызываемое вазопрессином сужение сосудов препятствует развитию кардиоваскулярного коллапса.

На изменение ОЦК реагируют барорецепторы левого предсердия, левого желудочка и легочных вен. При падении АД возбуждаются барорецепторы каротидного синуса и дуги аорты. Импульсы передаются по афферентным ветвям языкоглоточного и блуждающего нервов в ядро солитарного тракта продолговатого мозга, затем через систему норадренергических нейронов — в супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса.

При хронической сердечной недостаточности избыточную секрецию вазопрессина вызывают циркулирующие ангиотензин II и адреналин. Задержка в организме ионов натрия в результате повышения уровня ангиотензина II и альдостерона, а также нарушения почечной гемодинамики со снижением скорости клубочковой фильтрации могут приводить к гиперосмолярности плазмы, что служит основным стимулом для секреции вазопрессина.

Вазопрессин способствует прогрессированию хронической сердечной недостаточности, так как увеличивает пред- и постнагрузку в результате гиперволемии и периферической вазоконстрикции.

Секрецию вазопрессина повышают также ацетилхолин (через Н-холинорецепторы), гистамин (Н₁-рецепторы), дофамин (D₁- и D₂-рецепторы), глутаминовая и аспарагиновая кислоты, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид, простагландины, лекарственные средства — адреналин, морфин в большой дозе, трициклические антидепрессанты, винкристин, циклофосфан. Ингибиторы секреции — натрийуретические пептиды, ГАМК, динорфин (через к-опиоидные рецепторы), буторфанол, спирт этиловый, дифенин, фторфеназин, галоперидол, глюкокортикоиды. Карбамазепин и хлорпропамид усиливают антидиуретический эффект вазопрессина в собирательных трубочках.

Вазопрессин активирует специфические рецепторы V₁ (V_1a, V_1b) и V₂:

• V_1a-рецепторы — наиболее распространенный тип, находятся в гладких мышцах сосудов, кишечника и мочевого пузыря, миометрии, адипоцитах, тромбоцитах, печени, почках, селезенке, семенниках, ЦНС;

• V_1b-рецепторы — обнаружены только в передней доле гипофиза;

• V₂-рецепторы — расположены в главных клетках собирательных трубочек.

В настоящее время все рецепторы вазопрессина клонированы. Они содержат 35 — 60 % гомологичных аминокислот, состоят из 7 пронизывающих мембрану доменов, соединенных 3 внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями. Молекулярная масса рецепторов — 40 — 50 кДа. V₂-рецепторы проявляют намного большую чувствительность к вазопрессину (АДГ) по сравнению с V₁ -рецепторами.

V₁-рецепторы ассоциированы посредством G-белков с ферментами группы фосфолипаз. Фосфолипаза С катализирует гидролиз мембранного фосфатидилинозитолдифосфата. В этой реакции образуются два вторичных мессенджера — инозитолтрифосфат (освобождает ионы кальция) и диацилглицерол (активатор протеинкиназы C). Фосфолипаза D участвует в продукции фосфатидной кислоты — предшественника диацилглицерола. Фосфолипаза А₂, отщепляя от фосфолипидов арахидоновую кислоту, способствует синтезу простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Таким образом, V₁-рецепторы вызывают спазм сосудов, гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов, секрецию АКТГ, усиливают моторику кишечника, при участии протоонкогенов повышают образование фактора роста гладких мышц сосудов.

V₂-рецепторы, активируя через G_S-белки аденилатциклазу, увеличивают синтез цАМФ. В свою очередь, цАМФ фосфорилирует протеинкиназу A и при ее участии другие белки. Фосфорилированные белки повышают миграцию белков-аквапоринов (каналы для воды) в апикальную мембрану собирательных трубочек, а также препятствуют эндоцитозу аквапоринов в цитоплазму. V₂-рецепторы стимулируют реабсорбцию мочевины, расширяют сосуды, освобождая окись азота (NO) из эндотелия.

Оба типа рецепторов вазопрессина находятся в почках. V₁-рецепторы вызывают сокращение мезангиальных клеток почечных клубочков, спазм выносящей артериолы и прямых сосудов, повышают синтез простагландина (ПГ) Е₂ интерстициальными клетками мозгового слоя. ПГЕ₂, ингибируя аденилатциклазу, ослабляет антидиуретический эффект V₂-рецепторов. Это не имеет физиологического значения, так как вазопрессин активирует V₂-рецепторы в концентрациях, значительно меньших, чем требуются для действия на V₁-рецепторы. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, усиливают антидиуретическое действие вазопрессина, блокируя синтез ПГЕ₂ в почках.

При нормальном осмотическом давлении крови концентрация вазопрессина минимальная, собирательные трубочки непроницаемы для воды и мочевины. При ограниченном поступлении воды в организм растет осмотическое давление крови, повышаются секреция вазопрессина и реабсорбция воды в собирательных трубочках. Вода всасывается из гипоосмотической мочи собирательных трубочек в гиперосмотический мозговой слой почек. Литий вызывает полиурию, ослабляя активирующее влияние V₂-рецепторов на синтез цАМФ.