Раздел V

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Лекция 36

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА)

Сердечные гликозиды (греч. Glykys — сладкий) — безазотистые соединения растительного

происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард,

применяются для лечения сердечной недостаточности.

Термином «хроническая сердечная недостаточность» обозначают группу различных по механизму

развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность

обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Хронической сердечной

недостаточностью страдают 0,5 — 2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста.

Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тыс. населения, число больных

стремительно увеличивается каждый год. Это обусловлено ростом числа пожилых людей, лучшей

выживаемостью больных острым инфарктом миокарда, созданием эффективных методов терапии.

Летальность при хронической сердечной недостаточности составляет от 15 до 50% в зависимости от

тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7

года у мужчин и 3,2 года у женщин. Затраты на лечение сердечной недостаточности достигают 1 —

2% суммы всех расходов здравоохранения.

Самая распространенная форма — сердечная недостаточность, обусловленная систолической

дисфункцией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают

преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают

артериальная вазоконстрикция, гипертрофия и ремоделирование миокарда. Для сердечной

недостаточности характерен дисбаланс нейрогуморальных факторов: повышается секреция

вазопрессина, норадреналина, адреналина, эндотелинов, ренина, цитокинов, уменьшается секреция

окиси азота, простациклина и эндотелиального гиперполяризующего

фактора. В поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями

сердечной недостаточности ключевое значение имеют натрийуретические пептиды. По мере

прогрессирования заболевания их концентрация в крови увеличивается (преимущественно мозгового

натрийуретического пептида), что рассматривают как неблагоприятный прогностический признак,

указывающий на опасность острой сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Различают предсердный (28 аминокис лот), мозговой (32 амино кислоты) и С -конце вой

натрийуретиче ские пептиды (две формы — 53 и 22 аминокислоты )1. Общим лигандом циторецепторов

служит 17-ч ленная аминокисл отная кольцевая ст руктура, образованная дисульфидной связью между

двумя остатками цистеина. В крови преоб ладает предсердный натрий уретическ ий пеп тид,

синтезируемый в кардиомиоцитах предсердий. Мозговой натрийуретическ ий пеп тид, впервые

выделенный из головного мозга морских свинок, продуцируется как в предсе рдиях, так и в

желудочках. Стимулами к выделению этих н атрийуретиче ских пеп тидов служат механиче ск ое

растяжение предсердий, повышение тран смуральн ого предсердного да вления , задержк а ионо в натр ия

в организме и действ ие гуморальных факторо в — ангиотензина II, катехоламинов, глюкокортико идов,

эндотелина I, некоторых цитокин ов. Основными ме стами образования С -концевого натрийу ретическог о

пептида являются нервная система, эндотелий и моноциты/ макрофаги.

Натрийуретичес кие пептиды взаимодействуют с циторецепторами трех типов. Рецеп торы А и В

ассоцииро ваны с мембранной гуанилатциклазой и повышают синтез цГМФ. Рецептор С участвует в

эндоцитозе пептидов для их последующего лизосомального гидролиза.

Предсердный и мозговой натрийу ретические пеп тиды относя тся к сердечны м натрий уретическ им

пептидам и функционируют как двойная сердечна я пептидная натрийуретическая система, поэ тому в

настоящее время их обозначают соответственно как типы А и В натрийуретических пептидов. Они

вызывают следующие физиологическ ие эффекты :

· улучшают кровоток в мозговом слое почек, фильтр ацию, тормозят реабсорбцию воды, ионов натрия

и хлора в собирательных трубочках нефронов;

· расслабляют гладкие мышцы артерий и вен, снижают АД за счет уменьшения симпатическог о

1 Четвертой формой натрийуретических пептидов является дендроаспидный натрийуретический пептид, выделенный из яда змеи green

mamba (Dendroaspis angusticepts). Он обнаружен в крови больных сердечной недостаточностью, оказывает сосудорасширяющее и

мочегонное действия.

тонуса;

· ослабляют секрецию вазопрессина, ренина, альдо стерона и образование ангиотензина II ;

· препятствуют гипертрофии и фиброзу левого желу дочка;

· подавляют пролиферацию эндотелия, гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных кл ето к

почечных клубочков;

· снижают внутриглазное давлен ие, расслабляют гладкие мышцы бронхов и кишечника.

С-концевой натрий уретичес кий пептид осуществляет локальную регуляцию органного кровотока.

Сердечные гликозиды получают из лекарственных растений — наперстянки пурпуровой (Западная

Европа), наперстянки крупноцветной (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал),

наперстянки шерстистой (Балканский п-ов, Молдавия, Приднестровье), желтушника раскидистого

(Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвета весеннего (средняя

полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыша

майского (Европейская часть России, Кавказ), строфанта Комбе (древовидная лиана Восточной

Африки), морского лука (Средиземноморье).

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем

Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как

рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.

Применение сердечных гликозидо в в н аучной мед ицине начало сь в ко нце XVIII в. В 1785 г. вышла в

свет моног рафия английского врача Уильяма Уитеринг а (1741 — 1799) «Сообщение о напер стянке и

некоторых лечебных сторон ах ее дейст вия: заметки из практики при лечен ии оте ков и некоторых

других заболеваний». Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страда ли

«водянкой» и получали с лечебной целью поро шок или настой листьев наперстянки пурпуровой.

Уитеринг впервые опи сал пра вила сбора растений и приг отовлен ия лекар ственны х форм ; указал до зу

порошка листьев наперстянки (0,12 — 0,36 г два раза вдень) и схему применения («назначать до

появления признаков интокси кации, а затем отменять на некоторое время»). В книге так же

перечислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержан ие

мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необходимости индивидуальног о лечения . Уитеринг

установил, что напер стяйка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при «водянк е»

является вторичным . Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг почерпнул из

списка трав, которые применяла знахарка из графства Шропшир. В1875 г. Освальд Шмидеберг

выделил гликозид наперстянки — дигитоксин.

В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С. А. Рейхом.

Освоение географических ареал ов раститель ного мира способствовало откры тию новых

гликозидсодержа щих растен ий. В 1865 г. Д. Ливинг стон и Д. Кирк описали брадикардиче ское действ ие

африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение

работы своего сердца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с

образцами яда из строфанта.

В этом же году профессо р Петербургской медико -хирургическ ой ака демии Евгений Венцеславович

Пеликан представил доказательства специфическ ого действия на сердце стр офанта, а год спустя —

олеандра. В 1885 — 1890 гг . английский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.

В конце XIX в. крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов стала клиника СП . Боткина, в

которой экспериментальную лабораторию возглавлял И.П. Павлов. Ученики СП. Боткина и И.П.

Павлова установ или благ оприятное влияни е на кр овообращен ие гор ицвета (Н. А. Бубнов), морозник а

(Н. Я. Чистович), кендыря (Д. А. Соколов).

В1896 г. основатель к афедры фармак ологии Томс кого университета П. В. Буржинский отк рыл, что

гликозид периплоцин, выделенный химиком Э. А. Леманом из корня обвойника греческого, действу ет

на сердце подобно гликозидам наперстянки, описал переходную и токс ическую фазы интокси каци и

сердечны ми гликозидами.

В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и

хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом

образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и

вторичные сердечные гликозиды.

Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой

(агликона), соединенных эфирной связью.

Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами,

широко распространенными в природе, — D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а

также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, D-

цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее

подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянок

крупноцветной, шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.

Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику

сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец

(циклопентанпергидрофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце

повышают кардиотоническое действие.

Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое

кольцо, присоединенное в положении С17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным

лактоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, включающие шестичленное

лактоновое кольцо, относят к классу буфадиенолидов. Карденолидами являются большинство

сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных

желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства

защиты от хищников.

Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость

в липидах и воде.

Химический состав гликозидов наперстянки, желтушника, горицвета, ландыша и строфанта

представлен на схеме:

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ

Влияние на сердце

Сердечные гликозиды оказывают положительные — инотропный, тонотропный, отрицательные —

хронотропный и дромотропный эффекты.

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие

Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. is, род. падеж inos —

волокно, мускул; tropos — направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также

усиливают сокращения здорового сердца.

У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции

миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови

снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного

сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус

и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных

сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления.

В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая

Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков)

сдвигается вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недостаточности рост

систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная

дилатация), а увеличением сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение,

так как при выраженной дилатации левого желудочка (конечный диастолический объем более 260

мл) или повышении конечного диастолического давления в его полости более 18 — 20 мм рт. ст.

механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее наполнение желудочков кровью

вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в

кислороде.

Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, изменяя обмен электролитов и

биоэнергетику сократительного миокарда. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных

мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не сформировались проводящая

система и нервный аппарат.

Влияние на электролитный обмен миокарда

Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Это

обусловлено рядом механизмов, среди которых основное значение имеет блокада Na+, К+-АТФ-азы

— фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потенциала покоя).

Na+, К+-АТФ-аза удаляет из клеток три иона натрия, вошедших при деполяризации, в обмен на

возврат в цитоплазму двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против

электрохимического градиента с использованием энергии внутриклеточной АТФ.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды обратимо, примерно на 35 %, блокируют

фосфорилированную форму Na+, К+-АТФ-азы, взаимодействуя лактоновым кольцом с

сульфгидрильными группами a-субъединицы фермента на внешней поверхности сарколеммы. Ионы

калия дефосфорилируют Na+, К+-АТФ-азу, что ослабляет блокирующий эффект сердечных

гликозидов.

Неполярные липофильные сердечные гликозиды уменьшают активность Na+, К+-АТФ-азы,

нарушая связи фермента с фосфолипидами сарколеммы, модифицируя его конформацию и

подвижность в мембране.

Как известно, ионы кальция поступают в кардиомиоциты по потенциалозависимым каналам L-

типа при деполяризации сарколеммы во время систолы. В клетках вошедшие ионы становятся

пусковым механизмом для освобождении ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (депо,

в котором Са2+ связан с белком кальсеквестрином). При концентрации в цитоплазме более 10-6 М

свободные ионы кальция устраняют тропомиозиновую депрессию актомиозина и активируют АТФ-

азу миозина. Повышается образование сократительного белка актомиозина в миофибриллах.

При реполяризации сарколеммы в период диастолы ионы кальция удаляются во внеклеточную

среду и возвращаются в саркоплазматический ретикулум при участии кальцийзависимой АТФ-азы.

Блокада Na+, К+-АТФ-азы сердечными гликозидами компенсаторно увеличивает

натрий/кальциевый обмен. Удаление трех ионов натрия во внеклеточную среду сопровождается

входом в кардиомиоциты одного иона кальция, в свою очередь освобождающего его дополнительное

количество из саркоплазматического ретикулума. Таким образом, создается дополнительный фонд

свободных ионов кальция в период реполяризации. Кальцийзависимая АТФ-аза резистентна к

действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.

Сердечные гликозиды увелич ивают поступление ионов кальция в клетки миока рда также в результа те

других механизмов. Они устана вливают к оорди национную связь с фосфолипидами сарколемм ы ,

саркоплазматического ретикулума и митохондри й, что нарушает депон ирование ионов кальция;

образуют хелатные комплексы с внеклеточными ионами кальция, облег чая их транспорт внутрь клеток.

Сердечные гликозиды устраня ют дефицит ион ов калия в кар диомиоцитах, вызванный пр и

сердечной н едостаточности избыточной секреци ей минералокортикоида альдостерона. Сердечн ые

гликозиды ликвидируют гиперальдостеронизм :

· уменьшают секрецию ренина — стимулятора ангиотензин-альдостероновой системы;

· улучшают кровоснабжение печени с ростом инактивации альдостерон а;

· по принципу отрицательной обратной связи снижа ют синтез альдостерона в надпочечниках (имеют

структурное сходство с гормоном).

Только при интоксикации сердечны ми гликозидами возникает дефицит ионов калия в миокард е

(гипокалигистия),так как нарушается возврат этих ионов в клетки из-за выраженной блокады Na+, К+-

АТФ-азы.

Влияние на энергетический обмен миокарда

Сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой

работы. Коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. Это благоприятное

действие обусловлено уменьшением тахикардии и растяжения стенки левого желудочка остаточным

объемом крови. Сердечные гликозиды также улучшают утилизацию молочной кислоты, глюкозы,

жирных кислот, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, синтез макроэргов и

гликогена.

Положительное тонотропное действие

Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной

недостаточности. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении

адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.

Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие

Сердечные гликозиды в терапевтических дозах нормализуют частоту сердечных сокращений,

устраняют тахикардию.

При сердечно й недо статочности тах икардия является вторым после тоног енной дилатации

адаптационным механизмом, направленным на поддержание минутного сердечного выброса. Однак о

укорочение диастолы при тахикард ии ухудшает кровоснабжение сердца и истощает его энергетические

ресурсы.

Тахикардия у больны х сердечной нед остат очностью развивается на фоне снижения

парасимпатического тонуса и роста симпатического тонуса. Низкий сердечный выброс сопровождает ся

ослаблением артериального барорефлекса (бар орецепторы аорты и каротидного синуса поддерживают

нормальный тонус блуждающего нерва и тормозят симпатическую активность ).

Симпатическую активацию вызывает также раздражение барорецепторов правого предсердия и вен

застойным объемом крови (рефлекс Бейнбриджа). В крови больных сердечной недостаточност ью

повышаются содержание вазопрессина (антидиур етический гормон), норадреналина, ангиотензина II и

активность ренина.

Кардиртонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощную пульсовую волну крови в

период систолы левого желудочка, усиливает артериальный барорефлекс. Кроме того, сердечные

гликозиды сенситизируют барорецепторный механизм в каротидном синусе (в афферентных

волокнах, идущих от барорецепторов в продолговатый мозг, учащается спонтанная импульсация).

Импульсы от артериальных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва, что подавляет

избыточную симпатическую активность. Сердечные гликозиды увеличивают также освобождение

ацетилхолина из холинергических окончаний в сердце; устраняют рефлекс Бейнбриджа, повышая

возврат венозной крови в сердце.

Сердечные гликозиды в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковым кардиотоническим

влиянием, но отличаются по способности оказывать отрицательное хронотропное действие.

Наибольшее снижение частоты сердечных сокращений наступает при приеме гликозидов

наперстянки — дигитоксина, дигоксина и целанида.

При тахикардии на фоне тампонады сердца и перикардита, когда отсутствует декомпенсация

миокарда, сердечные гликозиды не нормализуют частоту сердечных сокращений.

Отрицательное дромотропное действие

Сердечные гликозиды замедляют проведение в атриовентрикулярном узле, так как повышают

влияние блуждающего нерва и прямо удлиняют рефрактерный период. Напротив, сердечные

гликозиды укорачивают рефрактерный период предсердий и волокон Пуркинье в желудочках.

При фибрилляции предсердий сердечные гликозиды вызывают «дробление» волн мерцания, что

увеличивает поток потенциалов действия через атриовентрикулярный узел с последующим

снижением проводимости. Рациональна комбинация сердечных гликозидов в малых дозах с β-

адреноблокаторами, верапамилом или амиодароном.

Влияние на гемодинамику

Сердечные гликозиды оказывают благоприятное влияние на гемодинамику у больных сердечной

недостаточностью:

· увеличивают минутный объем крови за счет усиления сердечных сокращений и несмотря на

ликвидацию тахикардии;

· нормализуют АД;

· вызывают разгрузку венозной части большого круга кровообращения, снижают венозное

давление;

· уменьшают остаточный объем крови, ее диастолическое давление в желудочках, напряжение

стенки желудочков и потребность миокарда в кислороде, улучшают субэндокардиальный

кровоток;

· снижают давление крови в сосудах малого круга кровообращения, что уменьшает риск отека

легких, улучшают газообмен и насыщение крови кислородом (исчезают цианоз, одышка, гипоксия

тканей, метаболический ацидоз);

· повышают скорость кровотока, улучшают реологические свойства крови.

Мочегонное действие

Сердечные гликозиды уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных

сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также

подавляют секрецию альдостерона и вазопрессина, вследствие чего ослабляют реабсорбцию ионов

натрия и воды, сохраняют в организме ионы калия.

Мочегонное действие сердечных гликозидов отсутствует при отеках, не связанных с сердечной

недостаточностью.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика сердечных гликозидов зависит от их физико-химических свойств. Неполярные

сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и легко преодолевают клеточные мембраны,

полярные вещества растворяются в воде и имеют низкую способность к проникновению через

мембраны.

Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре, в миокард поступает не более 1 %

введенной дозы. У истощенных больных с плохо развитой мускулатурой и у детей концентрация

сердечных гликозидов в крови повышается.

В крови сердечные гликозиды депонированы в связи с белками. При тиреотоксикозе связывание

сердечных гликозидов возрастает, напротив, при гипотиреозе оно снижается. Соответственно

концентрация свободной фракции в крови людей, страдающих патологией щитовидной железы, ниже

или выше, чем у здоровых лиц. Дигоксин проникает через плаценту.

Элиминация сердечных гликозидов происходит путем биотрансформации и экскреции

неизмененных веществ или их метаболитов с мочой или желчью.

По фармакокинетическим параметрам сердечные гликозиды можно разделить на три группы.

Неполярные липофильные сердечные гликозиды

Дигитоксин содержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре.

При приеме внутрь в кровь всасывается 95 — 97 % дозы дигитоксина. С белками прочно связано

95 — 97 % молекул, поэтому проникновение в миокард происходит медленно. Низкое содержание

белков в крови детей и больных гепатитом или нефрозом уменьшает связанную фракцию

дигитоксина, что сказывается на эффективности и элиминации. Снижение доли связанной фракции

всего на 1 % увеличивает активную свободную фракцию почти вдвое.

Дигитоксин полностью реабсорбируется в почечных канальцах и подвергается

энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной способностью к материальной кумуляции.

Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7 %. Для удаления

из организма дигитоксин окисляется в печени в более полярный дигоксин.

Лекарственный препарат ДИГИТОКСИН (КАРДИГИН, КРИСТОДИГИН) назначают внутрь. Его

кардиотонический эффект наступает через 1,5 — 2 ч, однократно введенная доза покидает организм

только спустя 14 — 21 день.

Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности

Дигоксин содержит два гидроксила в стероидном ядре.

Биодоступность дигоксина составляет 70 — 80%, с белками плазмы связано 20 — 40 % молекул,

проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина.

У 10 % людей в кишечнике присутствуют бактерии Eubacterium lentum, превращающие дигоксин в

неактивное соединение. Это может стать причиной толерантности.

Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его

элиминации равен 20 %.

Лекарственные препараты ДИГОКСИН (ЛАНИКОР, НОВОДИГАЛ) и ЦЕЛАНИД (ИЗОЛАНИД;

первичный гликозид наперстянки шерстистой ланатозид C) принимают внутрь (начало действия —

через 40 — 60 мин) и вводят в вену (начало действия — через 10 — 20 мин). Полная терапевтическая

доза элиминируется в течение 5 — 7 дней.

Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря

«удобной» фармакокинетике и доступной методике определения концентрации в крови. Целанид

обладает меньшей биодоступностью (40 — 60 %), слабым кардиотоническим эффектом и реже

используется в медицинской практике.

Полярные водорастворимые сердечные гликозиды

Строфантин и конваллятоксин содержат 4 — 5 гидроксилов в агликоне. При приеме внутрь они

практически не всасываются (биодоступность — 3 — 8 %). В крови незначительно связываются с

белками. Быстро проникают в миокард. Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью, слабо

кумулируют. Коэффициент элиминации строфантина и конваллятоксина — 40 %.

Лекарственные препараты СТРОФАНТИН и КОРГЛИКОН (смесь гликозидов ландыша

конваллязида и конваллятоксина) вводят в вену.

Таблица 51. Фармакокинетические параметры препаратов сердечных гликозидов

Препараты Биодоступность,

%

Энтерогепатическая

циркуляция, %

Связь с

белками,

%

Коэффициент

элиминации,

%

Период

полуэлиминации,

ч

Кумуляция

Дигитоксин 95 — 97 7 — 16 95 — 97 7 168 — 192 +++

Дигоксин 70 — 80 6 — 8 20 — 40 20 30 — 40 ++

Целанид 40 — 60 5 — 7 20 — 25 20 28 — 36 ++

Строфантин 5 — 8 — 10 40 20 — 24 +

Коргликон 3 — 5 — 25 40 23 — 25 +

Таблица 52. Начало, максимум и продолжительность действия препаратов сердечных гликозидов

Препараты Пути введения Начало

действия, мин

Максимум

действия, ч

Продолжительность присутствия в

организме однократно введенной дозы,

дни

Дигитоксин Внутрь 90 — 120 8 — 12 14 — 21

Дигоксин Внутрь,

в вену

45 — 60

10 — 20

1,5 — 2 0,

75 — 2

5 — 6

5 — 6

Целанид Внутрь,

в вену

40 — 60

15 — 20

1,5 — 4,

1 — 2

5 — 7

5 — 7

Строфантин В вену 3 — 10 0,5 — 1,5 2 — 3

Коргликон В вену 5 — 10 0,5 — 2 2 — 3

Их кардиотоническое действие возникает через 3 — 10 мин. Полная терапевтическая доза

элиминируется в течение двух-трех дней.

К полярным сердечным гликозидам относят также гликозиды морского лука. В медицинской

практике используют средство для приема внутрь МЕПРОСЦИЛЛАРИН (КЛИФТ).

Параметры фармакокинетики, начало и продолжительность действия сердечных гликозидов

приведены в табл. 51 и 52.

Лекция 37

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ПРИМЕНЕНИЕ И ТОКСИКОЛОГИЯ).

НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ПРИМЕНЕНИЕ И ТОКСИКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Показания к применению

В настоящее время сердечные гликозиды редко применяют при острой сердечной

недостаточности, чаще — при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным

хронической застойной сердечной недостаточностью II — IV функциональных классов с фракцией

выброса менее 30 — 35 %, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, в сочетании с

фибрилляцией предсердий.

При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфантин, коргликон или дигоксин. Их

действие продолжается несколько часов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления

интоксикации. К тому же больные острой декомпенсацией миокарда всегда принимаю г мочегонные

средства, вызывающие гипокалиемию.

При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь дигоксин, целанид или

дигитоксин.

Эффективность терапии сердечными гликозидами оценивают согласно следующим критериям:

уменьшаются клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, цианоз,

периферические отеки и размеры печени);

· снижается частота сердечных сокращений до 60 — 70 в мин (в покое);

· повышается толерантность к физической нагрузке (сердечный ритм учащается до 120 в мин на

фоне умеренной физической нагрузки).

· развиваются изменения на ЭКГ (удлиняется до нормы интервал РР, умеренно удлиняется

интервал PQ, сокращается комплекс QRS, уплощается зубец Т, снижается сегмент 57).

· улучшаются показатели внутрисердечной и системной гемодинамики;

· терапевтическая концентрация дигоксина в крови, определенная радиоиммунным методом,

составляет 1 — 2 нг/мл (токсическая концентрация — 2 — 2,5 нг/мл).

Более половины больных умеренной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом не

нуждаются в терапии сердечными гликозидами, а их лечение можно ограничить введением β-

адреноблокаторов, диуретиков и средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему.

Иног да сердечные гликозиды прин имают профилактиче ски при заболеван иях, вызывающих

декомпенсацию миокарда (пневмония, отравлен ия). Не рекомендуется использовать сердечны е

гликозиды с профи лактическ ой целью у пациентов с бесс имптомной или мало симптомной дисфункцией

левого желудочка и синусовым ритмом.

Чувствительно сть больных сердечн ой недо статочн остью к действ ию сердечных гликозидов завис ит

от мног их факторов. Основное значение имеют:

· гипокалиемия или гиперкалиемия;

· гипомагниемия, гиперкальциемия ;

· нарушение кислотно -основного равновесия;

· ишемия миокарда;

· миокардит, кардиомегалия;

· заболевания щитовидной железы ;

· почечная недостаточность;

· печеночная недостаточность (для дигитоксина);

· заболевания органов дыхания;

· сопутствующая лекарств енная терапия ;

· функциональный класс сердечной недостаточн ости .

Пути введения

При назначении сердечных гликозидов внутрь необходимо учитывать их раздражающее действие

и инактивацию препаратов кишечной микрофлорой и пищей (рекомендуют прием через 1,5 ч после

еды). У больных с застоем крови в системе воротной вены всасывание сердечных гликозидов в

кишечнике существенно замедляется, однако по мере ликвидации застойных явлений

биодоступность возрастает, что потребует коррекции дозы.

Ректальный путь введения сердечных гликозидов в настоящее время практически не применяют

вследствие медленного наступления эффекта и сильного раздражения прямой кишки.

При вливании сердечных гликозидов в вену следует помнить о быстром создании в крови высоких

концентраций. Это увеличивает опасность передозировки и интоксикации. Для равномерного

распределения в организме сердечные гликозиды вводят в вену медленно, в течение 3 — 5 мин в 10

— 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Сердечные гликозиды не вводят в мышцы из-за опасности некроза.

Принципы назначения

Различают полную терапевтическую и поддерживающую дозы сердечных гликозидов. Полная

терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемодинамический и клинический эффекты

согласно перечисленным критериям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной

терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять

концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию. Рассчитывается

по формуле (КЭ — коэффициент элиминации в %):

100

Поддержива ющая доза = Полная терапевти ческаядоза х КЭ

Если сердечная нед остаточность была результ атом нарушения деятельности сердца вследств ие

ревмокардита, декомпенсации врожден ных или пр иобретенных пороков, то посл е лик видаци и остр ого

состояния сердечные гликозиды принимают либо постоянно (врожденные пороки), либо

продолжительный период времени. При внекардиальной этиологи и сердечной недо статочности

(пневмония, токсикозы, шок) проводят короткий, в течение нескольки х дней, курс терапии.

В настоя щее время используют медленное на сыщение сердечны ми гликозидами. Это самы й

удобный и безопасны й метод терапии. Больные получают сердечные гликозиды внутрь в

фиксированной дозе, примерно равной поддер жи вающей дозе. Содерж ание сердечных гликозид ов в

крови медленн о нара стает и чер ез 5 — 8 дней в организме находится полная терапевтич еская доза , а

суточная элиминация восполняется поддержи ваю щей дозой (уравновешенное состояние ). Улучш ен ие

клинического состояния с уменьшением симптомов сердечн ой нед остаточности наступает уже в

первые дни лечения.

Насыщение медленным темпом тем более оправдано, что зависимость положительн ого инотропног о

эффекта сердечных гликозидов от дозы не является линейной 2/3 кардиотонического эффекта полной

дозы развивается при назначении полов инной дозы . После достижения определенной концентрац ии

сердечных гликозидов в крови дальнейш ее повышение дозы усиливает терапевтическ ое влияние лишь

незначительно, однако возрастает вероятность интоксикации.

Бы строе и умеренно быстрое насыщение сердечными гликозидами используют редко.

Быстрое насыщение — введение больному сердечных гликозидов в полной терапевтичес кой доз е

на протяжении суток. Полную терапевтиче скую д озу разделяют на 4 — 5 равных часте й. Очередную

часть дозы принимают через 1 ч после оценки те рапевтического эффекта от преды дущего введени я .

При достижени и оптимального терапевтиче ско го действия или поя влении первых симптомов

интоксикации насыщение заканчивают, со 2-го дня пациента переводят на поддерживающую терапию.

Бы строе насыщение необход имо только при острой декомпенсаци и миокарда в условиях

специализирова нного кардио логического стацион ара. У 40 — 50 % больных при быстром насыщении

не удается избежать интоксикации.

Умеренно быстрое насыщение про водят в течен ие трех дней. В первые сутки больной принимает

50% средней полной терапевтической дозы , во вторые сутки — также примерно 50 %, в третий день —

оставшуюся дозу для достижения наилучшего эффекта, с 4-го дня переходят на поддерживающий

режим.

В связи с особенностями фармако кинетики после внутривенного вливания стро фантина, дигокс ина

или целанида в течен ие двух дней назначают дигитоксин в удвоенной дозе , затем переходят на его

обычные поддерживающие дозы. Напротив, после длительной терапии дигитоксином необходи мо

сделать двухдневный перерыв прежде, чем переходить на поддерживающие дозы дигоксина.

Противопоказания к назначению

Абсолютные противопоказания:

· интоксикация сердечными гликозидами или подозрение на нее;

· атриовентрикулярная блокада II — III степени;

· аллергические реакции (бывают редко).

Относительные противопоказания:

· синдром слабости синусного узла;

· выраженная синусовая брадикардия (пульс менее 50 в мин);

· фибрилляция предсердий с редким ритмом (мерцательная брадиаритмия);

· атриовентрикулярная блокада I степени;

· синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта (импульсы из-за сниженной атриовентрикулярной

проводимости распространяются по дополнительному пути, создавая опасность пароксизмальной

тахикардии);

· желудочковые аритмии;

· тяжелая гипертоническая болезнь сердца;

· ишемическая болезнь сердца (особенно после трансмурального инфаркта миокарда);

· хроническое легочное сердце;

· гипокалиемия;

· гиперкальциемия;

· почечная недостаточность;

· тяжелые заболевания легких (дыхательная недостаточность II — III степени).

Сердечные гликозиды бесполезны при диастолической дисфункции ле вого желудоч ка или состояниях с

сердечным выбросом более 45 %. По этой причине их не назначают больным гипертрофическ ой

кардиомиопатией, митральны м и аортальным стенозом, констриктивным и экссудативны м

миокардитом.

При аортальном стенозе выходной тракт зак рывается асимметрическ и гипертроф ированно й

межжелудочковой перег ородк ой, что нар ушает выброс крови из ле вого жел удочка в аорту. В эт ой

ситуации сердечные гликозиды, ускоряя формирование обструкции, способст вуют снижен ию

сердечного выброса. При митральном стенозе сердечные гликозиды , повышая силу сокращений левого

желудочка, ухудшают условия его диастол ическог о заполнения кровью через стенозированное л евое

атриовентрикулярное отвер стие. У больных значительно возрастает давление в системе легочно й

артерии, появляется риск отека легких.

Отравление сердечными гликозидами

Интоксикация сердечными гликозидами различной степени тяжести возникает у 5 — 15%

больных, при быстром насыщении ее частота возрастает до 40 — 50 %. Сердечные гликозиды

обладают малой широтой терапевтического действия.

Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные.

Кардиальные симптомы

Нарушения со стороны сердца наблюдаются в 51 — 90% случаях интоксикации сердечными

гликозидами. Различают две стадии отравления — переходную и токсическую.

В переходной фазе возрастает пульсовое давление, возникает брадикардия, замедляется

атриовентрикулярное проведение. Эти нарушения гемодинамики обусловлены рефлекторным

повышением тонуса блуждающего нерва.

В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недостаточности, появляются

коронарная недостаточность и аритмии:

· желудочковая экстрасистолия по типу би- и тригеминии;

· политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия;

· непароксизмальная тахикардия из атриовентрикулярного узла;

· пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с атриовентрикулярной блокадой;

· остановка синусного узла с замещающим ритмом из атриовентрикулярного узла;

· атриовентрикулярная блокада II степени.

В токсической дозе сердечные гликозиды, блокируя Na+, К+-АТФ-азу на 60 % и более, вызывают

гипокалигистию — дефицит ионов калия в кардиомиоцитах. Совместно с задержкой ионов натрия

гипокалигистия уменьшает поляризацию сарколеммы и отрицательный потенциал покоя. Это

нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миофибрилл. Гипокалигистия отрицательно

сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию

внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови уровень ионов калия повышается как

результат блокады Na+, К+-АТФ-азы скелетных мышц.

В области миофибрилл значительно увеличивается содержание ионов кальция (усиливается

натрий/кальциевый обмен, нарушается удаление Са2+ из-за блокады кальцийзависимой АТФ-азы).

Мембранная Na+, К+-АТФ-аза сердца имеет неодинаковую чувствительность к сердечным

гликозидам. Они в 2,5 раза сильнее блокируют Na+, К+-

АТФ-азу проводящей системы, чем

соответствующий фермент сократительного миокарда. По этой причине в картине интоксикации

ведущую роль играют нарушения сердечного ритма. Избыточное поступление в клетки проводящей

системы ионов кальция, а также освобождение норадреналина из симпатических окончаний

сопровождаются появлением дополнительных очагов автоматизма, способных к спонтанной

деполяризации.

Ионы кальция препятствуют развитию диастолы (возникает гиподиастолия); повреждая лизосомы,

освобождают ферменты, вызывающие некроз миокарда.

Ослабление систолы и нарушение диастолы ухудшают изгнание крови из полостей желудочков,

что затрудняет кровоток под эндокардом и усугубляет ишемию миокарда.

Сердечные гликозиды в токсических дозах увеличивают тонус вен и артерий. Рост преднагрузки и

постнагрузки на сердце ускоряет прогрессирование декомпенсации.

Внекардиальные симптомы

Внекардиальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами — диспепсические (у 75 — 90

% больных), неврологические (30 — 90 %), смешанные (37 %) и редко встречающиеся

(тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм).

Диспепсические нарушения:

· анорексия (снижение аппетита) в результате накопления норадреналина в пищевом центре

гипоталамуса;

· тошнота и рвота, вызванные действием избытка дофамина на триггерную зону рвотного центра;

· спастическая боль в животе и диарея на фоне повышенного тонуса блуждающего нерва;

· некроз кишечника из-за спазма сосудов брыжейки. Неврологические проявления интоксикации

обусловлены блокадой Na+, К+-АТФ-азы нейронов центральной и периферической нервной

системы. При этом нарушаются выделение и кругооборот нейромедиаторов. У пострадавших

появляются:

· утомление, головная боль, мышечная слабость;

· страх, бред, галлюцинации, судороги;

· микро- и макропсия, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый или зеленый цвет),

выпадение полей зрения.

Лечение отравления

Прежде всего необходимо отменить препарат сердечного гликозида и другие лекарственные

средства, повышающие уровень сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин,

амиодарон). Для успешной терапии определяют концентрацию электролитов в крови и проводят

мониторирование ЭКГ. Назначают физические антагонисты — 50 — 100 г активированного угля или

4 — 8 г колестирамина, в том числе при введении сердечных гликозидов в вену, так как они

подвергаются энтерогепатической циркуляции.

Наибольшую сложность представляет купирование аритмий, вызванных сердечными гликозидами

в токсических дозах. Противоаритмическая терапия включает следующие мероприятия:

ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гликозидов с Na+, К+-АТФ-азой

(при уровне ионов калия в крови ниже 4 мэкв/л вливают в вену препараты калия совместно с его

проводниками через мембраны — панангин или поляризующую смесь1);

· ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразователи — натрия цитрат,

динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты);

· назначение противоаритмических средств, не снижающих атриовентрикулярную проводимость и

сократительную способность сердца (в вену — лидокаин, дифенин);

· уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену — β-адреноблокаторы);

· уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу — М-холиноблокаторы

атропин, метацин, итроп);

· химическую инактивацию сердечных гликозидов в крови (в мышцы — донатор сульфгидрильных

групп унитиол, в вену — Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину и дигитоксину);

· элекгроимпульсную терапию при неэффективности медикаментозного лечения.

НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Препараты этой группы разделяют на несколько классов:

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы:

· производные бипиридина — амринон, милринон;

· производные имидазола — эноксимон, пироксимон, феноксимон.

2. Сенситизаторы кальция — пимобендан, левосимендан.

3. Симпатомиметические амины — преналтерол, ксамотерол.

4. Антагонисты цитокинов — веснаринон, пентоксифиллин, этарнесепт.

1 Панангин содержит аспарагинаты калия и магния, поляризующая смесь представляет собой раствор калия хлорида в 5 % растворе

глюкозы с добавлением инсулина и кислоты аскорбиновой

Сначала применение ингибиторов фосфодиэстеразы и симпатомиметических аминов

представлялось не только патогенетически обоснованным, но и перспективным. Первые препараты

— амринон, милринон и преналтерол — показали высокую клиническую и гемодинамическую

эффективность при приеме внутрь в виде коротких курсов. Однако неожиданно выяснилось, что при

назначении препаратов в высоких дозах значительно возрастала летальность. Причины

неблагоприятного влияния препаратов — увеличение энергетических затрат кардиомиоцитов,

неадекватное совершаемой работе, артериальная гипотензия и развитие злокачественных

желудочковых аритмий.

В настоящее время нестероидные кардиотонические средства назначают в малых дозах при

хронической сердечной недостаточности III — IV функциональных классов, когда отсутствует

эффект настойчивой комбинированной терапии с использованием сердечных гликозидов,

мочегонных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов АТ1-

рецепторов.

Инг ибиторы фосфодиэстеразы применяют с 1980-х гг ., хотя способность кофеина и теоф иллина

блокировать этот фермент стала изве стна намного раньше. Открыто семь изоферментов

фосфодиэстеразы. Фосфодиэстераза III, катализирующая зависимый от цГМФ гидролиз цАМФ,

локализована в саркоплазматическом ретикулум е. При блокаде фосфодиэстеразы накапливает ся

цАМФ — активатор к альциевых кан алов сарколеммы и фосфоламбана саркоплазматическ ого

ретикулума, возрастает поступление ионов кальция к миофибриллам .

МИЛРИНОН (КОРОТРОП) и ЭНОКСИМОН в малых дозах блокируют преимущественн о

фосфодиэстер азу III, что активир ует транспорт ионов кальция в области саркоплазматическо го

ретикулума. В больших дозах они снижают также активность цитоплазматических изофермент ов

фосфодиэстеразы и начинают усиливать транспор т Са2+ через сарколемму.

В малых дозах милринон и эноксимон усиливают сердечны е сокращен ия без изменений их частоты ,

расширяют сосуды с уменьшением пред - и постнагрузки, стимул ируютлиполиз, тормозят агрегацию

тромбоцитов и продукцию циток инов. В больших д озах эти препараты увеличивают ча стоту сердечн ых

сокращений и кислородный запрос миокарда, оказывают аритмогенное действие.

Препараты принимают внутрь и вводят в вену. Пер иод полуэлиминации милринона составляет 30 —

60 мин, при сердечной недостаточности он удлиня ется вдвое.

Милринон и эноксимон противопок азаны при значительной артериальн ой гипотензии, шоке,

инфаркте миокарда. Нежелателен их длительный прием .

Производны е бензимидазола ПИМ ОБЕНДАН и ЛЕВОСИМЕНДАН не только блокирует

фосфодиэстер азу II I, но и являются сенситизат орами кальция — по вышают сродство тропонина к

ионам кальция, что облег чает взаимодействие акт ина с миозином.

Наиболее изученный сенситизатор кальция левосимендан в начале систолы избирательно и

обратимо связывается с насыщенны м кальцием тропонином С, что сопровождается стабилизацией

конформации этого белка. В этой конформации тропонин С взаимодействует с миозином. Во время

диастолы снижение к онцентрации ионо в кальц ия способствует разрыву связи ле восимендана с

тропонином С. Кроме того, левосимендан усиливает освобождение ионов ка льция из

саркоплазматического ретикул ума и удаление Са2 + в это депо.

Левосимендан расширяет кор онарные и периф ерически е артер ии, акти вируя АТФ-зав исимы е

калиевые каналы гладких мышц . В результате возникает гиперполя ризация мембран гладких мышц и

снижается освобожд ение эндотелина-1. Левосимендан уменьшает преднагрузку, постнагрузку и

давление в малом круге к ровообра щения, пов ышает доставку к ислорода к миокарду, усиливает

почечный кровоток.

Для левосимендана характерна лин ейная фармак окинетика. Его биодоступность составляет 85%,

связь с белками крови — 98%. Препарат конъ югирует в печени с глутатионом с образованием

неактивного метаболита, который вывод ится с мочой и желчью. Период пол уэлимина ции

левосимендан а — 1 ч. Через 24 ч по стоянной внутри венной инфузи и 5 % введенной д озы

левосимендан а трансформируется в активный метаболит OR-1896. Концентрация этого вещества

нарастает в течение 4 сут. OR-1896 выводится в неизмененном виде с периодом полуэлиминации 75

— 80 ч.

При длительном введении в вену л евосм ендан снижает прогрессировани е сердечно й

недостаточности у больных острым инфарктом миокарда, улучшает показатели гемодинамики пр и

острой сердечн ой недостаточно сти. Во всех клинически х исследованиях преп арат умень шал

летальность. Побочные эффекты левосимендана отмечаются у 2 — 6% пациентов. Он может вызывать

головную боль, головокружени е, тошноту, артериальную гипотензию, тахикардию, трепетание и

фибрилляцию предсерд ий, экстрасистолию„гип окалиемию. Привыкание и синдром отд ачи не

развиваются.

Избирательные агонисты руадренорецепторов ПРЕНАЛТЕРОЛ и КСАМ ОТЕРОЛ повышают

сердечный выброс, но почти не влияют на ча стоту сердечных сокращений и АД, увеличивают

потребность сердца в к ислороде, оказывают слабый мочегонный эффект. Ксамотерол на фоне

высоког о симпатического тонуса может проя влять свойства β -адреноблокатора.

Антагонисты цитокинов применяют при сердечной недостаточности в связи с доказанным участи ем

цитокинов в патогенезе этого заболевания. Установлено, что в сыворотке к рови больных хроническ ой

сердечной недостаточн остью III — IV функциональных классов содержание фактора некроза опух оли-

a возрастает в 12 раз по сравнению с уровнем у здоровых людей. В наибольшей степени содержан ие

этого цитокина увеличи вается у пациентов с тяжелыми клиническими проя влениями декомпенсаци и ,

выраженной кахексией и повышенной активно стью ренин-ангиотензиновой системы . При хронической

сердечной недо статочности интенс ивно образую тся также другие провоспалительные цитокины —

интерлейкины-1 и 6.

Провоспалительные циток ины синтезируются в ка рдиомиоцитах при росте конечнод иастолическог о

давления в левом жел удочке, а также в скеле тных мышцах в ответ на гипоксию и перек исное

окисление, вызванные снижением сердечного выброса. Третьим источником цитокино в являются

иммунокомпетентные клетки, несущие рецепторы CD4. В них цитокины образуются под влияние м

бактериальных эндотоксино в, поступающих в системный кровоток через повр ежденную в результате

венозного застоя стенку кишечника.

Цитокины оказывают отрицательно е инотропно е действи е и на рушают эндотелийзависимо е

расширение артериол. Е ще более опасны их до л говременные необратимые эффекты — разрушен ие

внеклеточного коллагенового матрикса миокарда, ремоделирован ие сердца (н еобратимая дилатация

желудочков, гипертро фия), усилени е апоп тоза кардиомиоцитов и кл еток ске летной муск улатур ы .

Фактор некроза опухоли -a вызывает апоптоз кардиомиоцитов по сле связывания с рецептора ми

«смерти» на сарк олемме, а также усиливает ок сидативный стре сс в кар диомиоцитах. Связывание

фактора некроза опух оли -a с рецепторами «сме рти» и оксидати вный стресс запускают каспазный

каскад в кардиомиоцитах, в свою очередь каспаза-3 реализует генетическую прог рамму гибели клеток .

Имеются первые сообщения о клиническом применении при сердечно й недостаточност и

ингибиторов синтеза фактора некроза опух оли -a (веснар инон, пентоксифиллин) и ингибиторов

активности этого цитокина (этанерсепт).

ВЕСНАРИНОН подавляет в лимфоцитах продук цию фактора не кроза опу холи -a, способствует

открытию потенциалозависимых натриевых и каль циевых каналов, пролонгирует потенциал действи я в

клетках миока рда, в 10 раз сильне е ингибиру ет фосфодиэстер азу III сердца и почек, чем ферме нт

аорты и тромбоцитов. Усиливает сердечные сокращения, уменьшает тахикардию, обладает

противоаритмическ им и слабы м сосудорасширяю щим влиянием. В отличие от других нестероидн ых

кардиотониче ских средств веснаринон после 12 нед. назначения снижал летальность больны х

сердечной недо статочностью III функционального класса.

ЭТАНЕРСЕПТ (ЭНБРЕЛ, ИММУНЕКС) представляет собой димер внеклеточно й части фактор а

некроза опухоли-75Р, конъюгированный с фрагментом Fc человеческого IgG1. Эта молекула,

связываясь с циркулирующим фактором некроз а опухоли-a, препятствует его взаимодействию с

мембранным рецептором.

Лекция 38

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРЕПАРАТЫ I КЛАССА)

Противоаритмические средства применяют для ликвидации или предупреждения нарушений

ритма сердечных сокращений различной этиологии. Их подразделяют на препараты, устраняющие

тахиаритмии, и средства, эффективные при брадиаритмиях.

В результате фибрилляции желудочк ов с последующей асистол ией проис ходит 60 — 85 % случа ев

внезапной смерти, прежде всего карди ологическ их больных. У мног их из них сердце еще впол не

способно к сократительной деятельности и могло бы работать долгие годы . Не менее 75 % больн ых

инфарктом миокарда и 52% больных сердечной недостаточностью страдают от прог рессирующ их

нарушений сердечног о ритма.

Хронические, рецидив ирующие формы аритмий сопровождают заболевания сердца (кл апанные

пороки, миокардит, к оронарная недостаточно сть, кардиосклероз, гиперкинетиче ский синдром) ил и

возникают на фоне нарушений нейроэндокринн ой регуляции сердечной деятельности (тиреотокс икоз,

феохромоцитома). Аритмии разв иваются при интоксикациях никотином, спиртом этилов ым ,

сердечным и гликозидами, мочег онными средствами, кофеином, наркозе галог енсодержащими общим и

анестетиками, операциях н а сердце, сосудах, ле гких. Нарушения серд ечного ритма не редко служ ат

жизненным показанием для неотложной терапии с помощью противоаритмическ их средств. В

последние годы был установлен парадоксальны й факт, что противоаритмические средства мог ут

вызывать опасные аритмии. Это ограничивает их применение при аритмиях с минимальными

клиническими проявлен иями.

В 1749 г. было предложено принимать хинин при «упорны х сердцебиениях». В1912 г. к Карл у

Фридриху Венкебаху (1864 — 1940), изве стному немецкому кардиол огу, описавшему блока д у

Венкебаха, обратился купец по поводу приступа сердцебиения. Венкебах поставил диагноз

мерцательной аритмии (фибрилляция предсерд ий), но объ яснил больному, что ее купирование

лекарственными средствами не представляется возможным. Купец выразил сомнение в медицинской

компетентности кардиологов и решил лечиться самостоятельно. Он принял 1 г порош ка хинина,

который в те времена имел репутацию средства от всех болезне й. Через 25 мин ритм сокращен ий

сердца нормализо вался. С 1918 г. правов ращающий изомер хинина — хинидин по рек омендаци и

Венкебаха введен в медицин скую практику.

В нормальных условиях функцию водителя сердечного ритма выполняет синусный узел. Его Р-

клетки (название — от первой буквы англ. слов расе maker) обладают автоматизмом —

способностью спонтанно во время диастолы генерировать потенциал действия. Потенциал покоя Р-

клеток составляет от — 50 до — 70 мВ, деполяризацию вызывают входящие потоки ионов кальция. В

структуре мембранного потенциала Р-клеток различают следующие фазы:

· фаза 4 — медленная спонтанная диастолическая деполяризация кальциевого типа;

· фаза 0 — положительный потенциал действия +20 — 30мВ;

· фаза 1 — быстрая реполяризация (вход ионов хлора);

· фаза 2 — медленная реполяризация (выход ионов калия и медленное поступление ионов кальция);

· фаза 3 — завершающая реполяризация.

Во время потенциала покоя ионные каналы закрыты (закрыты наружные активационные и

внутренние инактивационные ворота), при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа

ворот), в период реполяризации ионные каналы находятся в инактивированном состоянии (наружные

ворота открыты, внутренние — закрыты).

Потенциалы действия от Р-клеток синусного узла распространяются по проводящей системе

предсердий, атриовентрикулярному узлу и внутрижелудочковой системе волокон Гиса — Пуркинье

(в направлении от эндокарда к эпикарду). В проводящей системе сердца клетки длинные и тонкие,

контактируют между собой в продольном направлении, имеют редкие латеральные связи.

Проведение потенциалов действия происходит в два-три раза быстрее вдоль клеток, чем в

поперечном направлении. Скорость проведения потенциалов действия в предсердиях — 1 м/с, в

желудочках — 0,75 — 4 м/с.

На ЭКГ волна Рсоответствует предсердной деполяризации, комплекс QRS — деполяризации

желудочков (фаза 0), сегмент ST — фазам реполяризации 1 и 2, зубец Т — фазе реполяризации 3.

В проводящей системе здорового сердца, дистальнее синусного узла, спонтанная деполяризация

протекает значительно медленнее, чем в синусном узле, и не сопровождается потенциалом действия.

В сократительном миокарде спонтанная деполяризация отсутствует. Клетки проводящей системы и

сократительного миокарда возбуждаются потенциалами действия синусного узла. В

атриовентрикулярном узле деполяризацию вызывает вход ионов кальция и натрия, в волокнах

Пуркинье — вход только ионов натрия («натриевые» потенциалы).

Скорость спонтанной деполяризации (фаза 4) зависит от тонуса вегетативной нервной системы.

При усилении симпатических влияний повышается вход ионов кальция и натрия в клетки, что

ускоряет спонтанную деполяризацию. При увеличении парасимпатической

активности интенсивнее выходят ионы калия, замедляя спонтанную деполяризацию.

Во время потенциала действия миокард находится в состоянии рефрактерности к раздражению.

При абсолютной рефрактерности сердце не способно к возбуждению и сокращению независимо от

силы раздражения (фаза 0 и начало реполяризации); в начале относительного рефрактерного периода

сердце возбуждается в ответ на сильный стимул (завершающий этап реполяризации), в конце

относительного рефрактерного периода возбуждение сопровождается сокращением.

Эффективный рефрактерный период (ЭРП) охватывает абсолютный рефрактерный период и

начальную часть относительного рефрактерного периода, когда сердце способно к слабому

возбуждению, но не сокращается. На ЭКГ ЭРП соответствует комплексу QRS и сегменту ST.

ПАТОГЕНЕЗ АРИТМИЙ

Тахиаритмии возникают вследствие дефектов импульсообразования или циркуляции круговой

волны возбуждения.

Нарушение импульсообразования

У больных аритмией в миокарде появляются гетеротопные и эктопические водители ритма,

обладающие большим, чем синусный узел, автоматизмом (рис. 7).

· Гетеротопные очаги образованы клетками проводящей системы дистальнее синусного узла.

· Эктопические очаги появляются в клетках сократительного миокарда.

Потенциалы действия из дополнительных очагов вызывают тахикардию и внеочередные

сокращения сердца.

«Развязыванию» аномального автоматизма способствует ряд факторов:

· возникновение или ускорение спонтанной деполяризации (облегчается вход ионов натрия и

кальция под влиянием катехоламинов, гипокалиемии, растяжения сердечной мышцы);

· уменьшение отрицательного диастолического потенциала покоя (клетки содержат избыток ионов

натрия и кальция при гипоксии, блокаде Na+, К+-АТФ-азы и кальцийзависимой АТФ-азы);

· сокращение ЭРП (повышается калиевая и кальциевая проводимость в фазе 2, ускоряется развитие

следующего потенциала действия);

· слабость синусного узла с редкой генерацией, потенциалов действия;

· освобождение проводящей системы из-под контроля синусного узла при блоке проведения

(миокардит, кардиосклероз).

Триггерная активность проявляется ранней или поздней следовой деполяризацией. Ранняя

следовая деполяризация, прерывающая фазы 2 или 3 трансмембранного потенциала, возникает при

брадикардии, низком содержании ионов калия и магния во внеклеточной жидкости, возбуждении β-

адренорецепторов. Она вызывает желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades depointes).

Поздняя следовая деполяризация развивается сразу же после окончания реполяризации. Этот вид

триггерной активности обусловлен перегрузкой клеток миокарда ионами кальция при тахикардии,

ишемии миокарда, стрессе, отравлении сердечными гликозидами.

Круговая волна возбуждения

Циркуляции волны возбуждения (англ. reentry — повторное поступление) способствует

гетерохронизм — несовпадение по времени рефрактерного периода волокон миокарда. Круговая

волна возбуждения, встречая рефрактерную деполяризованную ткань в основном пути проведения,

направляется по дополнительному пути, но может вернуться в антидромном направлении по

основному пути, если в нем закончился рефрактерный период. Пути для циркуляции возбуждения

создаются в пограничной зоне между рубцовой тканью и неповрежденным миокардом. Основная

круговая волна распадается на вторичные волны, которые возбуждают миокард, независимо от

потенциалов действия синусного узла. Срок циркуляции волны перед затуханием определяет число

внеочередных сокращений.

Виды, патогенетические механизмы и принципы терапии аритмий представлены в табл. 53.

Таблица 53. Аритмии и методы их терапии

Аритмии Патогенез Неотложная терапия1 Поддерживающая терапия1

Фибрилляция предсердий

(мерцательная аритмия)

Циркуляция волны

возбуждения по

«функциональным» путям

Стимуляция AV-узла2

→нерегулярные частые

сокращения желудочков

1. Контроль частоты

сокращений желудочков:

снижение проводимости

AV-узла3

2. Восстановление

синусового ритма:

кардиоверсия4

1. Контроль частоты

сокращений желудочков:

снижение проводимости AV-

узла

2. Поддержание нормального

ритма: блокада К+-каналов,

блокада Na+-кана-лов с

восстановлением > 1 с

Трепетание предсердий Циркуляция волны

возбуждения по

«анатомическим» путям в

правом предсердии

Нерегулярные частые

сокращения желудочков

Такая же, как при

фибрилляции предсердий

Такая же, как при фибрилляции

предсердий (особенно

показаны средства, снижающие

проводимость AV-узла)

Предсердная тахикардия Повышенный автоматизм,

поздняя следовая

деполяризация, циркуляция

волны возбуждения в

предсердиях

Такая же, как при

фибрилляции предсердий

Такая же, как при фибрилляции

предсердий Абляция5 очага

тахикардии

Тахикардия из AV-узла

(пароксизмальная

суправентрику-лярная

тахикардия)

Циркуляция волны

возбуждения в AV-узле или

окружающей его ткани

Аденозин Блокада AV-узла

Повышение тонуса

блуждающего нерва:

сердечные глико-зиды

наперстянки, эдрофоний,

мезатон

Блокада AV-узла Пропафенон

Флекаинид Абляция

Синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта

1. Циркуляция волны

возбуждения в AV-узле

Циркуляция волны

возбуждения

Такая же, как при

тахикардии из AV-узла

Блокада К+-каналов Блокада

Na+-кана-лов с

восстановлением > 1 с Абляция

2. Фибрилляция предсердий

с проведением потенциалов

действия через AV-узел по

дополнительным путям

Очень частый пульс из-за

высокой проводимости

дополнительных путей

Кардиоверсия

Новокаинамид

Абляция Блокада К+-каналов

Блокада Na+-каналов с

восстановлением > 1 с (не

применяют средства,

значительно снижающие

проводимость в AV-узле)

Желудочковая тахикардия

при инфаркте миокарда

Циркуляция волны

возбуждения по краю зоны

инфаркта

Лидокаин Новокаинамид

Кардиоверсия

Блокада К+-каналов Блокада

Na+-каналов Имплантация

кардио-вертера-дефибрил-

лятора

Желудочковая тахикардия у

больных без

морфологических

нарушений в сердце

Поздняя следовая

деполяризация вследствие

высокого симпатического

тонуса

Аденозин Верапамил β-

Адреноблока-торы

Кардиоверсия

Верапамил

β-Адреноблокаторы

Фибрилляция желудочков Циркуляция волны

возбуждения в желудочках

Кардиоверсия Лидокаин

Новокаинамид

Имплантация карди-овертера-

дефибрил-лятора Блокада К+-

каналов Блокада Na+-каналов

Врожденное удлинение

интервала QT —

желудочковая тахикардия

типа «пируэт» (torsades de

pointes)

Ранняя следовая

деполяризация

Магний Изадрин β-Адреноблокаторы

Примечание. 1 — при неотложной терапии противоаритмические средства вводят в вену, для

поддерживающей терапии — назначают внутрь;2 — AV — атриовентрикулярный узел;3 —

проведение потенциалов действия в атриовентрикулярном узле подавляют β-адреноблокаторы,

блокаторы кальциевых каналов, аденозин, сердечные гликозиды наперстянки;4 — кардиоверсия —

воздействие на миокард разряда конденсатора высокого напряжения, что вызывает деполяризацию

всего миокарда и прерывает циркуляцию волны возбуждения;5 — абляция — деструкция очага

тахикардии высокочастотными радиоволнами через катетер, введенный в сердце.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Классификацию противоаритмических средств проводят согласно их влиянию на

электрофизиологические свойства миокарда (Е. М. VauGhan Williams, 1984; D. С. Harrison, 1985)

(табл. 54).

Приведенная классификация не позволяет проводить целенаправленный выбор препаратов для

лечения аритмий в клиническ их условиях, тем более что при патологии миокарда его

электрофизиологическ ие свойства изменяются.

Попытки усовершенствов ания клас сификации п ротивоаритмических средств пре дпринимались

неоднократно. Наиболе е изве стной из н их являетс я «Сицилиански й гамбит». Ведущие специалисты по

аритмиям собрались на С ицилии, чтобы объ единить данные экспериментальных и клиническ их

исследо ваний в области патогенеза аритмий и механизма действия противоаритмических средств .

Свой доклад они назвали «Сицилианский гамбит» по аналогии с «Кор олевск им гамбитом » в шахмата х,

который предоставляет шахматисту «шир окий выбор агрессивных де йствий». В докладе бы ли

суммированы и систематизированы все изве стны е сведения о противоаритмических средства х, одна ко

проблему выбора препаратов при аритмиях он не решил.

I КЛАСС - БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ (МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩИЕ

СРЕДСТВА)

Противоаритмические средства этой группы блокируют открытые и инактивированные натриевые

каналы, повышают или снижают проницаемость калиевых каналов. Препараты проникают к ионным

каналам через поры («гидрофильный» путь) или липидный бислой мембран («гидрофобный» путь).

Средства I класса подавляют гетеротопные и эктопические очаги и меньше влияют на синусный

узел, так как не нарушают вход ионов кальция, ответственный за диастолическую деполяризацию в

Р-клетках. Не влияют на закрытые натриевые каналы в период диастолического потенциала покоя,

поэтому в большей степени тормозят развитие потенциалов действия в клетках с частыми разрядами.

Большая частота деполяризации возникает в зонах ишемии миокарда, на которые

противоаритмические средства оказывают избирательное действие.

Механизмы противоаритмического действия средств I класса следующие (см. рис. 7):

· замедляют спонтанную деполяризацию (фаза 4);

· увеличивают отрицательный диастолический потенциал покоя;

· повышают пороговый потенциал, при котором возникает быстрая деполяризация;

· изменяют скорость нарастания потенциала действия (фаза 0);

· изменяют продолжительность реполяризации и ЭРП;

· препятствуют ранней и поздней следовой деполяризации;

· прекращают циркуляцию круговой волны возбуждения.

Таблнца 54. Противоаритмические средства

Блокада Na+-

каналов

Препарат Коммерческие

названия

состоян

ие

канала1

время

восстан

овления

после

блока, с

ЭРП Блокад

а Са2 -

каналов

Влияние на

вегетативную

нервную систему

Особенност

и действия

Частота

аритмог

енного

действия

, %

1 класс —блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)

IA—средства, удлиняющие ЭРП

ХИНИДИН О 3 ↑2 + Блокада a-

адренорецепторов,

холиноблокирующее

действие на сердце

Блокирует

Na+, К+-

АТФ-азу

15

НОВОКАИНАМИД

(ПРОКАИНАМИД)

ПРОКАРДИЛ

ПРОНЕСТИЛ

О 1,8 ↑ Блокада

симпатических

ганглиев

Образует

активный

метаболит

— N-

ацетилновок

аинамид

9

АЙМАЛИН ГИЛУРИТМАЛ О 1,5 ↑ Холиноблокирующее

действие на сердце

8

ДИЗОПИРАМИД РИТМИЛЕН

РИТМОДАН

О 9 ↑ Холиноблокирующее

действие на сердце

6

IB — средства, укорачивающие ЭРП4

ЛИДОКАИНА И>0 0,1 ↓3 Местный 4

ГИДРОХЛОРИД анестетик

МЕКСИЛЕТИН МЕКСИТИЛ

РИТАЛМЕКС

И>0 0,3 ↓ Местный

анестетик

8

ТОКАИНИД ТОНОКАРД О>И 0,4 ↓ Местный

анестетик

10

ДИФЕНИН

(ФЕНИТОИН)

ДИЛАНТИН И 0,2 ↓ Снижение

центрального

симпатического

тонуса

Противоэпи

лептическое

средство

---

1С средства, оказывающие различное влияние на ЭРП

ПРОПАФЕНОН ПРОЛЕКОФЕН

ПРОПАНОРМ

РИТМОНОРМ

О=И 11 Т + Блокада β-

адренорецепторов

10

ФЛЕКАИНИД ТАМБОКОР О 11 ↑ + 14

Средства IB — IС классов4

ЭТМОЗИН

(МОРИЦИЗИН)

О=И 10 Холиноблокирующее

действие на сердце

Расширяет

коронарные

и

периферичес

кие сосуды

6

II класс — β-адреноблокаторы5

АНАПРИЛИН

(ПРОПРАНОЛОЛ)

ИНДЕРАЛ

ОБЗИДАН

↓ Блокада β-

адренорецепторов

Оказывает

антиангинал

ьное и

гипотензивн

ое действие

13

III класс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие ЭРП

АМИОДАРОН КОРДАРОН

РИТМИОДАРОН

СЕДАКОРОН

и 1,6 ↑ + Блокада a-и β-

адренорецепторов

Оказывает

антиангинал

ьное и

гипотензивн

ое действие

СОТАЛОЛ ДАРОБ

ЛОРИТМИК

СОТАГЕКСАЛ

СОТАЛЕКС

↑ Блокада β-

адренорецепторов

IV класс — блокаторы кальциевых каналов6

ВЕРАПАМИЛ ВЕРАКАРД

ИЗОЛТИН

ЛЕКОПТИН

ФИНОПТИН

↑ + Оказывает

антиангинал

ьное и

гипотензивн

ое действие

ДИЛТИАЗЕМ АЛТИАЗЕМ

ЗИЛЬДЕН

КАРДИЛ

↑ + Оказывает

антиангинал

ьное и

гипотензивн

ое действие

V класс — брадикардические средства (ФАЛИПАМИЛ, АЛИНИДИН)

Другие противоаритмические средства

АДЕНОЗИНА

ФОСФАТ

АДЕНОКОР + Агонист A1-

рецепторов аденозина

Примечание.1 — преимущественное влияние на: О — открытые, И — инактивированные

натриевые каналы;2 — ↑ — удлинение ЭРП; 3 — ↓ — укорочение ЭРП; 4 — оказывают

терапевтическое действие при желудочковых аритмиях; 5 — сведения о β-адреноблокаторах

приведены в лекциях 12 и 39;6 — оказывают терапевтическое действие при суправентрикулярных

аритмиях.

Противоаритмические средства, тормозящие быструю деполяризацию в фазе 0, замедляют

распространение потенциалов действия по проводящей системе сердца и ослабляют сердечные

сокращения. Для влияния на проводимость имеет значение также срок восстановления натриевых

каналов после блока. Препараты, вызывающие короткий (менее 1 с) блок натриевых каналов, не

снижают проводимость. Необходимо также учитывать антихолинергический, a-блокирующий и

ганглиоблокирующий эффекты противоаритмических средств.

Серьезную проблему представляет аритмогенное действие противоаритмических средств. Оно

наблюдается у 5 — 30 % больных. За последние годы частота осложнений противоаритмической

терапии возросла в шесть раз. Например, при трепетании частота сокращений предсердий — 300 в

мин, что в условиях атриовентрикулярной проводимости 2:1 или 4:1 создает частоту сокращений

желудочков 75 — 150 в мин. Если противоаритмическое средство уменьшает частоту сокращений

предсердий до 220 в мин, атриовентрикулярная проводимость возрастает до 1:1, а частота

сокращений желудочков повышается до 220 в мин. Особенно значительно увеличивают

атриовентрикулярную проводимость противоаритмические средства со свойствами

холиноблокаторов (хинидин, дизопирамид).

При блоке калиевых каналов удлиняются потенциал действия и ЭРП, создавая опасность ранней

следовой деполяризации (желудочковая тахикардия типа «пируэт»). Замедление проведения по

системе Гиca-Пуркинье и миокарду желудочков облегчает циркуляцию волны возбуждения.

Грозным осложнением противоаритмической терапии является электромеханическая

диссоциация. Она характеризуется клиническими симптомами остановки кровообращения при

наличии на ЭКГ внешне адекватного ритма. При этом возникают медленный синусовый или

атриовентрикулярный узловой ритм, мерцательная брадиаритмия, переходящие в

идиовентрикулярный ритм и асистолию. Патогенез электромеханической диссоциации обусловлен

резким снижением сократимости миокарда, который перестает адекватно реагировать на импульсы

водителей ритма.

IA класс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие ЭРП

Средства IA класса при суправентрикулярных и желудочковых нару шениях сердечного ритма:

· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют открытые натриевые каналы);

· подавляют нарастание потенциала действия в фазе 0;

· удлиняют ЭРП (в предсердиях — на 50 %, в желудочках — на 10 %), блокируя калиевые каналы и

Na+, К+-АТФ-азу в фазах 2 и 3 реполяризации;

· повышают порог поздней следовой деполяризации;

· прекращают циркуляцию волны возбуждения, удлиняя ЭРП в основном проводящем пути

(круговая волна не возвращается в антидромном направлении).

Противоаритмические средства IA класса в различной степени снижают проводимость,

сократимость миокарда и АД, особенно при парентеральном введении и у пациентов с сердечной

недостаточностью.

Несмотря на принципиальное сходство в механизме действия препаратов, между ними имеются

различия в фармакодинамике, фармакокинетике и применении.

ХИНИДИН — правовращающий изомер хинина, алкалоид коры хинного дерева, используется в

виде хинидина сульфата.

Хинидин сильнее других противоаритмических средств замедляет проведение потенциалов

действия и ослабляет сердечные сокращения. Он подавляет вход ионов натрия в фазе 0, значительно

ингибирует Na+, К+-АТФ-азу. Проводимость натриевых каналов после блокады восстанавливается

примерно через 3 с. Оказывает холиноблокирующее и a-адреноблокирующее действие, может

вызывать тахикардию, уменьшая тормозящее влияние блуждающего нерва на синусный узел.

Хинидин обладает широким спектром противоаритмической активности. Этот препарат

назначают для купирования приступов и курсового лечения пароксизмальных суправентрикулярных

и желудочковых экстрасистол, трепетания и фибрилляции предсердий, желудочковой тахикардии.

Хинидин хорошо всасывается из кишечника. При приеме внутрь за 30 мин. до еды максимальная

концентрация в крови достигается спустя 1 — 3 ч, при назначении через 15 мин после еды — спустя 3

— 6 ч. Около 80% молекул хинидина связано с альбуминами и белком острой фазы — кислым a1-

гликопротеином (при инфаркте миокарда дозу пре парата увеличивают , чтобы обеспечить достаточную

концентрацию свободной фракции ). Содержание хинидина в желудоч ках в 20 раз, в предсердиях в 10

раз выше, чем в плазме крови. Хинидин подвергается интенсивной биотрансформации в печени (один

из метаболитов обладает противоаритмическим влиянием), ингибирует цитохром Р-450. 20 — 30%

дозы выводится почками в н еизмененном виде. Почечная недостаточность способствует к умуляции

хинидина (особенно при щелочной реакции мочи). Период полуэлиминации и длительн ость действ ия —

5 — 7 ч.

В настоящее время применяют препараты хинидина с пролонги рованным действ ием — таблетк и

«КИНИЛЕНТИН», «КИНИДУРОН», «ХИНИДИН-ДУРУЛЕС», «ХИНИПЭК». Они состоят из нераствор имо й

пористой основы, содержащ ей хинидина бисульфат, который лучше хинидина сульфата растворяет ся

в воде и равномерн ее выс вобождается из пори стой массы . Максимальная к онцентрация хинидина

после приема внутрь таблеток длительн ого дейст вия создается через 3 — б ч, противоаритмическ ий

эффект сохраняется 10 — 12 ч. Таблетки проглатывают, не разжевывая и не рассасывая.

Нежелательные эффекты хинидина — блокады, уменьшение систолического выброса крови,

артериальная гипотензия. Хинидин как холиноблокатор обладает аритмогенным действием. Это

опасно возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт» и даже фибрилляции желудочков у

пациентов с трепетанием и фибрилляцией предсердий. Известно «рикошетное» действие хинидина

— подавление аритмии в первые 2 ч после приема и ее усугубление за последующие 2 — 4 ч.

Хинидин нарушает зрение, слух и вызывает диспепсические расстройства (у 30 — 50 % больных

диарея сопровождается гипокалиемией с опасностью желудочковой тахикардии). При длительном

применении хинидин оказывает гепатотоксическое действие, вызывает синдром типа системной

красной волчанки и аллергические осложнения — крапивницу, лихорадку, фотосенсибилизацию,

тромбоцитопеническую пурпуру.

НОВОКАИНАМИД — производное местного анестетика новокаина. По влиянию на

электрофизиологические параметры сердца близок хинидину, но меньше ослабляет сердечные

сокращения и лишен холиноблокирующего и адреноблокирующего эффектов.

Новокаинамид принимают внутрь, вводят в мышцы и вену. Из пище варительн ого тракта всасывает ся

75 — 96% дозы в течен ие 15 — 30 мин, у больных инфарктом миокард а и сердечной н едостаточность ю

всасывание замедляется . После введения в мышцы максимальная концентрация в кро ви раз вивается

спустя 5 — 30 мин. Связь с белками плазмы — всего 15%.

50% дозы новокаинамида ацетилируется в печени, остальное количество выводится почками в

неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 3 — 7 ч, продолжительность

противоаритмического эффекта — 3 — 4 ч.

N-АЦЕТИЛНОВОКАИНАМИД (АЦЕКАИНИД) обладает выраженными противоаритмиче ским и

свойствами и на ходит применение как противоаритмическое сред ство. Период полуэлиминации N-

ацетилновокаин амида — 5 — 15 ч. Он подвергается кумуляции.

Новокаинамид и N-ацетилновокаинамид применяют при желудочковых экстрасистолах,

пароксизмальной желудочковой тахикардии, пароксизмальном трепетании и фибрилляции

предсердий, для предупреждения расстройств сердечного ритма после операций на сердце, крупных

сосудах и легких.

Новокаинамид угнетает атриовентрикулярную проводимость, блокирует симпатические ганглии,

поэтому снижает артериальное и венозное давление, может вызывать ортостатический коллапс.

У 25 — 30 % больных при длительной терапии новокаинамидом возникает синдром типа

системной красной волчанки (боль в мелких суставах, плеврит, пневмония, противоядерные

антитела, редко — перикардит с тампонадой сердца), у 0,2% развивается фатальная аплазия костного

мозга. Высокая концентрация новокаинамида в крови создает опасность аритмогенного действия

(желудочковая тахикардия типа «пируэт»). N-ацетилновокаинамид безопаснее новокаинамида, так

как не вызывает синдром красной волчанки.

АЙМАЛИН — алкалоид раувольфии змеевидной, имеет свойства холиноблокатора, расширяет

коронарные сосуды, меньше хинидина ослабляет сердечные сокращения, реже вызывает

артериальную гипотензию.

Для оказания неотложн ой помощи аймалин вводят в вену или мышцы (противоаритмическое действ ие

развивается, соответст венно, через 10 — 30 и 30 — 60 мин), для поддерживающей терапии назнача ют

внутрь (всасывается окол о 80% дозы, начало эффекта — через 1 ч). Аймалин подвергает ся

пресистемной элиминации. 67 — 77% его молекул связывается с белками крови. Пери од

полуэ лиминации составляет 4 — 15 ч, длительность противоаритмического действ ия — 5 — 6 ч.

Аймалин показан для лечения различных форм суправентрикулярной и желудочковой тахиаритмии

— трепетания и фибрилляции предсердий, парок сизмальной суправентрикулярной та хикард ии (в том

числе при синдроме Вольфа — Парк инсона — Уай та), желудочковой та хикард ии, супра вентрик улярной

и желуд очковой экстрасистолии. Пр именяется также для про филактик и аритмии при инвазивн ых

методах обследования, электроимпульсной терапии.

Аймалин менее токсич ен, чем хинидин и новокаинамид, но он может вызы вать тошноту, рвоту,

ощущение тяжести в животе, запор, головную бол ь, головокружени е. При остром инфаркте миока рда

введение аймалина в вену сопровожда ется повышением АД и блокадой. При пер едозиро вке аймали на

поя вляются асистолия, блокады, серд ечная недостаточно сть, желудочковая тах икардия и

артериальная гипотензия. На 2 — 4-й нед. терапии возможно развитие внутрипеченочного холестаза.

ПРАЙМ АЛИЯ БИТАРТРАТ (НЕО-ГИЛУРИТМАЛ) — четвертичное аммонийное про изводное а ймалина .

Отличается большей биодоступно стью при при еме внутрь (86%), высокой эффективностью п ри

суправентрик улярныхтахиаритмиях, лучшей пере носимостью. Имеет свойства холин облокатора и

местного анестетика.

ДИЗОПИРАМИД (смесь оптически активны х изомеров) имеет выраженное антихол инергическ ое

влияние, значительно замедляет распространен ие волны возбуждения по проводящей системе сердц а,

ослабляет сердечные сокращения.

Дизопирамид хорошо всасывается из кишечника, в значительной степени (50 — 80%) связывается с

белками плазмы , подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболит а.

Период полуэлиминации и продолжительно сть действия дизопирамида — 5 — б ч.

Дизопирамид показан при парок сизмальной суправентрикулярно й тахика рдии, фибр илляци и

предсердий, суправентрик улярной и желудочковой экстрасистол ии. Более эффе ктивно подавляет

желудочковые нарушения ритма.

Побочные эффекты дизопирамида (наблюдаются у 36% больных) обусловлены уменьшением

холинергичес кой регуляции функций. Появляются сухость во рту, паралич аккомодации, затруднен ие

мочеиспускания, запор. Дизопирамид ослабляет сердечные сокращения, нарушает проводимост ь,

снижает АД. У больных, длительно принимавших дизопирамид, возможно развитие внутр ипеченочн ого

холестаза, периферической нейр опатии, экзем ы, фотосенсибилизации, гип ергликемии.

Противоаритмические средства IA класса противопоказаны при повышенной чувствительности,

выраженной синусовой брадикардии, кардиогенном шоке, внутрипредсердной, атриовентрикулярной

(II — III степени) и внутрижелудочковой блокадах, тяжелой сердечной недостаточности и

артериальной гипотензии (особенно после острого инфаркта миокарда), заболеваниях печени и

почек. С осторожностью их назначают при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта.

Кроме того, хинидин не назначают при тромбоцитопении, беременности и интоксикации

сердечными гликозидами (вытесняет дигоксин из связи с белками крови и вдвое повышает

концентрацию его свободной фракции, ингибирует подобно сердечным гликозидам Na+, К+-АТФ-азу

миокарда, повышает поступление сердечных гликозидов в головной мозг и их нейротоксичность).

Дизопирамид противопоказан при аденоме предстательной железы.

IB класс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие ЭРП

Мембраностабилизирующие средства IB класса ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД,

МЕКСИЛЕТИН, ТОКАИНИД и ДИФЕНИН препятствуют возникновению и прогрессированию

желудочковых форм аритмии:

· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют инактивированные и открытые

натриевые каналы);

· не изменяют (лидокаин, мексилетин) или ускоряют (дифенин) нарастание деполяризации в фазе 0;

· укорачивают ЭРП, повышая выход ионов калия в фазе 2;

· прекращают циркуляцию волны возбуждения, так как устраняют зону «функционального» блока в

основном проводящем пути.

Противоаритмические средства IB класса оказывают преимущественное влияние на желудочки.

Известно, что в желудочках потенциал действия имеет большую продолжительность, реполяризация

протекает медленно, поэтому натриевые каналы длительно открыты и инактивированы.

Средства IB класса не нарушают проведение возбуждения по сердцу и не снижают сократимость

миокарда. Проводимость натриевых каналов после блока восстанавливается быстро. Лидокаин,

мексилетин и токаинид обладают свойствами местных анестетиков, дифенин является

противоэпилептическим средством.

Лидокаин плохо всасыва ется при приеме внутрь и подвергается интенсивной преси стемно й

элиминации (биодоступность — 15 — 35 %). После введения в вену создает максимальную

концентрацию в крови «на к онце иглы », при инъекции в мышцы — через 5 — 15 мин. В крови 50 — 80%

молекул связано с альбуминами и белком острой фазы . Хорошо проникает через плаценту (в крови

новорожденного концентрация достигает 40 — 55% от концентрации в к рови матери). Элиминац ия

лидокаина из крови происходит в два этапа:

быстрое снижение концентрации в результате пе рераспределен ия в скелетные мышцы и жировую

ткань (период полуэлиминации — 8 мин);

медленное сниж ение к онцентрации вследст вие биотран сформации в печени (пер иод

полуэ лиминации — 100 — 120 мин).

Продукты окислительного N-деалкилирования лидокаина — моно-этилглицинксиламид и

глицинксиламид — оказывают слабое противоаритмическое действие, но конкурируют с лидокаином

за связь с натриевыми каналами, что ослабляет терапевтический эффект. Оба метаболита могут

вызывать рвоту и судороги. Метаболиты и неизмененный лидокаин (10 %) выводятся почками. При

инфузии в течение суток и длительнее, а также при тяжелой сердечной недостаточности и

заболеваниях печени клиренс лидокаина снижается втрое.

Мексилетин и токаинид — стру ктурны е аналоги лидокаина для приема внутрь (биодоступно сть — 90 —

100%). Мексилетин подвергается метаболизму в печени, токаинид выводится в неизмененном виде.

Период полуэ лиминации мексилетина равен 5 — 15 ч, токаинида — 12 — 15 ч.

Противоаритмические средства IB класса применяют для неотложной терапии желудочковой

тахикардии и экстрасистолии, профилактики фибрилляции желудочков при остром инфаркте

миокарда и интоксикации сердечными гликозидами. Лидокаин вливают в вену сначала

одномоментно, затем капельно, а также вводят в мышцы. Мексилетин и токаинид назначают в вену и

внутрь. При необходимости длительной поддерживающей терапии принимают таблетки

«МЕКСИЛЕТИН-ДЕПО» пролонгированного действия.

Нежелательные эффекты противоаритмических средств IB класса — артериальная гипотензия,

головная боль, головокружение, сонливость, ухудшение течения сердечной недостаточности. При

быстром введении лидокаина в вену возможно развитие судорог. Мексилетин и токаинид вызывают

тошноту, рвоту, диарею, тромбоцитопению, фибрилляцию предсердий и желудочковые

экстрасистолы (повышают летальность в 1,5 раза). Кроме того, лечение токаинидом создает

опасность аплазии костного мозга и фиброза легких.

В токсических дозах препараты IB класса вызывают тремор, расстройство артикуляции речи,

нистагм, дезориентацию, парестезию, потерю сознания.

Лидокаин, мексилетин и токаинид противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии,

атриовентрикулярной блокаде II — III степени, артериальной гипотензии, заболеваниях печени и

почек, индивидуальной непереносимости. С осторожностью их назначают больным миастенией,

эпилепсией, психическими расстройствами, а также амбулаторно людям, деятельность которых

требует высокой психической и двигательной активности.

ДИФЕНИН, ускоряя развитие потенциала действия в фазе 0, облегчает проведение возбуждения

по сердцу, усиливает сократительную деятельность миокарда. Уменьшает центральное

симпатическое влияние на сердце.

Дифенин вводят в вену в виде натриевой соли для купирования суправентрикулярных и особенно

желудочковых аритмий при интоксикации сердечными гликозидами. Его эффективная концентрация

в крови сохраняется всего несколько минут, затем происходит перераспределение в жировую ткань.

Устойчивый противоаритмический эффект наступает через 6 — 12 ч. Для поддерживающей терапии

дифенин принимают внутрь, при этом он подвергается пресистемной элиминации (биодоступность

— 88 — 96 %). Период полуэлиминации дифенина вариабельный: зависит от дозы и степени

индукции цитохрома Р-450 (8 — 60 ч).

При передозировке дифенина возникают артериальная гипотензия, трепетание предсердий,

атаксия, нистагм, гипертермия, лимфаденопатия, боль в суставах, затрудняется дыхание, нарушается

психика. У пациентов, длительно принимавших дифенин, возможны диспепсия и гиперплазия десен.

Дифенин как индуктор цитохрома Р-450 ускоряет инактивацию фолиевой кислоты, витаминов D и К

с развитием соответственно макроцитарной анемии, геморрагии и остеопатии.

Дифенин противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердечной недостаточности,

миастении, истощении больных, беременности.

IС класс — блокаторы натриевых каналов, имеющие различное влияние на ЭРП

Средства этой группы ЭТАЦИЗИН, ПРОПАФЕНОН и ФЛЕКАИНИД блокируют открытые и

инактивированные натриевые каналы.

Этацизин близок по химическому строению и дей ствию этмозину . Он является средством IС и IV

классов (блокир ует натрие вые и кальциевые ка налы), удлиняет время проведения возбуждения и

рефрактерный период в предсер диях, атриовентрикулярном узле, системе Гиса — Пуркинье.

Этацизин назначают внутрь и в вену при супра вентрикулярной и желудочк овой экстрасистолии ,

пароксизмальной и постоянной желудочк овой тах икардии, пароксизмальной фибрилляции предсердий,

в том числе при синдроме Воль фа — Парк инсона — Уайта. Период полуэ лиминации и дл ительность

терапевтического эффекта соста вляют 2,5 ч.

Пропафенон предста вляет собой смесь d- и l -изо меров (имеют одинаков ую противоаритмическу ю

активность). Блок ирует натриевые и ка льциевые каналы в предсерд иях и желудоч ках с медленн ым

восстанов лением провод имости после блока, является антаг онистом β-адренорецепторов, что

обеспечивает 40% противоаритмического де йстви я. Укорачивает ЭРП в проводя щих путях и удлиня ет

его в сократительном миокарде. Замедляет проведени е потенциалов дейст вия в основных и

дополнительны х путях предсердий, атриовентрик улярног о узла и желудочков.

Пропафенон полностью всасывается из кишечника, подвергается пресистемному метаболизм у

(биодоступность — 50%). Окисляется изофермен том 206 цитохрома Р-450 печени с образованием

метаболитов, оказывающих противоаритмическое действие. Период полуэлиминации — 4 — 5 ч,

длительность действия — 4 — 10 ч.

Пропафенон назначают внутрь пр и трепетании и фибрилляции пред сердий пароксизмальног о типа ,

синдроме Вольфа — Паркин сона — Уайта, пароксизмальной суправентрикулярной тахи карди и. Он

менее эффективен при желуд очковых аритмиях у пациентов с нестабильной стенокард ией,

кардиосклерозом, после трансмурального инфаркт а миокарда.

Флекаинид длительн о блокирует натриевые, к альциевые и калиевые каналы с медленным

восстанов лением их пров одимости; укор ачивает п отенциал действия в волокнах Пу ркинье и удл иняет

потенциал действия в кардиомиоцитах желуд очков . Избирательно подавляет антидромное проведение

потенциалов действия в атриов ентрикулярном узл е.

Флекаинид прин имают внутрь. Он хорошо всасывается (85 — 90%), окисляется в печени при

участии изоформы 2D6 цитохрома Р -450. У 7% населения Кавказа и афроамериканцев такая изо форма

отсутствует. При заболеваниях печени не наступ ает кумуляция флекаинида, так как комп енсатор но

усиливается его экскреция почками. Период полуэлиминации состав ляет при кисло й реакции мочи 13

ч, при щелочной реакции — 20 ч.

Флекаинид назначают внутрь для поддерж ания синусового ритма при супра вентрикулярны х

аритмиях, в том числе у больных фибрилляцией предсердий без органических поражений сердца .

Побочное действи е средств IС класса — блокад ы и аритмогенный эффект (увеличивают частот у

сокращений желу дочков при трепетании и фибрилляции предсерд ий, вызывают желудочков ую

тахикардию типа «пируэт», что повышает летальн ость на 42%). Средства IС класса ухудшают течен ие

сердечной н едостаточност и, вызывают диспепсиче ские расстройст ва, головокр ужение, голо вную бол ь,

нарушают вкусовые ощущения и зрен ие. Этацизин ухудшает коронарный кровоток. Пропафенон к ак β-

адреноблокатор вызывает брадикардию и бронхоспазм.

Противоаритмичес кие сред ства IС класса противопоказаны при синоатриальной блокаде II степени,

атриовентрик улярной блокаде II-III степени, блокаде внутри желудочко вой пров одящей системы,

тяжелой сердечной нед остаточности, артер иальн ой гипотензии, нарушении функции печени и поч ек.

Осторожность необход има при синдроме слабос ти синусного узла, атриовентрикулярной блокад е I

степени, неполной блокаде ножек пучка Гиса и волокон Пуркинье.

Противоаритмические средства IB — IС классов

Отечественное противоаритмическое средство ЭТМОЗИН — структурный аналог нейролептиков,

со ω (омега)-производное фенотиазина. Длительно блокирует натриевые каналы, не нарушает

сократимость миокарда, обладает умеренными коронарорасширяющим, спазмолитическим,

гипотензивным и холиноблокирующим эффектами. К недостаткам этмозина можно отнести

выраженную пресистемную элиминацию и в связи с этим низкую (38 — 50%) биодоступность, а

также короткое действие (период полуэлиминации — 0,7 — 4,1 ч). Один из метаболитов этмозина

обладает противоаритмической активностью.

Этмозин назначают в вену и мышцы для купирования пароксизмальной желудочковой тахикардии

и внутрь для профилактики возврата этой формы аритмии. Препарат хорошо переносится, хотя

изредка вызывает головокружение, головную боль, онемение языка, кожный зуд, боль в

эпигастральной области, имеет слабые аритмогенные свойства. При введении этмозина в мышцы

возможна местная болезненность. Он противопоказан при слабости синусного узла,

атриовентрикулярной блокаде II — III степени, кардиогенном шоке, инфаркте миокарда с

бессимптомной желудочковой аритмией. Недопустимы инъекции этмозина под кожу. Интервал

между приемами этмозина и антидепрессантов — ингибиторов МАО должен быть не менее 2 нед.

Лекция 39

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ПРЕПАРАТЫ II — V КЛАССОВ)

II КЛАСС - β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β-Адреноблокаторы устраняют аритмогенное влияние катехоламинов, возникающее при многих

патологических состояниях. Средства этой группы, блокируя β1-адренорецепторы, изменяют

электрофизиологические процессы в синусном узле, предсердиях, атриовентрикулярном узле и

желудочках:

· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют управляемые β-адренорецепторами

кальциевые каналы);

· замедляют нарастание потенциала действия в фазе 0 (блокируют натриевые каналы);

· укорачивают ЭРП (ускоряют выход ионов калия в фазе 2);

· тормозят позднюю следовую деполяризацию;

· ограничивают энергообеспечение фибрилляции желудочков;

· прекращают циркуляцию волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.

В качестве противоаритмических средств наибольшее значение имеют:

Средства с мембраностабилизирующим действием:

· АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН)

Средства с внутренней адреномиметической активностью:

· ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)

· ПЕНБУТОЛОЛ (БЕТАПРЕССИН)

· ПИНДОЛОЛ (ВИСКЕН)

Кардиоселективные средства:

· АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)

· АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)

· МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)

· ФЛЕСТОЛОЛ

· ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)

В больших дозах β-адреноблокаторы уменьшают кальциевую и натриевую проводимость мембран

за счет прямой блокады ионных каналов. Такое мембраностабилизирующее действие особенно

выражено у анаприлина, окспренолола, пиндолола и ацебутолола.

β-Адреноблокаторы снижают частоту сердечных сокращений, замедляют проведение

возбуждения, нормализуют кислородный запрос миокарда.

ЭСМОЛОЛ и ФЛЕСТОЛОЛ — это кардиоселективные β1-адреноблокаторы с коротким

периодом полуэлиминации (около 9 мин), так как быстро гидролизуются эстеразами эритроцитов.

Метаболит эсмолола — метанол образуется в минимальных количествах, не вызывающих

интоксикацию.

β-Адреноблокаторы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии,

экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий,

тахисистолической формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим

тонусом (тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами). Высокая

эффективность β-адреноблокаторов отмечается при аритмии у больных ишемической болезнью

сердца, пролабированием митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией, а также на

фоне врожденных и приобретенных синдромов удлинения интервала QT.

Для получения экстренного эффекта β-адреноблокаторы вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 %

раствора глюкозы. Противоаритмическое действие развивается либо мгновенно

(суправентрикулярная тахикардия), либо через 20 — 60 мин. Для поддерживающей терапии β-

адреноблокаторы назначают внутрь. Стойкий терапевтический эффект развивается спустя 3 — 6

дней.

Эсмолол используют в кардиохирургии. Этот β-адреноблокатор ослабляет негативные реакции на

интубацию и экстубацию трахеи, купирует периоперационную суправентрикулярную тахикардию.

При операциях на работающем сердце без искусственного кровообращения (аорто-коронарное

шунтирование) эсмолол, снижая частоту сердечных сокращений (меньше 50 в мин) и среднее АД

(меньше 80 мм рт. ст.), препятствует кровотечению, сводит к минимуму риск ишемии миокарда в

момент пережатия коронарной артерии.

При синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта β-адреноблокаторы противопоказаны, так как не

влияют на скорость проведения возбуждения в дополнительных путях, что усиливает антидромную

суправентрикулярную тахикардию.

Фармакокинетика, побочное действие и противопоказания к применению β-адреноблокаторов

описаны в лекции 12.

III КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ, УДЛИНЯЮЩИЕ ЭРП

Основное средство этой группы — аналог тиреоидных гормонов АМИОДАРОН. Это

производное бензофурана содержит 37 % йода в молекуле1, взаимодействует с рецепторами

тиреоидных гормонов в ядре клеток, как липофильное вещество изменяет функцию липидного

микроокружения ионных каналов.

Амиодарон обладает широким спектром противоаритмической активности при

суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмиях:

· замедляет спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокирует кальциевые и инактивированные

натриевые каналы);

· удлиняет ЭРП (блокирует калиевые каналы в фазе 2);

· нарушает проведение возбуждения в концевых контактах клеток проводящей системы;

· неконкурентно блокирует β-адренорецепторы;

· препятствует фибрилляции желудочков.

Амиодарон замедляет проведение возбуждения в предсердиях, атриовентрикулярном узле,

системе Гиса — Пуркинье и дополнительных путях, не нарушает сократимость миокарда, расширяет

коронарные сосуды (неконкурентно блокирует a-адренорецепторы), снижает потребность сердца в

кислороде, способствует сохранению его энергетических ресурсов (блокирует β-адренорецепторы),

вызывает умеренную артериальную гипотензию.

Амиодарон плохо всасыва ется из кишечника и подвергается интенсивной пресистемной элиминац ии

(биодоступность — 20 — 40%). Концентрация ами одарона в миокарде выше, чем в плазме крови, в 20

раз, в жировой ткан и выше в 300 раз. Противоаритмический эффект развивается только посл е

накопления препарата в миокарде через 6 — 8 дней. Для достижения быстрого лечебного действия

амиодарон вливают в вену капельно в насыщ ающей дозе в течение 24 ч. Поддержив ающие д озы

составляют примерно половину насыщающих доз.

Более 95 % молекул амиодарона связано в бел ками крови. В печени амиодарон подвергает ся

деэтилированию в метаболит, лишенный противоаритмическо й активно сти. Основное количе ст во

амиодарона (90%) выводится с желчью. Период полуэ лиминации составляет 28 — 30 дней. Посл е

отмены противоаритмическое влияние сохраняется на протяжении 10 — 150 дней.

Амиодарон является сильным ингибитором м етаболизма ксенобиотиков, а также то рмозит

экскрецию многих лекарственных средств в почках .

Амиодарон назначают при синусовой тахикардии, трепетании и фибрилляции предсердий,

пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта,

желудочковой тахикардии и экстрасистолии, а также при гипертрофической кардиомиопатии,

тяжелой сердечной недостаточности и как антиангинальное средство для курсовой терапии

стенокардии. К амиодарону более чувствительны предсердия, поэтому при суправентрикулярных

аритмиях действие наступает быстрее.

Достоинства амиодарона — возможность назначения при аритмии в остром периоде инфаркта

миокарда и у больных сердечной недостаточностью, отсутствие аритмогенного влияния и синдрома

1Попытки использовать амиодарон, не содержащий йод, предпринятые в 1970–х гг., оказались безуспешными, в настоящее время

создан аналогичный препарат — дронедарон

«отдачи» после прекращения терапии.

При кратковременном применении амиодарон нетоксичен. У 17 — 52 % пациентов, длительно

принимавших амиодарон, возникают побочные эффекты — брадикардия, артериальная гипотензия,

тошнота, тремор, атаксия, гипо- или гиперфункция щитовидной железы, обострение бронхиальной

астмы, фотодерматит (у 5 % людей появляется серо-голубое окрашивание открытых участков кожи),

нарушения зрения (радужный нимб по периферии роговицы, изредка — катаракта из-за отложения

липофусцина в хрусталике). Описаны редкие случаи альвеолита, фиброза легких и цирроза печени,

обусловленные образованием свободных радикалов кислорода под влиянием амиодарона.

Амиодарон противопоказан при брадикардии (менее 60 сокращений в мин), беременности и

грудном вскармливании. Его назначают с осторожностью при атриовентрикулярной блокаде,

бронхиальной астме и заболеваниях щитовидной железы.

Другими препаратами III класса являются соталол, нибентан, дофетилид, ибутилид.

СОТАЛОЛ представляет собой оптически неактивную смесь изомеров. Из них l-изомер блокирует β-

адренорецепторы сильнее d-изомера. Оба изомера, нарушая калиевую проводимость мембран,

замедляют реполяризацию в фазе 2 и удлиняют ЭРП.

Соталол уменьшает частоту сердечных сокращений и замедляет проведение возбуждения в

атриовентрикулярном узле.

Препарат не связывается с белками плазмы и элиминируется в неизмененном виде почками .

Период полуэлиминации — 7 — 15 ч. Показ ан для профил актики пароксизмов фибрил ляции

предсердий и лечения желуд очковой тах икарди и.

Соталол на фоне гипокалиемии может вызывать желудочковую тахикар дию типа «пируэт». Другие

его побочные эффекты обусловлены блокадой β-адренорецепторов. При прекращении терап ии

соталолом может развиться синдром отдачи.

Отечественны й препарат НИБЕНТАН удлиняет ЭР П и проявляет анти холинергические свойства. О н

умеренно снижает частоту сердечных сок ращений и проводимость . В первых клиническ их испытани ях

установлено противоаритмическое де йствие н ибентана при трепетании и фибрилляции предсердий,

пароксизмальной суправентрикулярной тах икард ии, синдроме Вольфа — Паркинсо на — Уайта,

желудочковой тахика рдии. У пациентов с суправентрикулярно й и желудоч ковой экстра систоли ей

препарат менее эффект ивен и может вызывать желудочков ую тахик ардию типа «пируэт». Нибент ан

рекомендован для внутрив енного вливания в специализиров анных кардиологиче ских отделен иях в

условиях мониторног о наблюдения за ритмом сердца.

IV КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Ионы кальция участвуют во многих физиологических процессах — сокращении миокарда,

гладких мышц кровеносных сосудов и внутренних органов, скелетных мышц, высвобождении

медиаторов, выделении гормонов, секреции продуктов экзокринных желез, агрегации тромбоцитов,

делении клеток. Ионы кальция выполняют функцию вторичных мессенджеров, регулируя

сопряжение возбуждения и эффекта. Кальциевый гомеостаз является необходимым условием

нормальной функции всех клеток.

Различают рецепторозависимые и потенциалозависимые кальциевые каналы цитоплазматической

мембраны. Рецепторозависимые каналы открываются при возбуждении рецепторов, например, a1-

адренорецепторов, Н-холинорецепторов. Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются

при деполяризации мембраны. Вход в клетки ионов кальция становится пусковым механизмом для

освобождения этих ионов из внутриклеточных депо. Концентрация ионов кальция во внеклеточной

среде составляет 10-3 М, внутри клеток — 10-5 М.

Потенциалозависимые кальциевые каналы имеют белковую структуру и состоят из a1-, a2-, β- и γ-

субъединиц. Потенциалочувствительным сенсором служит a1-субъединица. Данную субъединицу

блокируют лекарственные средства.

Выделяют пять типов потенциалозависимых кальциевых каналов (табл. 55).

В кардиологии применяют блокаторы кальциевых каналов L-типа (англ. — long-lasting).

Блокаторы кальциевых каналов миокарда (ВЕРАПАМИЛ и ДИЛТИАЗЕМ) являются

противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами. Блокаторы

кальциевых каналов артерий вызывают антиангинальный и гипотензивный эффекты.

Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда (в миокарде

высокая частота потенциалов действия и длительное открытое состояние кальциевых каналов). Они

обладают следующими механизмами противоаритмического действия:

· замедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсердиях и атриовентрикулярном

узле (фаза 4);

· замедляют развитие потенциала действия в этих же отделах сердца (фаза 0);

· удлиняют ЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации;

· повышают порог поздней следовой деполяризации;

· препятствуют циркуляции волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.

Таблица 55. Локализация и функция потенциалозависимых кальциевых каналов и их специфические

блокаторы

Тип Локализация Функция Блокаторы каналов

Lm Кардиомиоциты Сокращение Верапамил Дилтиазем

Гладкие мышцы Сокращение Нифедипин1

Ln Нейроны Не известна ω-Крнотоксин2

Тm Синусный и атриовентрикулярный

узлы

Поддержание деполяризации

мембраны

Мибефрадил

Tn Нейроны головного мозга Не известна Флюнаризин Циннаризин

N Нейроны Выделение медиаторов Амилорид3

Р Клетки Пуркинье мозжечка Не известна А-аперта2

R Эндотелий сосудов Секреция эндотелийзависимого

сосудорасширяющего фактора (N0)

и эндотелина-1

Исрадипин3

Примечание. 1 — производные 1,4-дигидропиридина нифедипин и исрадипин описаны в лекциях

по антиангинальным и антигипертензивным средствам; 2 — ω-конотоксин и А-аперта являются

токсинами и в медицинской практике не используются; 3 — амилорид и исрадипин блокируют

кальциевые каналы указанных типов неспецифически. Мочегонное средство амилорид блокирует

натриевые каналы в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Исрадипин

блокирует кальциевые каналы L- и R-типов.

Преимущественное влияние блокаторов кальциевых каналов на синусный узел, предсердия и

атриовентрикулярный узел обусловлено особенностями деполяризации в этих отделах сердца. В

синусном узле и предсердиях деполяризацию вызывает вход ионов кальция, в атриовентрикулярном

узле — вход ионов кальция и натрия, в волокнах Пуркинье возникают «натриевые» потенциалы.

Блокаторы кальциевых каналов уменьшают частоту сердечных сокращений, тормозят проведение

волны возбуждения, ликвидируют гипоксию миокарда, так как снижают его потребность в кислороде

и улучшают коронарный кровоток.

Противоаритмические средства — блокаторы кальциевых каналов сердца представлены двумя

группами препаратов:

· производные фенилалкиламина — верапамил, галлопамил, тиапамил;

· производное бензотиазепина — дилтиазем (оказывает также влияние на инактивированные

кальциевые каналы артерий).

Первые блокаторы кальциевых канало в пренил амин и верапамил были синтезированы в 1962 г. в

лаборатории фармацевтической фирмы «Knoll» (ФРГ). Вскоре Hass и Hartfelder установ или, что

эффективный вазодил ататор верапамил оказывает отрицательное инотропное действие на сердце . В

1967 г. Albrecht Fleckenstein и его сотр. откры ли зависимость дейст вия верапамила на сокра щения

изолированных сосочк овых мышц сердца от к онцентрации ионо в кальция. Карди одепрессивный

эффект преп арата утрачивался после удален ия ионов кальция из перфузирующего раст вора, но

восстанавливался после добавл ения этих ионов. Спустя 10 лет Kohlhardt и Fle ckenstein сообщил и о

блокаторе кальциевых каналов гладких мышц — нифедипине.

Верапамил (смесь d- и l-изомеро в) принимают внутрь и вводят в вену. Он хорошо всасывается из

кишечника, но под вергается интен сивной прес истемной элиминации (особенно l-изомер), поэ то му

биодоступность составляет только 10 — 30%. Пр и приеме внутрь пик концентр ации в плазме кро ви

обнаруживается через 1 — 3 ч, постоянная концентрация развивается спустя 4 дня. 90% молекул

связано с белками плазмы. Метаболиты верапамила не обладают противоаритмическим действи ем.

Около 14% дозы выделяется в неизмененном виде. Период полуэ лиминации составляет п ри

однократном приеме 3 — 7 ч, при повторном введении — 4,5 — 12 ч.

Дилтиазем принимают внутрь. Этот препарат п одобно верапамилу подвергается пре системно й

элиминации и, несмотря на хорошее всасывание (90%), обладает низкой биодоступностью (35%). В

печени преобразуется в активный метаболит де зацетилдилтиазем , кумулирующий при дл ительном

применении. Период полуэлиминации — 4,5 ч.

Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикулярных тахикардии и

экстрасистолии, фибрилляции предсердий, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с

ортодромным проведением возбуждения по атриовентрикулярному узлу, а также при стенокардии и

артериальной гипертензии.

Побочное действие противоаритмических средств группы блокаторов кальциевых каналов

незначительно. Иногда они вызывают головокружение, чувство усталости, периферические отеки,

аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы кальциевых

каналов вызывают брадикардию, существенно нарушают атриовентрикулярную проводимость,

снижают АД.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при брадикардии, синдроме слабости синусного

узла, кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, остром инфаркте миокарда с

атриовентрикулярной блокадой, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с антидромной

желудочковой тахикардией, в первые три месяца беременности и при кормлении грудным молоком.

V КЛАСС - БРАДИКАРДИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Брадикардические средства вызывают брадикардию без влияния на проводимость и сократимость.

Они блокируют анионселективные (хлорные) каналы Р-клеток синусного узла, поэтому замедляют

спонтанную деполяризацию.

В эту фармакологическую группу входят АЛИНИДИН и ФАЛИПАМИЛ. Опыт их клинического

использования в России отсутствует.

ДРУГИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

АДЕНОЗИН — естественный нуклеозид, медиатор пуринергически х синапс ов. В сердце активир ует A1-

рецепторы , ассоциированные через G-белки с ад енилатциклазой и кали евыми каналами. Повышает

выход ионов кал ия в предсердиях, синусном и атриовентрикулярном узлах. Вызывает

гиперполя ризацию, снижает автоматизм, сокращает продолжительность потенциала действия. При

симпатической стимуляции тормозит продукцию цАМФ и цАМФ-зависимы й вход ионов кальция в клетк и

проводящей системы. Уменьшение кальциевой проводимости удлиняет рефрактерны й пери од

атриовентрик улярног о узла и подавляет поздние следовые потенциалы.

Аденозин снижает частоту сердечны х сокра щений и атрио вентрику лярную проводимость .

Расширяет аорту и каротидный синус, что может вызывать преходящую симпатическую активацию из-

за ослабления барорефлекса.

Аденозин быстро поступает в эритроциты и эндотелий сосудов, где инактивир уетс я

аденозиндезаминазой. Период пол уэлиминации — менее 10 с. Необходимо быстрое вливание болю са

в вену, чтобы аденозин успел поступить в сердце прежде, чем подвергнется элиминации. Показан п ри

пароксизмах суправ ентикулярной тах икарди и, вызванной круговой волной возбужден ия; для

купирования желуд очково й тахикард ии, обус ловленной поздней следовой деполя ризацией.

Терапевтическая эффективность при этих форма х аритмии соста вляет 100%. Аденозин использу ют

для диагностики коронарны х синдр омов, уп равляемой артер иальной гип отензии во время

хирургическ их операций.

Действие аденозина усиливается при однов ременном приеме дипиридамол а (ингибитор

аденозиндезаминазы и за хвата аденозина кл етками), у пациенто в с пересаженным сердцем

(денервационная гиперчувствительно сть). Метилксантины (кофеин, теофиллин, теобромин), блокируя

A1-рецепторы, ослабляют противоаритмический эффект аденоз ина. Это необходимо учитывать п ри

терапии больных, которые употребляют чай и кофе.

Преимущество аден озина — кратковр еменные побочные эффекты из-за быстрой элиминации.

Возможны асистолия в течение 5 с, фибрилл яция предсердий, желудочковая тахи кардия ти па

«пируэ т», артериальная гип отензия, покрасн ение лица, головокруж ение, чу вство сдавления и жжен ия

в грудной клетке, одышка, бронхоспазм. Адено зин противопоказан пр и слабост и синусного узла,

атриовентрикулярной блок аде II — III степени. Не рекомендуется его введение больным остры м

инфарктом миокарда, так как возникает опасность «синдрома коронарного обкрадывания».

МАГНИЙ блокирует кальцие вые каналы, контрол ирует внутриклеточное содержание ионов калия ,

активность Na+, К+-АТФ-азы и кальцийзави сим ой АТФ-азы, процессы биоэнергетики. Ослабля ет

аритмогенное действие сердечных гликоз идов. Улучшает коронарный кровоток, ок азывает

кардиопротективн ое действи е, снижает постнагрузку, АД и агрег ацию тромбоцитов.

МАГНИЯ СУЛЬФАТ вливают в вену в дозе 1 — 2 г для купирования эп изодов желудочковой

тахикардии типа «пируэт» с удли ненным интер валом QT, аритмии при интоксикации сердечны ми

гликозидами. Противоаритмическое дейст вие про является у пациентов с нормальным соде ржание м

ионов магния в крови. При остр ом инфаркте м иокарда препараты магния снижают летальность и

преп ятствуют развитию постинфарктной аритмии.

Внутривенное введение маг ния сульфата может вызывать угнетение дыхания и шок вследств ие

гипермаг ниемии (антидот — кальция хлорид). Противопоказания к применению — синоатриальная и

атриовентрик улярная блокады.

Лекция 40

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, КСАНТИНЫ, ИНГИБИТОРЫ

КАРБОАНГИДРАЗЫ, ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ)

Мочегонные средства (диуретики), оказывая прямое влияние на функциональное состояние

нефронов, повышают натрийурез и диурез. Они находят применение для лечения отеков,

артериальной гипертензии, ускорения элиминации ядов при отравлениях. В амбулаторной практике

США ежегодно выписывают 45 млн рецептов на мочегонные средства.

Задержка солей и воды в организме с увеличением гидратации тканей, образованием отеков и

скоплений жидкости в полостях сопровождает многие заболевания почек, печени, сердечно-

сосудистую недостаточность, гормональные дисфункции. Соли и вода быстро перемещаются из

сосудистого русла в интерстициальную жидкость и затем в клетки (общая поверхность капилляров

составляет 20 000 м2).

Далеко не все лекарственные препараты, увеличивающие диурез, относятся к группе мочегонных

средств. Например, мочегонным эффектом обладают препараты, улучшающие кровоснабжение

почек в результате усиления сердечных сокращений (сердечные гликозиды) и расширения почечной

артерии (вазодилататоры). Их применяют для устранения отеков при сердечной недостаточности.

В почках находится около 1 млн нефронов, в которых происходят фильтрация, реабсорбция и

секреция.

В сосудистых клу бочках фильтруется плазма крови через мембраны капилляров и капсулы

нефрона со скоростью 120 мл/ мин. Через поры мембран проходит почти вся плазма крови, за

исключением белков с большой молекулярной массой, веществ, связанных с белками, и липидов.

В проксимальных извитых канальц ах реабсорбируется 65% ультрафильтрата — возвращаются в

кровь Na+, К+, Са2 + (70 %), Мg2+ (20 — 25 %), НСО3-, фосфаты (80%), аминоки слоты, глюкоза,

витамины, по осмотическому градиенту всасыв ается вода. Пер вичная моча в конечном отде ле

проксимальных канальцев напоминает простой раствор натрия хлорида, изоосмотиче ский

интерстициальной жидкости и плазме крови. В среднем сегменте проксимальных канальцев

расположены системы секреции органическ их кислот (мочевая, n-аминогиппуровая к ислот ы,

мочегонные средства, антибиотики группы β -лактамов). В н ачальном и среднем сегментах

секретируются органиче ские основан ия (креат инин, холин, новока инамид). В механ измах секрец ии

участвуют белки-тран спортеры органических анионов.

В нисходящем колене петли нефрона реабсорбируется вода по осмотическому градиент у в

гиперосмотический мозговой слой почки. Первична я моча становится гиперосмотической.

В тонком сегменте восходяще го колена петли происходит реабс орбция Na+, СГ и мочевины.

В толстом сегменте восходяще го колена петли реабсорбируются Na+, K+, СГ, Са2+(20%) и Мд2 +

(70 — 75%). Первичн ая моча — сначал а изоо смотическая, а затем, по мере продвижения п о

восходящему колену и всасывания ионов, пр иобретает гип оосмотически й характер. При эт ом

интерстициальная жидко сть мозгового слоя становится гиперосмотической, что необходимо для

реабсорбции воды в нисходящем к олене. Всего в петле нефрона реабсорбируется 25% первичн ой

мочи.

В дистальных извитых канальцах реабсорбирую тся Na+, Ca2+ и СГ без поступления в кровь воды,

происходит сек реция К+ и Н+. Первичная моча сохраняет гип оосмотичность, возникш ую в восходяще м

колене петли.

В реабсорбции ионов в дистальных извитых канал ьцах участвуют гормоны :

· минералокортико ид альдостеро н повышает реабсорбцию Na+ и стимулирует секрецию К+ и Н+;

· паратиреодин увеличивает реабсо рбцию Са2+ через каналы апикально й мембраны и обмен Na+/Са2 +

в базолатеральной мембране.

В собирательных трубочках под влияние м вазопрессина (анти диуретич еский гормон )

реабсорбируется вода в гиперосмотическ ую среду мозгового слоя почки, продолжаются зависимы е от

альдостерона реабсо рбция Na+, секреция К+ и Н+, всасывается Мg2+ (5%). Моча становится

гип еросмотической.

Образование мочи регулирует канальцево -клубочковая обратная связь. При увеличени и

концентрации NaCI в первичн ой моче раздр ажа ются рецепторы плотного пятна , что стимулирует

секрецию аден озина. Этот медиатор, суживая приносящую артериол у клубочко в, ограничи вает

фильтрацию.

В нефроцитах различают следующие мембраны:

· апикальная (люменальная) мембрана — обращена в просвет канальцев к первичной моче;

· базальная мембрана — обращена к интерстициальной жидкости;

· латеральные мембраны — создают межклеточные щели.

ТИПЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ В ПОЧКАХ

1. Пассивная диффузия

· Фильтрация воды через поры клеток и по межклеточным щелям в среду с более высоким

осмотическим давлением.

· Простая диффузия липофильных веществ по градиенту концентрации.

· Диффузия ионов через специфические каналы по электрохимическому градиенту.

· Облегченная диффузия (унипорт) по электрохимическому градиенту с участием белков-

переносчиков.

· Симпорт (котранспорт) — облегченная диффузия катиона и аниона в одном направлении при

участии общего белка-переносчика (симпортер).

· Антипорт (противотранспорт) — облегченная диффузия ионов с одинаковым зарядом в

противоположных направлениях при участии общего белка-переносчика (антипортер).

Системы симпорта и антипорта функционирует в апикальной и базальной мембранах нефроцитов.

В процессе симпорта катионы Na+ проходят через апикальную мембрану по электрохимическому

градиенту и, нейтрализуя отрицательный заряд внутри клеток, создают условия для входа Сl- и НСО3

-

. Затем анионы поступают по электрохимическому градиенту через базальную мембрану в

интерстициальную жидкость, снижают ее положительный заряд, что облегчает выход Na+.

Для антипорта необходимо снижение положительного заряда первичной мочи после реабсорбции

Na+ в нефроциты через апикальную мембрану. Это образует электрохимический градиент для выхода

Н+ в просвет канальцев. В базальной мембране происходит первичный транспорт анионов НСО3

- по

электрохимическому градиенту в интерстициальную жидкость, сопряженный с входом в нефроциты

СГ (рис. 8).

2. Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов

· Удаление 3Na+ против электрохимического градиента в интерстициальную жидкость в обмен на

возврат в клетки 2К+ при участии Na+, К+-АТФ-азы.

· Удаление Са2+ и MG2+ при участии соответственно кальцийзависимой АТФ-азы и

магнийзависимой АТФ-азы.

Насосы базальной мембраны создают электрохимический градиент для пассивной диффузии

ионов через апикальную мембрану нефроцитов. Образование энергии в корковом веществе почек

обеспечивает окислительное фосфорилирование (почки потребляют 10% кислорода, поступающего в

организм); в мозговом веществе энергию поставляет анаэробный гликолиз.

Мочегонные средства усиливают фильтрацию первичной мочи в клубочках и снижают

реабсорбцию ионов и воды в канальцах. Торможение канальцевой реабсорбции наиболее эффективно

повышает диурез:

· без изменения реабсорбции объем вторичной мочи можно увеличить вдвое (с 1,5 до 3 л), если

объем ультрафильтрата возрастет также в два раза (с 150 до 300 л), что неосуществимо из-за

ограниченных возможностей кровообращения;

· объем вторичной мочи повышается вдвое при уменьшении реабсорбции воды только на 1 %.

КЛАССИФИКАЦИЯ

По характеру мочегонного эффекта:

· гидруретики, вызывающие преимущественно водный диурез, — осмотические диуретики;

· салуретики, первично тормозящие реабсорбцию ионов, — ингибиторы карбоангидразы,

сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики.

По локализации мочегонного действия в нефроне:

· диуретики, преимущественно повышающие фильтрацию в клубочках, — диметилксантины;

· диуретики, подавляющие реабсорбцию

—в проксимальных извитых канальцах — ингибиторы карбоангидразы;

—в петле нефрона — осмотические диуретики;

—в толстом сегменте восходящего колена петли нефрона — сильнодействующие диуретики

(ингибиторы симпорта Na+ — К+ — 2Сl-);

—в дистальных извитых канальцах — тиазиды, тиазидоподобные диуретики (ингибиторы

симпорта Na+ — Сl-);

—в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках — калийсберегающие диуретики.

По силе мочегонного действия

(в скобках указана экскретируемая фракция ионов натрия):

· сильные диуретики — сильнодействующие диуретики (15 — 25 %);

· диуретики средней силы — осмотические диуретики (5 — 8 %), тиазиды, тиазидоподобные

диуретики (5 — 10 %);

· слабые диуретики — диметилксантины, ингибиторы карбоангидразы, калийсберегающие

диуретики (3 — 5 %).

По скорости наступления и продолжительности мочегонного действия:

· диуретики, вызывающие быстрый и непродолжительный мочегонный эффект, — осмотические и

сильнодействующие диуретики;

· диуретики средней скорости и продолжительности действия — диметилксантины, ингибиторы

карбоангидразы, тиазиды, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид);

· диуретики с отсроченным и продолжительным мочегонным эффектом — тиазидоподобные

диуретики, калийсберегающие диуретики (спиронолактон).

По влиянию на кислотно-основное равновесие крови:

· диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз, — ингибиторы карбоангидразы,

аммония хлорид;

· диуретики, вызывающие умеренный метаболический ацидоз, — калийсберегающие диуретики;

· диуретики, вызывающие умеренный метаболический алкалоз, — сильнодействующие диуретики,

тиазиды, тиазидоподобные диуретики.

По влиянию на экскрецию ионов калия:

· сильные калийуретики (диурез/калийурез = 1/1) — ингибиторы карбоангидразы, тиазиды,

тиазидоподобные диуретики;

· средние калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,75) — сильнодействующие диуретики;

· малые калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,25) — осмотические диуретики;

· калийсберегающие диуретики.

По влиянию на экскрецию ионов кальция:

· диуретики, повышающие экскрецию Са2+, — сильнодействующие диуретики;

· диуретики, снижающие экскрецию Са2+, — тиазиды, тиазидоподобные диуретики.

Влияние диуретиков на экскрецию ионов, мочевой кислоты и гемодинамику почек представлено в

табл. 56 и 57.

Таблица 56. Влияние диуретиков на экскрецию ионов и мочевой кислоты

Группа диуретиков Na+ К+ Н+ Са2+ Мg2+ Сl- НСО- Мочевая кислота

3 НРО4

3-

однокр. длит.

Ингибиторы

карбоангидразы

↑ ↑↑ ↓ 0 В ↑ ↑↑ ↑↑ ? ↓

Осмотические ↑↑ ↑ ? ↑ ↑↑ ↑ ↑ ↑ Т ?

Сильнодействующие ↑↑↑ ↑ ↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑* ↑* ↑ ↓

Тиазиды и

тиазидопо-добные

↑ ↑↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↑* ↑* ↑ ↓

Антагонисты

альдостерона

↑ ↓ ↓ 0 ↓ ↑ 0 ? ? ↓

Блокаторы

натриевых каналов

↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ 0 0 ? ↓

Примечание. В табл. 56 и 57 ↑ — повышение; ↓ — снижение; 0 — отсутствие изменений; В —

действие вариабельное;? — данные отсутствуют.

Примечание к табл. 56. * — только для диуретиков, содержащих сульфонамидную группу.

Однокр. — однократное применение. Длит. — длительное применение.

Таблица 57. Влияние диуретиков на гемодинамику почек и показатели фильтрации

Группа диуретиков Почечный

кровоток

Скорость

гломерулярной

фильтрации

Фильтруемая

фракция крови

Канальцево-

клубочковая

обратная связь

Ингибиторы карбоангидразы ↓ ↓ 0 ↑

Осмотические ↑ ↑ ↑ ?

Сильнодействующие ↑ ? В ↓

Тиазиды и тиазидоподобные 0 В В 0

Антагонисты альдостерона 0 0 0 0

Блокаторы натриевых каналов 0 0 0 0

ДИУРЕТИКИ, ПОВЫШАЮЩИЕ ФИЛЬТРАЦИЮ В КЛУБОЧКАХ

Диметилксантины

К диметилксантинам относят:

· ТЕОФИЛЛИН — 1,3-Диметилксантин;

· ЭУФИЛЛИН (АМИНОФИЛЛИН) — растворимый теофиллин, 80 % теофиллина + 20 %

этилендиамина;

· ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин.

В качестве мочегонного средства применяют препарат теофиллина — эуфиллин. Теофиллин,

блокируя A1-рецепторы аденозина, устраняет их тормозящее влияние на активность аденилатциклазы

и синтез цАМФ. В больших дозах теофиллин, ингибируя изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V,

задерживает инактивацию циклических нуклеотидов. Таким образом, при применении эуфиллина в

клетках возрастает уровень цАМФ.

Эуфиллин оказывает слабое мочегонное действие (повышает экскрецию Na+ до 3 — 5 %):

· увеличивает кровоснабжение почек (усиливает сердечную деятельность и расширяет почечную

артерию);

· стимулирует клубочковую фильтрацию (повышает почечный кровоток, в большей степени

расширяет приносящую артериолу, чем выносящую);

· сокращает контакт нефроцитов с мочой, ускоряя ее продвижение по канальцам;

· тормозит реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона (способствует удалению ионов

и мочевины из мозгового слоя почек через расширенные сосуды в кровоток, что уменьшает

осмотический градиент между первичной мочой и интерстициальной жидкостью);

· подавляет реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах (цАМФ ингибирует симпорт Na+ —

HCO3

- в базальной мембране).

Эуфиллин принимают внутрь и вводят в вену при недостаточности левого желудочка,

артериальной гипертензии, нарушениях мозгового кровообращения, а также комбинируют с

мочегонными средствами, ухудшающими почечный кровоток. Мочегонный эффект развивается

через 15 — 30 мин и продолжается 2 — 3 ч.

Побочное действие эуфиллина при приеме внутрь — диспепсические расстройства, при введении

в мышцы — местная болезненность, при быстром вливании в вену — головокружение, головная

боль, сердцебиение, тошнота, рвота, судороги, артериальная гипотензия. При сенсибилизации к

этилендиамину возникают эксфолиативный дерматит и лихорадка.

Назначение эуфиллина противопоказано при значительной артериальной гипотензии,

пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, стенокардии, инфаркте миокарда, эпилепсии.

ДИУРЕТИКИ. ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПРОКСИМАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ

КАНАЛЬЦАХ

Ингибиторы карбоангидразы

ДИАКАРБ (АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы

ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от

противомикробных сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к

ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.

Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В

щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II

карбоангидразы, в цитоплазме находится изофермент IV.

Реабсорбция Na+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов:

· в апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт — вход в клетки Na+ в обмен на выход в

первичную мочу Н+;

· в моче образуется угольная кислота:

Н+ + НСО3

- → Н2СО3;

· карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением

углекислого газа:

Н2СО3→Н2О+СО2;

· углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при

участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду:

СО2 + Н2О → Н2СО3;

· угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы:

Н2СО3 → Н+ + НСО3

-;

· катионы Н+ выходят в первичную мочу антипортом с Na+;

· анионы НСО3

- выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na+.

Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-

основного равновесия.

При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной

моче и ее образование в цитоплазме не-фроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, НСО3

- и

выход в мочу Н+. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0).

Диакарб повышает экскрецию Na+ до 3 — 5 %, К+ — до 70 %, НСО3

- — до 35%, значительно

увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые

двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение Сl-, не влияет на экскрецию Са2+, Mg2+,

при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.

Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na+ компенсаторно

возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных

трубочек. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. NaHCO3,

увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела

нефрона, стимулирует секрецию К+.

Диакарб повышает экскрецию НСО3

- больше, чем выведение Сl-. Ресурсы бикарбоната постепенно

истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней

терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцево-

клубочковой обратной связи.

Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:

· в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;

· в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление

и возбудимость нейронов);

· в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.

Диакарб хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч, достигает

максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Препарат выводится из организма почками в неизмененном

виде. Период полуэлиминации — 6 — 9 ч.

Диакарб назначают курсами по 3 — 5 дней с перерывом на 2 — 3 дня для восполнения щелочных

резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.

В настоящее время диакарб применяют для курсового лечения глаукомы и купирования

глаукоматозного криза, терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни. Его

назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции

гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Диакарб, создающий щелочную

реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии

нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами — салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде

органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность

реабсорбироваться простой диффузией).

Побочные эффекты диакарба следующие:

· сильная гипокалиемия;

· гиперхлоремический ацидоз;

· образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция;

· снижение кислотности желудочного сока;

· аллергические реакции, агранулоцитоз.

Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической

непроходимостью кишечника, нефропатией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают

потребление поваренной соли (2 — 2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием;

используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего

фермента. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.

Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности, уремии, сахарном диабете,

недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые три месяца

беременности. У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалиемию, создает

опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).

Создан ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме

— ДОРЗОЛАМИД. Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50 % через 2 ч после

применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта — 12 ч. Привыкание к

дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочное действие —

кратковременное жжение в глазу (у 80 % людей), чувство горечи во рту (у 15 %), аллергический

конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже

возникают резорбтивные токсические эффекты — головная боль, повышенная утомляемость,

эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при

непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном

вскармливании.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПЕТЛЕ НЕФРОНА

Осмотические диуретики

Осмотические диуретики являются высокополярными веществами (маннит, мочевина, изосорбид,

глицерин). В медицинской практике используют несколько препаратов:

· МАННИТ (МАННИТОЛ)

· МОЧЕВИНА (КАРБАМИД)

Шестиатомный спирт маннит не проникает через гистогематические барьеры (за исключением

гломерулярного фильтра), мочевина обладает слабой способностью поступать в интерстициальную

жидкость.

При введении маннита и мочевины в вену значительно возрастает осмотическое давление крови,

что вызывает переход воды из клеток в кровь. Объем циркулирующей крови (ОЦК) вначале

увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта снижается. Осмотические диуретики

уменьшают вязкость крови, стимулируют секрецию предсердного натрийуретического пептида.

В качестве мочегонного средства используют гидруретик маннит. Он улучшает кровоснабжение

почек, стимулируя образование сосудорасширяющих факторов — простагландина E2 и

простациклина в эндотелии почечной артерии. Хорошо фильтруется в клубочках, но как полярное

вещество не реабсорбируется. Повышает осмотическое давление первичной мочи, способствует

удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек в кровоток. В результате этих эффектов

ликвидируется осмотический градиент, необходимый для реабсорбции воды из нисходящего колена

петли нефрона. В восходящее колено поступает разбавленная моча с низкой концентрацией NaCl, что

снижает градиент реабсорбции ионов.

Маннит повышает экскрецию Na+ до 5 — 8 %, умеренно увеличивает выведение К+, Н+, Са2+,

Mg2+, Сl-, НСО3

- и фосфатов, вариабельно изменяет кислотно-основное равновесие крови —

вызывает как ацидоз, так и алкалоз.

Маннит вводят в вену в виде 10 — 20 % растворов. Диурез усиливается через 15 — 20 мин и

сохраняется на повышенном уровне 4 — 5 ч. Период полуэлиминации маннита — 0,25 — 1,7 ч.

Маннит применяют в качестве дегидратирующего и мочегонного средства по следующим

показаниям:

· острый приступ глаукомы и подготовка больных глаукомой к операции;

· отек мозга у пациентов с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером (снижает

внутричерепное давление на 60 — 80 % и отек — набухание нейронов, стабилизирует лизосомы,

подавляет перекисное окисление липидов);

· острый некроз почечных канальцев при шоке, инфекциях, гемолитической реакции и

интоксикациях (улучшает кровоснабжение почек и фильтрацию, удаляет детрит из канальцев,

снижает концентрацию нефротоксинов в первичной моче, противодействует набуханию

нефроцитов);

· профилактика ишемии почек при операциях с искусственным кровообращением;

· необходимость гемодилюции и форсированного диуреза при отравлениях (до наступления стадии

анурии).

Передозировка осмотических диуретиков сопровождается сильной дегидратацией, артериальной

гипотензией, тромбозом, жаждой, диспепсическими расстройствами и галлюцинациями. При

травматическом отеке мозга диуретики, проникая через поврежденный гематоэнцефалический

барьер, привлекают за собой воду.

Мочевина оказывает раздражающее влияние на вены, создавая опасность тромбофлебита. При

попадании мочевины под кожу развивается некроз.

Осмотические диуретики противопоказаны при отеке легких у больных сердечной

недостаточностью, так как они увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в

малом круге кровообращения и вследствие этого — преднагрузку и постнагрузку на сердце.

Осмотические диуретики не назначают в стадии анурии при почечной недостаточности, отеке мозга с

поврежденным гематоэнцефалическим барьером, внутричерепном кровотечении. Мочевина

противопоказана при уремии и печеночной недостаточности.

Лекция 41

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ, ТИАЗИДЫ,

ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ И КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПЕТЛЕ НЕФРОНА

Сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na+ — К+ — 2Сl-)

Сильнодействующие диуретики оказывают мощный и непродолжительный мочегонный эффект.

Информация о лекарственных средствах представлена в табл. 58. По силе мочегонного действия их

можно расположить в следующем порядке: буметанид > пиретанид > торасемид > фуросемид.

Сильнодействующие диуретики являются органическими кислотами. Фуросемид, буметанид,

ксипамид, пиретанид и торасемид имеют сульфонамидную группу, кислота этакриновая —

пролекарство, производное дихлорфеноксиуксусной кислоты. Активное соединение образуется после

связывания метиленовой группы кислоты этакриновой с сульфгидрильной группой цистеина.

Сильнодействующие диуретики подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах при

участии транспортера органических анионов III типа, поступают в первичную мочу и с ее током

достигают толстого сегмента восходящего колена петли нефрона. Здесь в апикальной мембране

нефроцитов они ингибируют симпорт Na+ — К+ — 2Сl-, блокируя участок связывания Сl- на белке-

симпортере.

Под влиянием сильнодействующих диуретиков повышается синтез простагландинов группы Е и

простациклина из арахидоновой кислоты жировых депо. Эти метаболиты расширяют почечную

артерию и улучшают кровоснабжение почек. В нефроцитах диуретики инактивируют Na+, К+-АТФ-

азу базальной мембраны, микросомальную Са2+-зависимую АТФ-азу, аденилатциклазу,

фосфодиэстеразу, дегидрогеназу простагландинов, нарушают тканевое дыхание. Кислота

этакриновая ослабляет действие вазопрессина (антидиуретический гормон) в собирательных

трубочках.

При назначении сильнодействующих диуретиков увеличивается экскреция Na+ (15 — 25 %), К+,

Н+, Са2+, Mg2+, Сl-. Средства с сульфонамид ной группой, ингибируя карбоангидразу в

проксимальных извитых канальцах, повышают выведение НСО3

- и фосфатов.

Таблица 58. Сильнодействующие диуретики

Препарат Коммерчески

е названия

Относительная

активность

Биодоступ

ность, %

Элиминация Период

полуэлими

нации, ч

Пути

введения

Средства с сульфонамидной группой

ФУРОСЕМИД ЛАЗИКС 1 60 — 70 88% — с мочой, 12% — с

желчью (в виде глюку

ронида)

0,5 — 1 Внутрь, в

мышцы, в

вену

БУМЕТАНИД БУФЕНОКС

ЮРИНЕКС

20 — 40 80 — 90 81 % — с мочой, 19% — с

желчью (45 % в

неизмененном виде,

остальное количество — в

виде глюку ронида)

1 — 1,5 Внутрь, в

мышцы, в

вену

КСИПАМИД АКВАФОР 3 85 — 90 90% — с мочой, 10 % — с

желчью (в виде глюку

ронида)

7 Внутрь

ПИРЕТАНИД АРЕЛИКС 3 90 С мочой (50% в

неизмененном виде,

остальное количество — в

виде глюкуронида)

1 — 1,5 Внутрь

ТОРАСЕМИД УНАТ 3 85 — 90 С мочой в виде

глюкуронида

1 — 1,5 Внутрь, в

вену

Средства, не имеющие сульфонамидной группы

КИСЛОТА

ЭТАКРИНОВАЯ

УРЕГИТ

ЭДЕКРИН

0,7 90 60 — 80% — с мочой, 20 —

40% — с желчью (20 —

30% в неизмененном виде,

остальное количество — в

1 — 4 Внутрь, в

вену

виде глюкуронида)

В просвете восходящего колена петли под влиянием сильнодействующих диуретиков

уменьшается положительный потенциал, вызываемый в норме циклическим транспортом ионов

калия. Это стимулирует выведение ионов магния и кальция. Развивается выраженная гипомагниемия.

Потерю кальция компенсирует его реабсорбция в дистальных извитых канальцах. Избыточная

секреция ионов калия и водорода происходит в дистальных канальцах и собирательных трубочках в

ответ на поступление большого количества NaCl и воды. Гипокалиемия в наименьшей степени

развивается при приеме торасемида. Этот препарат препятствует эффектам альдостерона —

ингибирует секрецию гормона корой надпочечников и нарушает его связывание с рецепторами в

нефроцитах дистальных канальцев.

Сильнодействующие диуретики вызывают метаболический гипохло ремический алкалоз, так к ак

увеличивают секрецию в мочу Н+, в большей ст епени стимулируют экскрецию Сl -, чем выведен ие

НСО3- .

Мочегонное действи е фуросемида и ксипамида сохраняется при снижении клубочков ой фильтраци и

до 5 — 10 мл/ мин, остальные препараты эффективны при клубочковой фильтрации не меньше 30

мл/ мин. Сильнодействующие диуретики ослабляют канальцево-клубочков ую обратную свя зь ,

препятствуя входу NaCl в клетки плотног о пятна.

Сильнодействующие диуретики расширяют арт ерии и вены. Расширение артерий вызывает

гипотензию. Венозное депониров ание крови снижает преднагрузку н а сердце. Внеклеточная вода

удаляется из тканей через расширенны е вены в кровь.

Как известно, рост ОЦК и содержания Na+ в кр ови необход имо в н ачальном периоде застойно й

сердечной н едостаточности для поддержания сердечного выброса и достаточного кр овоснабжения

органов. При увеличении диастолическ их объ ема крови и давления в левом желудочке усиливаются

сердечные сокращения по мех анизму Франка — С терлинг а. В дальнейшем, по мере прог рессирования

заболевания, возник ают миогенная дилатация и ослаблен ие сердечны х сокращений. Диурети к и

повышают венозное депонирование кро ви (уже в п ервые 10 мин после введения в вену ), снижают ОЦК

и давление заполнен ия кровью левого жел удочка (преднагрузку ). Таким образом они создают условия

для восстановл ения механизма Франк а — Стерлинга и усиления сократительной функции ми окард а.

Терапию диуретиками в малых дозах сочетают с ограничением поваренн ой соли в пищевом рационе д о

1 — 3 г в день. При использован ии препарато в в больших дозах ограничени е употребления натр ия

хлорида может вызывать дегидратацию и гипохлоремический алкалоз .

Сильнодействующие диуретики хорошо всасыв аются в кишечнике. 90 — 99% их мол еку л

связывается с альбуминами. При приеме препарат ов внутрь диурез возра стает в течение первого ча са

и сохраняется на высок ом уровне 4 — 6 ч. Продолжительность мочегонного эффекта ксипамида

составляет 12 — 24 ч. После внутривенного вливания мочегонный эффект наступает че рез 5 — 15 мин

и длится 2 — 4 ч. Введен ие диуретико в в вену необходимо при сердечно й недо статочности, оте ке

мозга и легких, для форсированного диуреза. При внутривенной инфузии концентрация преп аратов в

крови оказывается меньшей, чем при их приеме внутрь в той же дозе. В итоге уменьшается риск

появления побочных эффектов.

Показания для применения сильнодействующих диуретиков следующие:

· острая и хроническая сердечная недостаточность (II — III функциональные классы);

· отек легких, сердечная астма;

· отек мозга;

· цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

· острая и хроническая почечная недостаточность;

· гипертонический криз, эклампсия;

· глаукоматозный криз;

· необходимость форсированного диуреза при отравлениях водорастворимыми токсинами;

· гиперкальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации

паращитовидных желез, приеме антацидов.

При терапии сильнодействующими диуретиками возможно развитие ряда побочных эффектов.

Среди них клиническое значение имеют:

· гипокалиемия и гипомагниемия (реже — гипокальциемия);

· гипохлоремический алкалоз;

· дегидратация, внезапно возникающий профузный диурез (за сутки выделяется до 6 — 10 л воды);

· ухудшение экскреции мочевины и креатинина;

· ортостатическая гипотензия;

· неврит слухового нерва с обратимой нейросенсорной тугоухостью (нарушаются электролитный

гомеостаз эндолимфы внутреннего уха и снабжение кислородом клеток спирального органа);

· гиперурикемия с обострением подагры (снижается секреция мочевой кислоты в проксимальных

извитых канальцах из-за конкуренции с диуретиками за связь с белками-переносчиками,

возрастает реабсорбция мочевой кислоты в ответ на значительную потерю жидкости);

· гипергликемия (нарушаются транспорт глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных

мышц и ее внутриклеточная утилизация, уменьшается секреция инсулина);

· повышение в крови содержания холестерина в атерогенных фракциях липопротеинов (в первые 3

— 6 мес. терапии);

· интерстициальный нефрит;

· образование в почках оксалатных и фосфатных камней;

· острый панкреатит (очень редко);

· кожная сыпь, фотосенсибилизация, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические расстройства.

Дополнительные побочные эффекты кислоты этакриновой — желудочные кровотечения у

больных язвенной болезнью, боль по ходу вены и тромбофлебит при внутривенном вливании. Как

правило, кислоту этакриновую назначают при непереносимости сульфаниламидов. Ксипамид может

вызывать судороги, тремор, тревогу, желтуху, острый холецистит, апластическую анемию, нарушает

зрение.

При внезапном прекращении терапии сильнодействующими диуретиками иногда возникает

синдром отдачи со значительным снижением мочеобразования.

Сильнодействующие диуретики противопоказаны при гипокалиемии, дегидратации, алкалозе,

печеночной недостаточности (усиливают печеночную энцефалопатию), тяжелой почечной

недостаточности, механической непроходимости мочевыводящих путей, сахарном диабете,

панкреатите, повышенной чувствительности, терапии антибиотиками-аминогликозидами

(повышается ототоксичность), в первой половине беременности (ухудшают кровоток в плаценте), во

время грудного вскармливания. Кислоту этакриновую не назначают при язвенной болезни и детям до

двух лет.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ДИСТАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na+ — Сl-)

Наиболее популярное средство группы тиазидов — производное бензотиадиазина с

сульфонамидной группой ГИДРОХЛОРТИАЗИД (ГИПОТИАЗИД, ДИХЛОТИАЗИД, ЭЗИДРЕКС).

Гидрохлортиазид является слабой кислотой и подобно сильнодействующим диуретикам

подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах (с помощью транспортера органических

анионов 1 типа). С током первичной мочи он достигает начальных отделов дистальных извитых

канальцев. Подавляет в их апикальной мембране симпорт Na+ — Сl-, присоединяясь к участку

связывания Сl- на белке-симпортере. Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых

канальцев, нарушает биоэнергетику почек, тормозит транспорт жирных кислот из крови в

нефроциты.

Гидрохлортиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект

прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах

сердечной и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.

Под влиянием гидрохлортиазида увеличивается экскреция Na+ (5 — 10%), К+, Н+, Mg2+, Сl-,

незначительно возрастает выведение НСО3

-и фосфатов, задерживается в крови Са2+.

Реабсорбция Са2+ усиливается в проксимальных извитых канальцах и петле нефрона по механизму

обмена Na+/Ca2+. Гиперкальциемия подавляет секрецию паратиреоидина паращитовидными

железами, что нарушает всасывание Mg2+ в толстом сегменте восходящего колена петли. Секреция

К+ и Н+ происходит в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках дальше места

действия гидрохлортиазида.

Умеренный мочегонный эффект гидрохлортиазида обусловлен скромной ролью дистальных

извитых канальцев в реабсорбции Na+. Препарат не влияет на канальцево-клубочковую обратную

связь. Аналогично сильнодействующим диуретикам гидрохлортиазид вызывает гипохлоремический

алкалоз.

Гидрохлортиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает

ОЦК и расширяет артерии. В гладких мышцах он нарушает вход Na+, Ca2+ и воды, уменьшает

плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на сосудосуживающие вещества.

Гипотензивное влияние гидрохлортиазида утрачивается после удаления почек и при отрицательном

балансе Na+ у экспериментальных животных. Гидрохлортиазид не расширяет сосуды в

экспериментах in vitro.

Гидрохлортиазид, стимулируя секрецию ренин а → образование ангиотензина II → секрецию

альдостерона, не вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Гидрохлортиазид назначают больным артериа льн ой гипертензией, особенно он эффективен пр и

изолированн ой систолической артериальн ой гипертензии и повышении АД у женщ ин в постменопаузе .

Препарат обычно назначают в суточной дозе 12,5 мг в комбинации с кали йсберегающими д иуретик ами.

Максимальная суточная доза — 25 мг . При отсутствии гипотензивного дейст вия в этой дозе терапию

дополняют другим антиг ипертензивным средством. Лечебный эффект гидрохлортиазида при

артериальной гипертензии наступает через 2 — 4 нед. курсового назначения.

Гидрохлортиазид парад оксально уменьшает жажду и полиурию у больных нефрогенным несахарным

диабетом. Это можно объяснить снижением объема внеклеточной жидкости с компенсаторн ым

усилением реабсо рбции

NaCI в проксимальных канальцах, при этом в дистальные канальцы поступает меньшее количество

мочи.

Гидрохлортиазид всасывается из кишечника (65 — 75 %), оказывает мочегонное д ействие через 1

— 2 ч в течение 10 — 12 ч. Выводится из организма в неизмененном виде, имеет период

полуэлиминации 2,5 ч.

Гидрохлортиазид назначают внутрь в течение 3 — 7 дней с перерывом

на 3 — 4 дня или при длительной терапии принимают 2 — 3 раза в неделю.

Показания к применению гидрохлортиазида следующие:

· застойная сердечная недостаточность (снижает преднагрузку);

· артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с антигипертензивными средствами);

· цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

· нефроз и нефрит за исключением тяжелых форм с нарушением клубочковой фильтрации;

· предменструальные состояния и токсикоз беременных;

· нефрогенный несахарный диабет;

· отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;

· гипокальциемия, остеопороз, гипервитаминоз D;

· субкомпенсированная глаукома;

· бромизм (препятствует связыванию Вr — с симпортером Na+ — Сl-).

Побочные эффекты гидрохлортиазида частично совпадают с нежелательным влиянием

сильнодействующих диуретиков. У ряда больных при терапии появляются:

· гипокалиемия, гипомагниемия (опасность желудочковой тахикардии типа «пируэт» и

фибрилляции желудочков, некроза и фиброза миокарда, рост риска внезапной сердечной смерти);

· гиперкальциемия;

· гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой или

диареей);

· гиперурикемия;

· ортостатическая гипотензия;

· повышение в крови содержания холестерина в атерогенных липопротеинах низкой плотности,

ухудшение течения ишемической болезни сердца;

· гипергликемия, при сахарном диабете — образование гликозилированного гемоглобина;

· головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;

· анорексия, диспепсические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;

· снижение либидо, импотенция;

· кожная сыпь, фотосенсибилизация, тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид незначительно повышает риск развития карциномы почек, хотя известно, что на

один случай карциномы приходится предотвращение 20 — 40 инсультов, 3 — 28 приступов

стенокардии и 4 — 18 смертей.

Гидрохлортиазид противопоказан при гипокалиемии, тяжелой почечной и печеночной

недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, сахарном диабете, подагре, повышенной

чувствительности к сульфаниламидам, в первой половине беременности и во время грудного

вскармливания.

Тиазидоподобные диуретики имеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки

гидрохлортиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью

мочегонного эффекта. Препараты этой группы:

· ХЛОРТАЛИДОН (ГИГРОТОН, ОКСОДОЛИН)

· КЛОПАМИД (БРИНАЛЬДИКС)

· ИНДАПАМИД (АКРИПАМИД, АРИФОН, ИНДАП)

Хлорталидон всасывается при приеме внутрь (60 — 70%). Выводится с мочой (65%) и желчью (10%) в

неизмененном виде. Пе риод пол уэлиминации — 44 ч. Мочегонный эффект начин ается через 2 — 4 ч и

длится 24 — 72 ч.

Клопамид и индапамид (индол инильное произ водное клопамида) также обладают высоко й

биодоступностью при приеме внутрь, их действ ие наступает спустя 1 — 3 ч и прод олжается око ло

суток. Индап амид подвергается биотрансформации в печени, его период полуэ лиминации достигает 10

— 22 ч.

Тиазидоподобные диуретики прин имают внутрь. Показания для назначения ок содолин а и клопамида

такие же, как для гидрохлортиазида. Индап амид используют при артериальной гипертензии. В дозе 2,5

мг он оказывает только гипотензивное влияние, та к как 80 % молекул накапливается в стенк е артерий.

Индапам ид стимулирует синтез простагландин а Е 2 в эндотели и, ослабляет реакцию гладких мышц на

прессорные амины , преп ятствует входу в н их ионо в кальция по потенциа лозави симым каналам L-типа,

проявляет свойства антиагрег анта, вызывает регресс гипертрофии левого желу дочка. Снижает АД у 80

% больных, резистентных к терапии ингибиторам и ангиотензинпревращающего фермента . Умеренн ое

мочегонное действие индапамида возн икает к ко нцу первой недели курсо вой терапии и стано вит ся

максимальным через 3 мес.

Тиазидоподобны е диуретики переносятся л учше, чем гидрохл ортиазид. Они в меньшей степен и

вызывают гипокалиемию, нарушают метаболизм липидов и углеводов. Более того, индапамид

увеличивает в крови больных артериа льной гипертензией уровень липоп ротеино в высокой плотност и,

снижает количе ство липоп ротеинов низкой плотности и триглицеридо в, улучшает толерантность к

глюкозе.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ДИСТАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ

И СОБИРАТЕЛЬНЫХ ТРУБОЧКАХ

Калийсберегающие диуретики

В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента

собирательных трубочек Na+ реабсорбируется через ионные каналы апикальной мембраны без

участия белков-переносчиков. Вход Na+ по ионным каналам в нефроциты, вызывая деполяризацию

апикальной мембраны, открывает каналы для выхода К+ в первичную мочу. Систему обмена Na+/К+

активирует минералокортикоид альдостерон.

Во вставочных нефроцитах происходит секреция ионов Н+ с помощью протонной АТФ-азы.

Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na+, препятствуют деполяризации

апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К+ в крови. Диуретики также

уменьшают секрецию Н+ протонной АТФ-азой вставочных нефроцитов.

Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона

реабсорбируется небольшое количество Na+. Препараты увеличивают экскретируемую фракцию Na+

только до 3 — 5 %, умеренно повышают выведение Сl-, сохраняют в организме К+, Н+ и Mg2+, мало

изменяют кровоток в почках и фильтрацию.

Калийсберегающие диуретики при назначении совместно с сильнодействующими диуретиками и

тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na+ в дистальных отделах нефрона, а

также устраняют гипокалиемию.

Препараты этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.

Антагонисты альдостерона

Альдостерон поступает из крови в нефроциты через базальную мембрану. В цитоплазме он

связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс альдостерон-рецептор транспортируется

в ядро, где взаимодействует с ДНК и повышает экспрессию генов, ответственных за синтез

альдостерон-индуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов:

· повышают проницаемость и способствуют новообразованию натриевых каналов апикальной

мембраны;

· активируют Na+, К+-АТФ-азу базальной мембраны;

· стимулируют синтез АТФ в митохондриях.

В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию Na+ и стимулирует секрецию К+.

Наиболее часто используют антагонист альдостерона стероидной структуры

СПИРОНОЛАКТОН (ВЕРОШПИРОН). Этот препарат по конкурентному принципу связывается с

рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах1. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает

биологической активностью и не повышает синтез АИБ.

На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются проницаемость и количество

натриевых каналов, функция Na+, K+-АТФ-азы и ее энергообеспечение. Мочегонный эффект

спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только

через 2 — 3 дня после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для

разрушения ранее синтезированных АИБ.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на синтез фиброзной ткани в

сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает расслабление сердца в диастоле, препятствует

желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Умеренно снижает АД и

постнагрузку на сердце.

Спиронолактон обладает н изкой биод оступность ю при приеме внутрь (30%), так как подв ергается

интенсивной пресистемной элиминации. Участвует в энтерогепатической цирк уляции, в значительн ой

степени (90%) связывается с белками, выводится с мочой в неизмененном виде (20 — 35%). Образу ет

активный метаболит калия канр еонат. Период полуэлиминации спиро нолактона — 1,6 ч, кал ия

канреоната — 5 ч. При сердечной недостаточност и элиминация удлиняется.

Показания к применению спиронолактона следующие:

· первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна (опухоль или двухсторонняя гиперплазия

коры надпочечников);

· торичный гиперальдостеронизм (повышенная секреция альдостерона при сердечной

недостаточности, нарушение инактивации гормона цитохромом Р-450 при циррозе печени);

· систолическая и диастолическая сердечная недостаточность;

· артериальная гипертензия (совместно с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками);

· гипокалиемия;

· гиперандрогенемия у женщин.

Спиронолактон может вызывать побочные эффекты:

· гиперкалиемию;

· метаболический ацидоз;

· гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин

(действие на рецепторы половых гормонов);

· диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненные кровотечением (нарушаются процессы

репарации в слизистой оболочке желудка);

· головную боль, тремор, атаксию;

· кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных

гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и снижает поглощение сердечных

гликозидов миокардом. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи

рака молочной железы.

1Спиронолактон дестабилизирует рецепторный комплекс — значительно быстрее диссоциирует от рецептора и ослабляет

взаимодействие с ним белка теплового шока 90.

Блокаторы натриевых каналов

Прямые блокаторы натриевых каналов апикальной мембраны главных клеток имеют

нестероидную структуру:

· ТРИАМТЕРЕН (ДАЙТЕК, ДИРЕНИУМ, ПТЕРОФЕН)

· АМИЛОРИД (МИДАМОР)

Триамтерен является производным птеридина (аналог ксантоптерина — пигмента крыльев

бабочек), амилорид — производное пиперазино-илгуанидина. Оба диуретика как органические

основания подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах, с током мочи достигают

апикальной мембраны эпителия дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.

Блокаторы натриевых каналов проявляют мочегонный эффект независимо от содержания

альдостерона в организме. После их приема внут рь увеличение диуреза на ступает спустя 2 — 4 ч и

продолжается при действии триамтерена 7 — 9 ч, под влиянием амилорида — 12 — 24 ч.

Амилорид значительно уменьшает АД. Он блокирует a-адренорецепторы и стимулирует синтез

простаг ландина Е2 в эндотелии сосудов.

Триамтерен умеренно (50 — 70%), амилорид плох о (15 — 25%) всасываются в кишечнике. 50 — 80%

молекул триамтерена связано с белками плазмы, 90% его дозы метаболизируется в печени, в том

числе образуется акти вное производное — 4-гидрокситриамтерен. Метаболиты триамтерен а

выводятся с мочой и желчью. Связь амилорида с белками составляет 95%, метаболизму подвергает ся

незначительная часть дозы . Перио д полуэлимин ации триамтерена коротк ий (4,2 ч), амилорид а —

длительный (21 ч).

Блокаторы натриевых каналов назначают при:

· гипокалиемии;

· отравлении литием (литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной

мембраны);

· синдроме Лиддля, или псевдогиперальдостеронизме (в дистальных извитых канальцах и

собирательных трубочках усиливаются реабсорбция Na+ и секреция К+, как при избытке

альдостерона, хотя его концентрация в крови нормальная).

Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлортиазидом применяют

комбинированные средства:

· ТРИАМПУР КОМПОЗИТУМ, ТРИАМТЕЗИД (25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлортиазида);

· ДИАЗИД, ТРИАМ-КО (50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлортиазида);

· МАКСЗИД (75 триамтерена и 50мг гидрохлортиазида);

· МОДУРЕТИК (5 мг амилорида и 50мг гидрохлортиазида); Побочное действие блокаторов

натриевых каналов — гиперкалиемия,

задержка экскреции мочевины, интерстициальный нефрит, снижение АД и толерантности к

глюкозе, тошнота, рвота. Кроме того, триамтерен, блокируя дигидрофолатредуктазу, может вызывать

макроцитарную анемию. При терапии этим диуретиком появляются коричневые (реже голубые и

зеленые) кристаллы в моче. Амилорид иногда вызывает тремор и судорожные подергивания мышц

ног.

Калийсберегающие диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной

недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии),

в первые 3 мес. беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной

атриовентрикулярной блокаде. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией.

Большинство мочегонных средств не назначают амбулаторно людям, профессия которых связана с

высокой психической и двигательной активностью, а также перед оперативными вмешательствами,

включая экстракцию зуба.

Лекция 42

ВАЗОПРЕССИН

Пептиды, подобные гормону вазопрессину, идентифицируются иммунореактивным методом в

нейронах животных всех ступеней эволюции, начиная от пресноводной гидры. Они выделены из

организма млекопитающих (аргинин-вазопрессин, липрессин, фенипрессин), других позвоночных

(вазотоцин) и беспозвоночных животных (аргинин-конопрессин, лизин-конопрессин). Гены,

кодирующие эти пептиды, возникли в эволюции более 700 млн лет тому назад. После выхода

животных на сушу вазопрессин приобрел исключительное значение для сохранения воды в

организме.

Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза, когда недостаточное поступление воды создает

опасность роста осмотического давления крови, а также при гиповолемии и артериальной

гипотензии. У земноводных мишенью для вазопрессина являются кожа и мочевой пузырь, у других

позвоночных животных гормон действует на собирательные трубочки почек. Повышая

проницаемость клеточных мембран, он облегчает ток воды в коже, мочевом пузыре и собирательных

трубочках в сторону более высокого осмотического давления межклеточной жидкости.

Вазопрессин (лат. vas — сосуд, pressare — давить) в высоких концентрациях является сильным

сосудосуживающим веществом. Как медиатор ЦНС он регулирует секрецию АКТГ, температуру

тела, познавательную деятельность, память, функции сердечно-сосудистой системы. Освобождая

фактор Виллебранда и фактор VIII (антигемофильный глобулин) из эндотелия, стимулирует

агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.

Вазопрессин представляет собой циклический пептид из 9 аминокислот — цистеин-тирозин-

фенилаланин-глутамин (NH2) -аспарагин (NH2) -цистеин-пролин-аргинин-глицин (NH2). Остатки

цистеина в положениях 1 и 6 соединены дисульфидным мостиком. Это создает циклическую

структуру. Вазопрессин человека и большинства млекопитающих содержит в положении 8 аргинин.

Аргинин-вазопрессин идентичен антидиуретическому гормону (АДГ).

Циклический нонапептид окситоцин химически незначительно отличается от вазопрессина. Его

строение — (изолейцин3-лейцин8) -аргинин-вазопрессин. Окситоцин, активируя специфические

рецепторы на миоэпителиальных клетках молочных желез и гладких мышцах матки, повышает

выделение молока и сокращение матки. Большинство агонистов и антагонистов вазопрессина в

высоких дозах взаимодействуют с рецепторами окситоцина.

Синтезированы многочисленные аналоги вазопрессина. У дезаминированного производного с

замененным оптическим изомером аргинина — десмопрессина (1-дезамино-8-D-аргинин-

вазопрессин) соотношение антидиуретического и сосудосуживающего эффектов в 3000 раз больше,

чем у вазопрессина. Созданы также мощные вазоконстрикторы (терлипрессин) и стимуляторы

секреции АКТГ.

Антагонисты вазопрессина пептидной и непептидной структуры оказывают лечебное действие

при застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, избыточной секреции АДГ и

гипонатриемии.

Физиология вазопрессина

Вазопрессин образуется в перикарионе нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер

гипоталамуса. Предшественник вазопрессина состоит из 168 аминокислот (сигнальный пептид-

вазопрессин-нейрофизин-гликопептид). В секреторных гранулах комплекса Гольджи

предшественник подвергается протеолизу при участии эндопептидазы, экзопептидазы,

монооксигеназы и лиазы.

Гранулы вазопрессина быстро, в течение 30 мин, транспортируются по длинным аксонам в

заднюю долю гипофиза. Часть вазопрессина по воротной системе кровообращения достигает

передней доли гипофиза, чтобы регулировать секрецию АКТГ.

Стимулы для секреции вазопрессина — повышение осмотического давления крови до 280

мосм/кг, гиповолемия и артериальная гипотензия. Меньшее значение имеют боль, тошнота и

гипоксия. Рост осмотического давления всего на 2 % увеличивает концентрацию вазопрессина в

крови в 2 — 3 раза. При осмотическом давлении крови выше 290 мосм/кг концентрация вазопрессина

достигает уровня 5 пикомоль (пико — 10-12). В этих условиях гиперосмотичность можно снижать

только приемом воды, а не задержкой ее в организме. Концентрация вазопрессина в крови выше в

ночное время, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи.

Чувствительностью к изменениям осмотического давления крови обладают многие структуры

головного мозга. Они получили название осморецептпорный комплекс. Нейроны супраоптического и

паравентрикулярного ядер гипоталамуса содержат вакуоли, заполненные жидкостью с эталонным

осмотическим давлением. При дегидратации вакуоли сморщиваются, что создает сигнал для

секреции вазопрессина.

Вазопрессин выделя ется также в ответ на снижение объ ема циркулирую щей к рови (ОЦК) и

артериальную гип отензию (кр овотечение, низкий уровень электролитов, прием мочегонных и

антиг ипертензивны х средств, цирроз печени с асц итом , недостаточность надпочечников). Зави симос ть

между секрецией вазопрессина и гемодинамическими показателями экспоненциальная . Уменьшение

ОЦК и АД на 5 — 10% лишь незначительно стимулирует секрецию вазопрессина. При уменьшении ОЦК

и АД на 20 — 30 % выделен ие гормона возрастает в 20 — 30 раз. Вызываемое вазопрессином сужен ие

сосудов препя тствует развитию кард иоваскулярног о коллапса.

На изменение ОЦК реагируют барорецепторы ле вого предсердия , левого желудочк а и легочны х

вен. При падении АД возбуждаются барорецепторы каротидног о синуса и дуги аорты . Импульсы

передаются по афферентным ветвям языкоглоточного и блуждающего н ервов в ядро солитарно го

тракта продолговатого мозга, затем через систему норадрен ергических нейронов — в супраоптическ ое

и паравентрикулярное ядра гипоталамуса.

При хрониче ской сердечной недостаточно сти избыточную секрецию вазопрессина вызывают

циркулирующие ангиотензин II и адреналин. Задержка в организме ионов натрия в результате

повышения уровня ангиотензина II и альдосте рона, а также нарушения почечной гемодинамики со

снижением скорости клубочков ой фильтрации м огут приводить к гиперосмоля рности плазмы , что

служит основным стимулом для секреции вазопрессина.

Вазопрессин способствует прог рессированию хронической серд ечной недостаточност и, так как

увеличивает пред- и постнаг рузку в результате гиперволемии и периферическ ой вазоконстр икции.

Секрецию вазопрессина повышают также ацетилхолин (через Н-холинорецепторы), гистамин (Н1 -

рецепторы), дофамин (D1- и D2-рецепторы ), глута миновая и аспараг ино вая кислоты , холецистоки нин,

нейропеп тид Y, субстанция Р, вазоактивный инте стинальный пептид, простаг ландины, лекарственн ые

средства — ад реналин, мор фин в большой до зе, трициклически е антидепре ссанты, винкр исти н,

циклофосфан. Инг ибиторы секреции — натрийуретические пептиды, ГАМК, динорфин (через к-

опиоидные рецепторы), буторфанол, спирт этиловый, дифенин, фторфеназин, галоперидо л,

глюкокортикоиды. Карбамазепин и хлорпропамид усиливают антидиуретичес кий эффект вазопрессина

в собирательных трубочках.

Вазопрессин активирует специфические рецепторы V1 (V1a, V1b) и V2:

· V1a-рецепторы — наиболее распространенный тип, находятся в гладких мышцах сосудов,

кишечника и мочевого пузыря, миометрии, адипоцитах, тромбоцитах, печени, почках, селезенке,

семенниках, ЦНС;

· V1b-рецепторы — обнаружены только в передней доле гипофиза;

· V2-рецепторы — расположены в главных клетках собирательных трубочек.

В настоящее время все рецепторы вазопрессина клонированы. Они содержат 35 — 60 %

гомологичных аминокислот, состоят из 7 пронизывающих мембрану доменов, соединенных 3

внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями. Молекулярная масса рецепторов — 40 — 50 кДа. V2-

рецепторы проявляют намного большую чувствительность к вазопрессину (АДГ) по сравнению с V1 -

рецепторами.

V1-рецепторы ассоциированы посредством G-белков с ферментами группы фосфолипаз.

Фосфолипаза С катализирует гидролиз мембранного фосфатидилинозитолдифосфата. В этой реакции

образуются два вторичных мессенджера — инозитолтрифосфат (освобождает ионы кальция) и

диацилглицерол (активатор протеинкиназы C). Фосфолипаза D участвует в продукции фосфатидной

кислоты — предшественника диацилглицерола. Фосфолипаза А2, отщепляя от фосфолипидов

арахидоновую кислоту, способствует синтезу простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Таким

образом, V1-рецепторы вызывают спазм сосудов, гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов, секрецию

АКТГ, усиливают моторику кишечника, при участии протоонкогенов повышают образование

фактора роста гладких мышц сосудов.

V2-рецепторы, активируя через GS-белки аденилатциклазу, увеличивают синтез цАМФ. В свою

очередь, цАМФ фосфорилирует протеинкиназу A и при ее участии другие белки.

Фосфорилированные белки повышают миграцию белков-аквапоринов (каналы для воды) в

апикальную мембрану собирательных трубочек, а также препятствуют эндоцитозу аквапоринов в

цитоплазму. V2-рецепторы стимулируют реабсорбцию мочевины, расширяют сосуды, освобождая

окись азота (NO) из эндотелия.

Оба типа рецепторов вазопрессина находятся в почках. V1-рецепторы вызывают сокращение

мезангиальных клеток почечных клубочков, спазм выносящей артериолы и прямых сосудов,

повышают синтез простагландина (ПГ) Е2 интерстициальными клетками мозгового слоя. ПГЕ2,

ингибируя аденилатциклазу, ослабляет антидиуретический эффект V2-рецепторов. Это не имеет

физиологического значения, так как вазопрессин активирует V2-рецепторы в концентрациях,

значительно меньших, чем требуются для действия на V1-рецепторы. Нестероидные

противовоспалительные средства, особенно индометацин, усиливают антидиуретическое действие

вазопрессина, блокируя синтез ПГЕ2 в почках.

При нормальном осмотическом давлении крови концентрация вазопрессина минимальная,

собирательные трубочки непроницаемы для воды и мочевины. При ограниченном поступлении воды

в организм растет осмотическое давление крови, повышаются секреция вазопрессина и реабсорбция

воды в собирательных трубочках. Вода всасывается из гипоосмотической мочи собирательных

трубочек в гиперосмотический мозговой слой почек. Литий вызывает полиурию, ослабляя

активирующее влияние V2-рецепторов на синтез цАМФ.

Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина

При несахарном диабете уменьшается реабсорбция воды в собирательных трубочках почек.

Патогенез заболевания обусловлен неадекватной секрецией вазопрессина — АДГ (несахарный

диабет центрального происхождения) или сниженной реакцией почек на действие гормона

(нефрогенная форма). Реже причиной несахарного диабета становится ускоренная инактивация

вазопрессина вазопрессиназами циркулирующей крови. На фоне беременности течение несахарного

диабета становится более тяжелым из-за повышения активности вазопрессиназ или ослабления

чувствительности собирательных трубочек.

Больные несахарным диабетом выделяют за сутки большое количество (> 30 мл/кг) разбавленной

(< 200 мосм/кг) мочи, страдают от жажды и пьют много воды (полидипсия). Для дифференциальной

диагностики центральной и нефрогенной форм несахарного диабета используют десмопрессин. Этот

аналог вазопрессина оказывает лечебное действие только при центральной форме. При врожденной и

психогенной полидипсии осмотическое давление крови снижено, при несахарном диабете —

увеличено.

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — неполное подавление

секреции АДГ при низком осмотическом давлении плазмы и отсутствии гиповолемии.

Сопровождается повышенным выделением мочи, гипонатриемией и гипоосмотическим состоянием

крови (< 270 мосм/кг). Клинические симптомы — летаргия, анорексия, тошнота, рвота, мышечные

подергивания, судороги, кома.

Патогенез синдрома обусловлен снижением функции осморецепторов гипоталамуса, нарушением

механизмов обратной связи, ростом чувствительности собирательных трубочек к низким

концентрациям АДГ. Состояние больных ухудшается при поступлении в организм больших объемов

воды (внутрь или в вену). Напротив, ремиссия наступает при ограничении употребления воды.

Первичный ночной энурез встречается у 15% детей пятилетнего возраста, затем с каждым годом

его частота уменьшается. Энурез сохраняется у 1 % подростков и взрослых людей. Важным

фактором в развитии заболевания является наследственная предрасположенность. Если оба родителя

страдали энурезом, то у ребенка риск составляет 77 %, если был болен один родитель, риск

снижается до 43 %. Патогенез обусловлен нарушением биоритмов секреции вазопрессина и большой

глубиной сна.

Таблица 59. Фармакотерапия заболеваний, вызванных нарушением функций вазопрессина

Заболевание Этиология Фармакотерапия

Центральная форма

несахарного диабета

Поражение гипоталамуса и/или гипофиза при

травме, хирургической операции, опухоли,

мозговой аневризме, ишемия мозга, нейроинфекции

Наследственная аутосомно-доминантная форма

(мутация в хромосоме 20)

Десмопрессин Хлорпропамид (125 —

500мг/сутки) самостоятельно или в

комбинации с гидрохлортиазидом

Карбамазепин (800 — 1000мг/сутки)

Нефрогенная форма

несахарного диабета

Гиперкальциемия, гипокалиемия,

постобструктивная почечная недостаточность,

токсическое действие лития Мутация генов в Х-

хромосоме, кодирующих синтез и структуру V2-

рецепторов

Гидрохлортиазид Индометацин При

интоксикации литием — триамтерен или

амилорид

Синдром неадекватной

секреции АДГ

Опухоли легких и головного мозга, туберкулезный

менингит, нарушения мозгового кровообращения,

тропическая малярия, хирургические операции,

интоксикации (никотин, наркозные средства,

карбамазепин, производные фенотиазина,

трициклические антидепрессанты,

гидрохлортиазид, хлорпропамид, цисплатин,

винбластин, винкристин, циклофосфан)

Вливание в вену гипертонического

раствора натрия хлорида (200 — 300 мл

5% раствора) Фуросемид, кислота

этакриновая Демеклоциклин

Первичный ночной

диурез

Мутация генов хромосомы 13 Десмопрессин интраназально

Ночью секреция вазопрессина становится необычно низкой. Ребенок не пробуждается при

переполнении мочевого пузыря и мочеиспускании. Для лечения применяют десмопрессин в виде

капель в нос. Под влиянием этого аналога вазопрессина «влажные ночи» полностью исчезают у 52 %

детей, становятся реже вдвое — у 32 %.

Характеристика заболеваний приведена в табл. 59.

В медицинской практике применяют адиурекрин, получаемый из задней доли гипофиза крупного

рогатого скота, а также синтетические препараты — аналоги вазопрессина (табл. 60).

Таблица 60. Препараты вазопрессина

Препарат Химическое

строение

Форма

выпуска,

пути

введения

Показания к

применению

Побочные

эффекты

Противопоказания к

применению

1. Агонисты преимущественно V1-рецепторов

ТЕРЛИПРЕССИН

(РИМЕСТИП)

Производное лизин-

вазопрессина

Раствор

для

инъекций

в ампулах

(в вену,

мышцы,

шейку

матки)

Кровотечения из

вари-козно

расширенных вен

пищевода, язвы

желудка и

двенадцатиперстной

кишки, кровотечения

из органов

мочеполовой

системы, во время

родов и абортов,

метроррагии,

кровотечения во

время операций,

паралитическая

непроходимость

кишечника

Головная боль,

затруднение

дыхания,

повышение АД,

брадикардия,

аритмия,

сердечная

недостаточность,

усиление

моторики

кишечника с

диспепсическими

расстройствами,

сокращение

матки, некроз в

месте

внутримышечной

инъекции

Эпилепсия,

ишемическая болезнь

сердца, артериальная

гипертензия, аритмия,

бронхиальная астма,

ранние сроки

беременности, токсикоз

беременных,

гиперчувствительность

2. Агонисты преимущественно V2-рецепторов

АДИУРЕКРИН Лиофилизированный

порошок задней

доли гипофиза

Капли в

нос

Несахарный диабет,

первичный ночной

энурез

Повышение АД,

раздражение

слизистой

оболочки носа

Артериальная

гипертензия,

гиперчувствительность

ДЕСМОПРЕССИН

(АДИУРЕТИН СД)

Производное

аргинин-

вазопрессина

Раствор

для

инъекций

Несахарный диабет,

острая полиурия,

полидипсия после

Головная боль,

тошнота, рвота,

спастическая боль

Врожденная и

психогенная

полидипсия, анурия,

в ампулах

(под

кожу, в

мышцы,

вену)

Капли в

нос

операции на

гипофизе, первичный

ночной энурез

(только

интраназально),

гемофилия А,

болезнь Виллебранда

(тип 1), нарушения

гемостаза при

почечной

недостаточности

(только в вену)

в животе,

дисальгоменорея,

повышение или

снижение АД,

тахикардия,

аритмия,

тромбоцитопения

при болезни

Виллебранда типа

IIb, аллергия, боль

в месте инъекции,

тахифилаксия

задержка жидкости,

гиперосмотичность

крови, сердечная

недостаточность,

лечение мочегонными

средствами,

гиперчувствительность,

для введения в вену -

нестабильная

стенокардия, болезнь

Виллебранда типа IIb,

беременность

Лекция 43

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагра (греч. podagra — капкан, ломота, слабость в ногах; от pus, podos — нога, стопа, agra —

захват, приступ) — хроническое рецидивирующее заболевание с суставными манифестациями на

фоне повышенного содержания уратов в крови (гиперурикемия) у людей с избыточной продукцией и

уменьшенной экскрецией мочевой кислоты (конечный продукт метаболизма пуринов). Острый

приступ подагры возникает как воспалительная реакция в тканях суставов в ответ на отложение

кристаллов натрия урата.

Подагра встречается только у человека, так как в организме человека мочевая кислота является

конечным продуктом сложной цепи преобразований в обмене пуринов. У других млекопитающих

функционирует фермент уриказа, превращающий мочевую кислоту в растворимый аллантоин, легко

выводимый почками.

Подагрой преимущественно страдают взрослые мужчины в возрасте 40 — 50 лет. У женщин

эстрогены повышают почечную экскрецию мочевой кислоты. Фактором риска служит избыточное

употребление жиров, алкоголя и особенно продуктов, богатых пуринами. Около 40 % больных

имеют указания на наличие подагры у родственников. В 23 % случаях подагра сочетается с

мочекаменной болезнью.

При подагре в воспаленном суставе нейтрофилы и макрофаги окружают и активно фагоцитируют

кристаллы. Эти клетки выделяют провоспалительные факторы — простагландины, интерлейкин-1,

ферменты лизосом и специфический гликопротеин. В эксперименте при введении в суставы

гликопротеин вызывает тяжелый артрит, не отличимый по гистологическим изменениям от артрита,

возникающего после инъекции кристаллов мочевой кислоты. Прогрессированию подагры

способствует продукция лактата клетками синовиальной оболочки и нейтрофилами, так как ацидоз

усиливает кристаллизацию мочевой кислоты. Нередко возникает подагрическая нефропатия с

отложением уратов в паренхиме почек. При этом прежде всего нарушаются канальцевые функции, а

клубочковая фильтрация длительно сохраняется на уровне нормы.

Переход интермиттирующей подагры в хроническую форму характеризуется образованием в

костях и мягких тканях внесуставных кристаллических отложений (тофусы) и развитием

хронического артрита с деформацией суставов и тутоподвижностью.

Подагра в каждом периоде ее проявления требует адекватной и целенаправленной терапии.

Противоподагрические средства назначают больным интермиттирующей подагрой как в остром

(подагрический артрит), так и в межприступном периоде, а также больным хроническим

подагрическим полиартритом и тофусной подагрой. Применяют три группы лекарственных средств

(табл. 61):

· колхицин (оказывает противовоспалительное действие только при подагре, высокотоксичен);

· аллопуринол (ингибирует конечный этап синтеза мочевой кислоты);

· урикозурические средства (стимулируют экскрецию мочевой кислоты).

После установления диагноза подагры лечение должно быть направлено на скорейшее

купирование болей при остром артрите и ограничение поступления пуринов в организм (из рациона

питания исключаются мясо, грибы, бобовые, пиво, вино). Рекомендуется обильное питье (1 — 2 л в

сутки), в том числе столовой минеральной воды. Нестероидные противовоспалительные средства

назначают для облегчения боли, так как простагландины участвуют в патогенезе подагрического

артрита. Некоторые препараты этой группы обладают урикозурическим влиянием.

Терапию в межприступном периоде проводят при 3 — 4 атаках острого артрита в течение года.

КОЛХИЦИН — алкалоид клубнекорневищ безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.),

производное фенантрена. Быстро уменьшает боль при остром приступе подагры, препятствует ее

прогрессированию.

Безвременник как очень ядовитое растение описал известный врач Древней Греции Диоскорид (I

век н. э.). При подагре безвременник рекомендовал применять немецкий врач von Stork (1763 г.).

Бенджамин Франклин, страдавший от тяжелой подагры, популяризировал безвременник в США. В

1820 г. Пьер Пеллетье и Жозеф Кавенту выделили колхицин.

Колхицин избирательно подавляет воспаление суставов, вызванное уратами. Не обладает

лечебным действием при артритах другой этиологии, не влияет на концентрацию мочевой кислоты в

крови и ее экскрецию в почках. Колхицин, связывая тубулин, деполимеризует нити веретена во

время митоза в нейтрофилах и других клетках воспалительного инфильтрата. Нарушает миграцию

нейтрофилов в очаг воспаления, тормозит их фагоцитарную функцию, продукцию лактата,

выделение протеолитических ферментов и гликопротеина, нормализует рН в суставах.

Таблица 61. Противоподагрические средства

Группы препаратов Средства для

купирования острого

приступа подагры

профилактики приступов подагры

Противовоспалительные средства Колхицин

Индометацин

Кетопрофен

Напроксен Глюкокортикоиды

Колхицин

Средства, угнетающие образование

мочевой кислоты

Аллопуринол (при экскреции мочевой кислоты

> 600 мг/сут, заболеваниях почек)

Средства, способствующие выведению

мочевой кислоты

Пробенецид Антуран (при экскреции мочевой

кислоты < 600 мг/сут)

Колхицин блокирует деление растительных и животных клеток in vivo и in vitro. Митоз

останавливается в метафазе из-за деструкции нитей веретена. Вначале нарушается размножение

быстро пролиферирующих клеток. В большой дозе колхицин вызывает гибель клеток, полностью

прекращая митозы. Такой же антимитотический эффект оказывают алкалоиды барвинка

(винкристин, винбластин), подофиллотоксин и гризеофульвин.

Колхицин уменьшает выделение гистамина из гранул тучных клеток, секрецию инсулина, перем ещение

гранул меланина в меланофорах. Не установл ен о, возникают ли эти эффекты от терапевтических

концентраций колхицина в клиник е; не известн а роль повреждени й микротрубочек в н арушен ии

подвижности гранул.

Колхицин вызывает гипотермию, угнетает дыха тельный центр и не рвно-мышечную передачу,

повышает АД, так как возбуждает сосудодвигательный центр и прямо суживает сосуды , повышая их

чувствительно сть к катехоламинам . Быстро всасывается из кишечника. Пик концентрации в крови

развивается через 0,5 — 2 ч. Участвует в энтерогепатической циркуляции, не связывается с белка ми

крови. Накапливается в печени, почках, селезен к е. Преимуществ енно выводится желчью и же леза ми

кишечника, 10 — 20% дозы покидает организм с мочой. При заболеваниях печени почечная экскрец ия

возрастает. Колх ицин опред еляется в гран улоцитах и моче через 9 дней после однократн ой

внутривенн ой инъекции.

Колхицин назначают внутрь или медленно в вену для купирования острого приступа подагры. У 5

% больных боль, отек и гиперемия суставов проходят в первые несколько часов, у 75 % пациентов

лечебный эффект наступает спустя 12 ч, достигая максимума через 48 — 72 ч. Особая осторожность

требуется при лечении колхицином пожилых людей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы,

почек, печени и желудочно-кишечного тракта. Профилактически колхицин назначают при подагре с

частыми рецидивами артрита, в первые месяцы терапии аллопуринолом и урикозурическими

средствами, чтобы избежать обострения.

Колхицин показан также при семейной средиземноморской лихорадке (снижает активность

дофамин-β-гидроксилазы), первичном амилоидозе (предотвращает образование амилоидных

фибрилл), склеродермии, болезни Бехчета, псориазе (улучшает состояние кожи), рассеянном

склерозе, первичном билиарном циррозе печени.

Колхицин подавляет митотическое деление клеток эпителия кишечника, прежде всего тонкого.

Через несколько часов после его введения появляются тошнота, рвота, диарея, боль в животе. При

первых курсах терапии нарушения со стороны пищеварения особенно выражены и не зависят от

дозы и пути введения колхицина. При повторных курсах токсическое влияние на желудочно-

кишечный тракт можно уменьшать, используя внутривенные инъекции препарата в малой дозе.

Симптомы острого отравления колхицином — жгучая боль в горле, геморрагический гастроэнтерит,

системный васкулит, гематурия, олигурия, нервно-мышечная блокада, паралич дыхательного центра.

Колхицин, оказывая токсическое действие на костный мозг, может вызывать обратимую

лейкопению, сменяемую базофильным лейкоцитозом. Известны случаи нейропатии и проксимальной

миопатии у пациентов с заболеваниями почек. Длительное лечение колхицином создает опасность

агранулоцитоза, апластической анемии, миопатии, импотенции и алопеции (облысение).

Колхицин противопоказан при аллергии, заболеваниях пищеварительной и сердечно-сосудистой

систем, почек, лейкопении, нарушении костномозгового кроветворения, гнойной инфекции,

алкоголизме, беременности, людям преклонного возраста. При клиренсе креатинина меньше 50

мл/мин дозу колхицина снижают наполовину, при клиренсе ниже 10 мл/мин колхицин не применяют.

АЛЛОПУРИНОЛ (МИЛУРИТ) применяют для лечения первичной гиперурикемии при подагре и

вторичной гиперурикемии, возникающей при заболеваниях системы крови и противоопухолевой

терапии. Как структурный аналог гипоксантина, аллопуринол нарушает конечный этап биосинтеза

мочевой кислоты.

Аллопуринол и его активный метаболит аллоксантин (оксипуринол) ингибируют

ксантиноксидазу. Этот фермент катализирует окисление метаболита пуринов — гипоксантина в

ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. В малой дозе аллопуринол является субстратом и

конкурентным ингибитором, в большой дозе блокирует фермент неконкурентно. Неконкурентный

ингибитор аллоксантин образуется под влиянием ксантиноксидазы.

При лечении аллопуринолом снижаются концентрация мочевой кислоты в крови и ее почечная

экскреция, выводятся более растворимые в воде гипоксантин и ксантин. Рассасываются кристаллы

натрия урата в тканях суставов, не образуются уратные камни в почках. В начале терапии возможно

обострение подагрического артрита из-за мобилизации тканевых ресурсов мочевой кислоты. У

пациентов с очень высокой гиперурикемией возникает опасность образования почечных камней на

основе ксантина. Для профилактики этого осложнения полезно обильное щелочное питье.

Аллопуринол быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови поя вляется

через 30 — 60 мин. 20% не всосавшегося алло пуринола вывод ится кишечником . Аллопуринол не

связывается с белками крови, распределя ется во всех тканях (концентр ация в мозге составляет 1/3 от

концентрации в к рови). 10 — 30% дозы вывод ится почками в неизмененном виде. Аллок сант ин

медленно фильтруется в кл убочках и подвергается секреции. Период полуэлиминации аллопуринола

— 2 — 3 ч, аллоксантина — 18 — 30 ч.

Аллопуринол назначают внутрь для профилактики приступов тяжелой хронической подагры

пациентам с отложением кристаллов в суставах, тофусами, уратными камнями в почках,

нефропатией. Концентрацию мочевой кислоты в крови снижают до 6 мг/дл (0,36 ммоль/л). Лечение

не начинают во время острого приступа, в первые месяцы рациональна комбинация с колхицином.

Аллопуринол также уменьшает гиперурикемию и риск образования камней в почках при

заболеваниях крови, химиотерапии и лучевой терапии лейкозов, лимфом и других злокачественных

опухолей, на фоне применения мочегонных средств.

Аллопуринол хорошо переносится большинством больных. У 5 — 20 % пациентов он вызывает

кожные аллергические реакции (зуд, крапивница, сыпь), диспепсические расстройства, головную

боль, обострение подагры. При заболеваниях почек и на фоне приема тиазидных диуретиков

аллопуринол может вызывать дерматит, повышение активности аминотрансфераз в крови,

эозинофильный лейкоцитоз, апластическую анемию, почечную недостаточность. При тяжелых

осложнениях прием аллопуринола прекращают.

Аллопуринол, ингибируя ксантиноксидазу, нарушает метаболизм меркаптопурина и азатиоприна.

Дозы этих препаратов уменьшают на 1/4 — 1/3- Аллопуринол задерживает инактивацию

циклофосфана, антикоагулянтов непрямого действия, активного метаболита теофиллина — 1-

метилксантина, повышает в крови концентрацию теофиллина. Удлиняет период полуэлиминации

пробенецида и усиливает его урикозурический эффект. Пробенецид повышает клиренс аллоксантина,

что потребует увеличения дозы аллопуринола.

Урикозурические средства стимулируют экскрецию мочевой кислоты. Как известно, в почечных

клубочках происходит фильтрация мочевой кислоты, в проксимальных извитых канальцах она

подвергается секреции. 80 % мочевой кислоты реабсорбируется. В реабсорбции участвует белок-

переносчик щеточной каемки апикальной мембраны нефроцитов. Он транспортирует мочевую

кислоту в нефроциты в обмен на выведение органических и неорганических анионов в мочу.

Органические анионы урикозурических средств, конкурируя с мочевой кислотой за систему

реабсорбции, переносятся в кровь, а мочевая кислота остается в просвете канальцев.

Парадоксальный эффект урикозурических средств заключается в увеличении или торможении

экскреции мочевой кислоты в зависимости от дозы препаратов. В малых дозах они подавляют

секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах, в больших дозах угнетают ее реабсорбцию.

Новый препарат бензбромарон в любой дозе уменьшает реабсорбцию, а также тормозит синтез

пуринов и всасывание мочевой кислоты из кишечника. Двухфазное влияние в диапазоне

терапевтических доз оказывают салицилаты (противопоказаны при подагре).

У 1/3 больных подагрой урикозурические средства вдвое увеличивают экскрецию мочевой

кислоты в почках. Это сопровождается рассасыванием кристаллов в суставах, прекращением

воспалительного отека и боли, улучшением подвижности. Мочевая кислота имеет рКа=5,6, поэтому

диссоциирует и растворяется при щелочной реакции мочи. Для профилактики образования уратных

камней в почках рекомендуют ежедневно употреблять не менее двух литров щелочной минеральной

воды.

АНТУРАН (СУЛЬФИНПИРАЗОН) — производное пиразолона, химический аналог бутадиона, у

которого бутил заменен на боковую цепь, содержащую сульфоксид, кислота с рКа=2,8. В больших

дозах тормозит реабсорбцию мочевой кислоты, в малых дозах — подавляет ее секрецию. Уменьшает

секрецию органических анионов. В печени ингибирует метаболизм ксенобиотиков

(сахаропонижающие производные сульфонилмочевины, антикоагулянт непрямого действия

варфарин). Является слабым антиагрегантом (ингибирует циклоксигеназу, снижает освобождение

АДФ и серотонина из гранул тромбоцитов).

Антуран полностью всасывается из кишечника. 98 — 99 % его дозы связано с альбуминами.

Подвергается секреции в почечных канальцах, плохо реабсорбируется. Через 24 ч 50 % дозы

поступает в мочу, 90 % выводится в неизмененном виде, остальное количество превращается в

активный N1-n-оксифенильный метаболит. Период полуэлиминации — 3 ч, урикозурическое

действие сохраняется около 10 ч.

При лечении антураном у 10 — 15 % больных возникает диспепсия (антуран принимают после

еды). Он реже, чем пробенецид, вызывает кожную сыпь. В эксперименте установлено, что антуран

угнетает гемопоэз. При длительной терапии требуются периодические анализы крови.

ПРОБЕНЕЦИД — производное бензойной кислоты (рКа=3,4), первоначально предложен как

средство для пролонгирования действия бензилпенициллина. В проксимальных извитых канальцах

почек тормозит секрецию антибиотиков группы пенициллина, глюкуронидов напроксена,

кетопрофена и индометацина, вдвое увеличивая их концентрацию в крови. Урикозурический эффект

обусловлен торможением реабсорбции мочевой кислоты. К пробенециду развивается привыкание.

Пробенецид ухудшает тран спорт метаболита серотонина — 5-ок сииндол уксусной кислоты и др угих

биогенных кислот из суба рахноид альног о прост ранства в кровь, задерж ивает в головном моз ге

бензилпенициллин; нарушает секрецию в желчь рифампицина и диагностических сред ств (индоциан ин,

бромсульфалеин ).

Пробенецид полностью всасывается из кишечника. Пик концентрации в крови создается через 2 —

4 ч. 85 — 95 % дозы связано с альбуминами к рови. Свободная фракция фильтруется в кл убочка х,

связанная фракция подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах. Реабсорбируется при

щелочной реакции мочи. В печен и ок исляется в активные метаболиты, небольшое к оличест во

подвергается глюкуронированию. Период полуэ лиминации варьирует от 5 до 8 ч.

Побочные эффекты пробенецида возникают редко. У 2 — 4 % пациентов появляются раздражение

пищеварительного тракта, кожная сыпь, образуются уратные камни в почках. При передозировке

пробенецид вызывает возбуждение ЦНС и судороги, смерть наступает от паралича дыхательного

центра.

Антуран и пробенецид противопоказаны при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни

желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе в анамнезе), мочекаменной болезни, подагре с

избыточной продукцией мочевой кислоты, заболеваниях системы крови, почечной недостаточности.

В терапии подагры комбинируют аллопуринол с антураном и бензбромароном, не рационально

совместное применение аллопуринола и пробенецида.

Лекция 44

АНТИАНГИНАЛЫНЫЕ СРЕДСТВА (НИТРАТЫ, МОЛСИДОМИН, БЛОКАТОРЫ

КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ)

Терапевтическое действие антиангинальных средств (греч. anti — против, лат. — angina pectoris

— грудная жаба, от angere — душить) направлено на уменьшение потребности сердца в кислороде и

улучшение коронарного кровообращения. Первый механизм имеет преимущественное значение, так

как у больных стенокардией коронарные артерии склерозированы и не способны к расширению.

Кислородный запрос миокарда возможно ограничивать, снижая частоту сердечных сокращений,

преднагрузку и постнагрузку.

β-Адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде. Нитраты, молсидомин и

блокаторы кальциевых каналов действуют аналогично, а также расширяют коронарные сосуды.

НИТРАТЫ

Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканио Собреро. Этот ученый

заметил, что нитроглицерин при приеме под язык в малых дозах вызывает головную боль. Спустя год

Константин Геринг определил терапевтические дозы при загрудинной боли и получил таблетки

нитроглицерина. В 1857г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брунтон открыл способность

амилнитрита купировать загрудинную боль при стенокардии через 30 — 60 с после ингаляционного

применения. В 1879 г. Уильям Мэррил опубликовал в английском журнале «Ланцет» серию статей, в

которых описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык

для купирования приступов стенокардии. По иронии судьбы одним из первых пациентов,

принимавших нитроглицерин, был изобретатель динамита Альфред Нобель.

Эфиры азотной кислоты имеют группу — С — О — NO2, эфиры азотистой кислоты — группу —

,ЗС — О — N=O.

Нитроглицерин — летучая маслянистая жидкость, взрывоопасен. В состав таблеток для

повышения стабильности включена микрокристаллическая целлюлоза. Срок хранения таблеток

нитроглицерина составляет 2 мес. после того, как больной открыл стеклянный пузырек с резиновой

пробкой. Высокомолекулярные нитраты длительного действия (изосорбида динитрат, изосорбида

мононитрат) представляют собой стабильные твердые вещества.

Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального

сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO). NO образуется в эндотелии артерий и вен в

процессе метаболизма аргинина, как липофильное вещество быстро проникает в гладкие мышцы.

Активирует цитозольную гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. Этот циклический

нуклеотид, вызывая через систему протеинкиназ дефосфорилирование киназы легких цепей миозина,

препятствует образованию актомиозина (рис. 9). Период полуэлиминации NO — всего 6 — 30 с.

Окись азота в большем количестве образуется в артериях, чем в венах, но гуанилатциклаза вен

проявляет к ней максимальную чувствительность.

L-аргинин поступает в эндотелий сосудов с помощью специальног о трансп ортного мех аниз ма .

Эндотелиальный металлофермент NO-синтаза окисляет аминогруппу в гуанидиновом остатке аргини на

с выделением NO, при этом аргинин преобраз уетс я в L-цитрул лин. Известно 3 формы окиси азота: N 0*

(свободный радикал с неспар енным электроном), NO- (нитрос ильный радикал ) и NO+ (нитросоние вый

радикал). Основны е биолог иче ские эфф екты вызывает радикал NO*. Он вза имодействует с

гуанилатциклазой, гемоглобином, вызывает деструкцию ДНК, блокирует синтез нуклеиновых кислот и

АТФ, инактивирует ферменты дыхательной цепи митохондрий, окисляет сульфгидрильные группы

белков. В водной среде NO окисляется в н итриты и нитраты, газообразная окись азота превр ащает ся

в NO2.

Различают постоянную (эндотелиальная , нейрональная) и индуцированн ую изоформы NO-синтазы.

Постоянная конститутивная Са 2+-кальмодулинзависимая форма фермента проя вляет очень н изк ую

активность в не йронах, эндотели и, тромбоцитах, почечных клубочках, остеобластах, остеокластах.

Выделение ране е синтезированн ой NO повышаю т ацетилхолин, серотонин, глутаминовая к ислот а,

брадикинин и тромбин.

Индуцированная кальцийнезависимая форма NO-синтетазы образуется под влиянием иммуногенны х

и провоспалительных факторо в (липополисахариды бактерий, интерферон у, интерлейкин -1, факт ор

некроза опухол и-a). При этом синтез и секреция NO продолжаются в течение нескольких ч асов и даже

дней, превышая исходный уровень в тысячи раз.

NO участвует во многих физиологическ их и патоло гических процессах: расширяет сосуды, улучшает

кровоснабжен ие органов, снижает АД, тормозит агрег ацию тромбоцитов, выполняет функцию

медиатора перифе рическ ой и центральн ой н ервной системы. Нитроксидергичес кие ней рон ы

расслабляют гладкие мышцы сосудов (таким обр азом, NO поступает в гладкие мышцы не только из

эндотелия, но и из нервных окончаний адвентиция ), регулируют моторику и секрето рную деятельнос ть

пищеварительн ого тракта. Нитрокс идергичес кие нейроны коры больших полушарий, гип покам па,

полосатого тела и мозжечка осуществляют сопряжение активности нейронов с локальным мозговым

кровотоком, участвуют в процессах долгосрочн ой памяти и узнавания . NO выделяется из нейронов под

влиянием глутаминовой кислоты в ответ на возбуждение NMDA-рецепторов.

Радикал NO* макрофагов самостоятельно и в к омплексе с радик алами кислород а

(пероксин итрильный рад икал — ONOO-) оказы вает токсич еское влияние на бакте рии, вирусы,

опухолевые клетки, н еобходим для хемотак сиса нейтрофилов в очаге воспаления, ингибиру ет

пролиферацию лимфоцитов. NO защищает печень и легкие от микроорганизмов, поступающих

соответственно из пище варительног о тракта и воз духа.

Дефицит NO сопровождается артериальн ой и легочной гипертензией, спазмом коронарных,

мозговых и периферическ их сосудов, развит ием атеросклероза. Избыточный синтез NO возникает при

септическом шоке (артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, рефрактерные к

адреномиметикам), энцефалите, пневмонии, гломерулонефрите, гепатите, энтерите, колите и других

заболеваниях.

В последнее время разработаны способы ингаляции окиси азота для неотложной терапии легочно й

гип ертензии, респираторн ого дистре сс-синдрома и прав ожелудочк овой сердечн ой нед остаточнос ти .

Инг аляция NO в послеоперационном пер иоде снижает летально сть при тран сплантации сердца и

легких, хотя создается опасность метгемоглобинемии, бронхоспазма и токсическог о отека легких.

При состояниях, сопро вождающи хся повышенным образованием NO, лечебный эффект могут

оказывать ингибиторы NO-синтазы — преднизолон, метильные производные аргинина и

аминогуанетидин. Последний избирательн о снижае т активность индуцированн ой формы фермента .

Нитраты образуют группу — NO после восстановления при участии сульфгидрильных групп

глутатиона в эндотелии сосудов. Они также стимулируют продукцию простациклина, обладающего

сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами.

Нитраты в малых дозах преимущественно расширяют вены, умеренно снижают системное АД и

незначительно повышают частоту сердечных сокращений. При ишемической болезни сердца

венозное депонирование крови уменьшает преднагрузку и влечет за собой цепь изменений

гемодинамики, направленных на ограничение потребности сердца в кислороде и улучшение

кровоснабжения пострадавших зон миокарда: снижаются растяжение полостей правого и левого

желудочков, конечнодиастолическое давление и напряжение миокарда. Становится меньше

кислородный запрос сердца, раскрываются коллатеральные сосуды, восстанавливается

кровообращение в субэндокардиальных зонах миокарда, сокращается размер зоны ишемии.

Расширение периферических артерий снижает постнагрузку на сердце — работу по преодолению

сосудистого сопротивления. Нитраты улучшают сократимость миокарда, особенно при сердечной

недостаточности.

Нитраты расширяют крупные коронарные сосуды в эпикарде, хотя только 14 % введенной дозы

фиксируется в коронарной системе. При расширении коронарных артерий возрастает градиент

давления в пораженных атеросклерозом стенозированных сосудах, что обеспечивает перфузию

кровью зон ишемии миокарда. Нитраты устраняют спазм коронарных артерий. Это регистрируется

во время селективной коронарографии у больных вазоспастической формой стенокардии.

Нитраты в больших дозах вызывают значительное венозное депонирование крови, тахикардию,

уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое АД. Тахикардия обусловлена

рефлекторной симпатической активацией.

Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих

механизмов:

· снижают потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку

· (расширение вен) и постнагрузку (расширение артерий);

· расширяют эпикардиалыше отделы коронарных артерий и повышают доставку кислорода в зоны

ишемии в глубоких слоях миокарда;

· тормозят агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в коронарных сосудах.

Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, желчевыводящих путей, пищевода, желудка,

кишечника, мочевыводящих путей и матки.

Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают рефлекторную

тахикардию, значительно улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сопротивление в

легочной артерии.

Нитраты, обладая высокой липофильностью, быстро и полностью всасываются в полости рта и

кишечнике. Нитроглицерин при назначении внут рь в дозах, предназначенных для сублингвального

приема (0,5 и 1 мг), полностью подвергается пресистемной элиминации и не оказывает

фармакологического дей ствия. Биодоступность нитрог лицерина (5 — 9 мг ) в лекарственных форма х

для приема внутрь состав ляет 10%, изосорб ида динитр ата — 20 — 25%. Биодоступнос ть

нитрог лицерина в пластырях и дисках колеблетс я от 7 до 58% в зависимости от индивидуальн ых

особенностей кожи и температуры окружающей среды .

Продукты биотрансформации нитроглицер ина — д и- и мононитраты и их к онъюгаты с глюкуроново й

кислотой. Динитрат глицерина оказы вает гемо динамическое действие в 10 раз слабее, че м

нитрог лицерин. Метаболиты нитрог лицерина выводятся из организма с мочой. Пер иод

полуэ лиминации нитроглицерина соста вляет 1 — 4,4 мин., его метаболитов — 4 ч.

Изосорбида динитр ат превра щается в более активный продукт изо сорбида -5-мононитрат (60%) и

менее активное производное — изо сорбида -2-м ононитрат (25%). Изосорбид а-5-мононитрат име ет

биодоступность 100%, так как является кон ечным продуктом метаболизма и не участ вует в процессах

биотрансформации. В почка х изосо рбида мононит раты присоединяют глюку-роно вую кисл оту . Пери од

полуэ лиминации изосорбида дин итрата — 1,1 — 1,3 ч, изосорбида-5-мон онитрата — 4,2 ч, изосорбида-

2-мононитрата — 1,8 ч.

Нитраты назначают для лечения стенокардии, острого инфаркта миокарда и хронической

сердечной недостаточности.

Препараты принимают в положении сидя. В вертикальном положении они вызывают

головокружение вследствие ортостатической гипотензии, в горизонтальном положении действие

ослабляется из-за увеличения венозного возврата крови в сердце.

Препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата представлены в

табл. 62.

При остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности и отеке

легких нитраты вливают в вену (препараты нитроглицерина НИТРОБИД, НИТРОСТАТ,

ПЕРЛИНГАНИТ, препараты изосорбида динитрата ДИНИТ, ИЗОДИНИТ, ИЗОКЕТ в ампулах и

флаконах).

Таблица 62. Препараты нитратов

Препарат Применение при

стенокардии

Пути введения Начало действия Продолжительность

действия

НИТРОГЛИЦЕРИН

Таблетки, капсулы, спиртовый

раствор

Купирование

приступа

Под язык 1 — 3 мин 23 — 30 мин

Аэрозоли

НИТРОЛИНГВАЛ СПРЕЙ

НИТРОМИНТ

Купирование

приступа

Под язык 0,5 — 1 мин 25 — 30 мин

Сополимерные пластинки

ТРИНИТРОЛОНГ

Купирование

приступа, курсовое

лечение

Приклеивать в

полости рта

1,5 мин 3 — 5 ч

Буккальные таблетки

СУСАДРИН

СУСКАРД

Курсовое лечение За щеку 3 мин 3 — 5 ч

Таблетки

НИТРОГРАНУЛОНГ

НИТРОКОР

НИТРОНГ ФОРТЕ

СУСТАК ФОРТЕ

СУСТОНИТ ФОРТЕ

Курсовое лечение Внутрь 20 — 45 мин 2 — 6 ч

Спансулы

ГИЛУСТЕНОН

НИТРО-МАК РЕТАРД

НИТРОМИНТ

Курсовое лечение Внутрь 20 — 45 мин 5 — 6 ч

Мази

НИТРО 2%

НИТРОБИД

НИТРОНГ

Курсовое лечение На кожу 15 — 60 мин 3 — 4 ч

Пластыри и диски

ДЕПОНИТ

НИТРОДЕРМ TTS

НИТРОДИСК

ТРАНСДЕРМ НИТРО

Курсовое лечение На кожу 1 — 2 ч 8 — 12 ч

ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ

Аэрозоли

АЭРОСОНИТ

ИЗОКЕТ СПРЕЙ

ИЗО-МАК СПРЕЙ

Купирование

приступа

На слизистую

оболочку щеки

2 — 3 мин 1 ч

Таблетки

ДИНАМЕНТ

ИЗО-МАК

Курсовое лечение Под язык 3 — 5 мин 1 — 2 ч

Сополимерные пластинки

ДИНИТРОСОРБИЛОНГ

Курсовое лечение Приклеивать в

полости рта

20 мин 5 — 8 ч

Таблетки

ИЗОДИНИТ

ИЗОКЕТ

ИЗО-МАК

КАРДИКЕТ

НИТРОСОРБИД

СОРБИДИН

Курсовое лечение Внутрь 15 — 45 мин 3 — 5 ч

Таблетки и капсулы

пролонгированного действия

ИЗОКЕТ

РЕТАРД

ИЗО-МАК РЕТАРД

КАРДИКЕТ РЕТАРД

Курсовое лечение Внутрь 1 ч 8 — 12 ч

Аэрозоль

ИЗО-МАК ТД СПРЕЙ

Курсовое лечение На кожу 1 ч 12ч

Крем

ИЗОКЕТ

Курсовое лечение На кожу 1ч 12ч

ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТ

Таблетки

ИЗОМОНАТ

ИМДУР

МОНИЗИД

МОНОЧИНКВЕ

Курсовое лечение Внутрь 30 — 45 мин 4 — 8 ч

Таблетки и капсулы

пролонгированного действия

МОНОЧИНКВЕ РЕТАРД

ОЛИКАРД РЕТАРД

ЭФОКС ЛОНГ

Курсовое лечение Внутрь 1 — 2 ч 10 — 12 ч

Критерии эффективности нитратов — легкая головная боль, увеличение частоты сердечных

сокращений на 7 — 10 в мин, снижение систолического АД на 10 — 15 %, уменьшение частоты и

количества приступов стенокардии, рост толерантности к физической нагрузке, исчезновение

эпизодов ишемии по данным мониторной регистрации ЭКГ. Примерно 1/4 больных стенокардией

изначально рефрактерна к лечению нитратами.

При регулярной терапии у 50 — 60% больных развивается толерантность (привыкание) к

нитратам. Сначала толерантность возникает к гемодинамическим эффектам, затем — к

антиангинальному и противоишемическому влиянию. В наибольшей степени толерантность

вызывают нитраты длительного действия. Например, через 8 ч после наложения пластыря с

нитроглицерином («Нитродерм») появляется перекрестная толерантность к нитроглицерину,

принимаемому под язык. При назначении изосорбида динитрата по 80 мг 1 раз в день толерантность

не развивается, применение этого средства два раза в день вызывает толерантность через 2 нед., в

случае приема четыре раза в день толерантность наступает спустя 1 нед. Постоянная внутривенная

инфузия нитроглицерина в блоках интенсивной терапии сопровождается толерантностью у 65 %

больных.

Механизмы толерантности к нитратам следующие (рис. 10):

· нарушается восстановление нитратов вследствие истощения ресурсов восстановленного

глутатиона в эндотелии сосудов (в процессе преобразования группы — NO2 в группу — NO

сульфгидрильные группы глутатиона окисляются в дисульфидные группы);

· NO быстро окисляется в пероксинитрильный радикал;

· снижается чувствительность гуанилатциклазы к действию NO, ускоряется инактивация цГМФ

фосфодиэстеразой;

· из эндотелия выделяется сосудосуживающий фактор — эндотелин-1;

· происходит рефлекторная активация симпатической нервной системы (повышается концентрация

сосудосуживающих веществ — катехоламинов, ренина, ангиотензина II);

· ухудшается почечный кровоток с ростом объема циркулирующей крови.

Для предупреждения толерантности используют следующие методы:

· увеличивают дозу нитратов, что обеспечивает временный эффект;

· назначают нитраты средней продолжительности действия непосредственно перед ожидаемой

физической нагрузкой, с интервалом 6 — 8 ч (больные стабильной стенокардией не получают

препараты на ночь);

· чередуют прием нитратов и блокаторов кальциевых каналов на протяжении суток;

· применяют корректоры — донаторы сульфгидрильных групп (N-ацетилцистеин, метионин),

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл),

блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан), мочегонные средства.

После окончания антиангинального действия разовой дозы нитратов может возникать синдром

«раннего отрицательного последействия» — обострение клинически выраженной или

бессимптомной ишемии миокарда, рост АД, ударного и минутного объемов крови, удлинение

периода изгнания.

Внезапное прекращение лечения нитратами создает опасность синдрома отдачи (синдром

рикошета, withdrawal, rebound). У больных значительно увеличивается АД, возникают частые

приступы стенокардии, эпизоды безболевой ишемии миокарда и инфаркт даже с летальным исходом

(быстро активируются сосудосуживающие факторы). Синдром отдачи реже возникает при

использовании нитроглицерина и изосорбида динитрата в лекарственных формах длительного

действия. Изосорбида мононитрат синдрома отдачи не вызывает, так как его концентрация в крови

снижается плавно.

Побочные эффекты нитратов обусловлены их гемодинамическим и метаболическим действием

(лучше других препаратов переносится изосорбида мононитрат). Нитраты вызывают головную боль,

увеличивая внутричерепное давление. Это обусловлено расширением вен мозговых оболочек и

повышением их проницаемости. В качестве корректоров применяют венотонизирующие средства —

ментол (входит в состав валидола), кордиамин, кофеин, циннаризин, а также нестероидные

противовоспалительные препараты.

Терапия нитратами сопровождается у некоторых пациентов значительной ортостатической

гипотензией, головокружением и рефлекторной тахикардией. Очень редко нитраты вызывают

метгемоглобинообразование, повышают внутриглазное давление у больных глаукомой. Препараты

для сублингвального и трансдермального приема могут оказывать местное раздражающее действие.

Антиангинальный эффект нитроглицерина для приема под язык может не совпадать с исчезновением

ишемии миокарда. У таких больных возникает безболевая ишемия миокарда.

Известна опасная парадоксальная реакция на нитраты в виде приступов стенокардии, ишемии

миокарда и внезапной смерти.

Нитраты противопоказаны при плохой индивидуальной переносимости (сильная головная боль,

артериальная гипотензия, тахикардия), аллергических реакциях, шоке, низком АД, инфаркте

миокарда, протекающем с выраженной артериальной гипотензией, кровоизлиянии в головной мозг,

травме головы, повышенном внутричерепном давлении, токсическом отеке легких, митральном и

аортальном стенозе, глаукоме, тяжелой анемии. Изосорбида динитрат и мононитрат не назначают в

первые 3 мес. беременности и при кормлении грудным молоком. Вливание нитроглицерина в вену

опасно на фоне церебральной ишемии, тампонады сердца, асимметричной гипертрофической

кардиомиопатии, при инфаркте правого желудочка.

МОЛСИДОМИН

МОЛСИДОМИН (ДИЛАСИДОМ, КОРВАТОН) — производное сиднонимина, применяется с

1972 г. Он не обладает свойствами психостимулятора в отличие от средства аналогичной химической

структуры — сиднокарба.

Активные метаболиты молсидомина SIN-I и SIN-IA имеют функционально активную группу —

NO, поэтому гемодинамическое действие молсидомина такое же, как у нитратов. Он снижает

потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширяет вены) и постнагрузку

(увеличивает эластичность крупных артерий). Улучшает коллатеральное кровообращение в

миокарде, тормозит внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов (нарушает синтез тромбоксана А2),

снижает легочную гипертензию, устраняет спазм бронхов, в больших дозах расширяет крупные

эпикардиальные ветви коронарных сосудов и периферические артерии.

Молсидомин хорошо всасывается из пол ости рта и кишечни ка, оказывает анти-ангинальн ое

действие через 2 — 10 мин при приеме под язык и спустя 1 ч после назначения внутрь. В печени

превращается в активные метабол иты SIN-I (3-морфолиноси днонимин) и SIN-IA (N-морфолино-N-

аминоацетонитрил). Длительно сть терапевтиче ского эффекта молсид омина — 5 — 7 ч, перио д

полуэ лиминации — 3,5 ч. В таблетках пролонгированног о действия молсидомин эффективен в течение

12 ч. Разработана лекарственная форма молсидомина для введения в вену.

Молсидомин применяют в таблетках под язык для купирования приступа стабильной стенок ардии

(при толерантности к н итратам), а также в таб летках внутрь для курсового лечения стабильн ой

стенокардии, ранней пост инфарктной стенока рдии, хронической сердечн ой недо статочност и,

дилатационной ка рдиомиоп атии, легочной гипертензии, гипертонической бол езни у пожилых

пациентов, портальной гипертензии на почве цирроза печени.

Побочное действ ие мол сидомина — головная б оль и артериальн ая гип отен-зия — выраже ны

слабее, чем при терапии нитратами. К молсидомину не возникает толерантность. Препарат

противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии, кардиогенном шоке, геморрагическом

инсульте, в первые 3 мес. беременности, индивидуальной неперенос имости.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Ионы кальция играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы:

· в синусном и атриовентрикулярном узлах вызывают деполяризацию;

· в кардиомиоцитах, связывая тропонин в тропонин-тропомиозиновом комплексе, создают

возможность взаимодействия актина и миозина, активируют АТФ-азу миофибрилл;

· в гладких мышцах артерий в комплексе с кальмодулином активируют киназу легких цепей

миозина, что увеличивает фосфорилирование легких цепей миозина, вступающих в реакцию с

актином.

В результате этих эффектов ионы кальция вызывают тахикардию, облегчают

атриовентрикулярную проводимость, усиливают сократительную функцию миокарда, повышают его

потребность в кислороде, суживают артерии.

Характеристика кальциевых каналов приведена в лекции 39. Блокаторы кальциевых каналов с

антиангинальным эффектом снижают проводимость потенциалозависимых кальциевых каналов Lm-

типа в сердце и гладких мышцах артериол и крупных артерий. Их слабое влияние на вены

обусловлено особенностями строения кальциевых каналов вен и низким базальным тонусом этого

отдела сосудистого русла. Блокаторы кальциевых каналов в больших дозах тормозят освобождение

ионов кальция из внутриклеточных депо.

Блокаторы кальциевых каналов являются производными фенилалкиламина, дигидропиридина,

бензотиазепина, эфирами диариламинопропиламина (табл. 63).

Для клиницистов имеет значение классификация препаратов в зависимости от преимущественного

влияния на кальциевые каналы сердца и гладких мышц артерий:

· блокаторы открытых кальциевых каналов сердца — производные фенилалкиламина;

· блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц — производные 1,4-

дигидропиридина;

· блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций — производные бензотиазепина.

Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему и другие сведения о

них приведены в табл. 64 и 65.

Таким образом, в основу классификации блокаторов кальциевых каналов положено их

избирательное действие на кальциевые каналы проводящей системы и сократительного миокарда

или артерий. Блокаторы кальциевых каналов артерий, в свою очередь, разделяют на три генерации в

зависимости от скорости развития эффекта и продолжительности действия, которые определяются

временем достижения максимальной концентрации в крови, соотношением максимальной и

минимальной концентраций, периодом полу элиминации, объемом распределения и особенностями

реакции с каналами.

Блокаторы кальциевых каналов как антиангинальные средства вызывают следующие эффекты:

· повышают доставку кислорода к миокарду, так как расширяют коронарные артерии, устраняют

коронароспазм, улучшают функцию коллатералей;

· уменьшают потребность сердца в кислороде, снижая частоту сердечных сокращений (верапамил,

дилтиазем) и постнагрузку (все средства);

Таблица 63. Химическое строение и фармакологические свойства блокаторов потенциалозависимых

кальциевых каналов

Химическая группа Блокаторы кальциевых

каналов L-типа

Блокаторы кальциевых каналов L-типа с

дополнительными свойствами

Производные фенилалкиламина Анипамил

Верапамил

Галлопамил

Девапамил

Ронипамил

Тиапамил (блокатор натриевых каналов)

Фалипамил (блокатор синусного узла)

Производные дигидропиридина Амлодипин

Лацидипин

Лерканидипин

Манидипин

Никардипин

Нимодипин

Нисолдипин

Нитрендипин

Нифедипин

Риодипин

Фелодипин

Исрадипин (блокатор каналов R-типа)

Нигулдипин (активатор калиевых каналов)

Производные бензотиазепина Дилтиазем

Клентиазем

Эфиры диариламинопропиламина Бепридил (блокатор натриевых и калиевых

каналов)

Производные тетралина Мибефрадил (блокатор каналов T-типа)1

Препараты другого химического

строения

Дипротеверин Допропидил (блокатор натриевых и калиевых

каналов) Монатепил a1-адреноблокатор)

Примечание.1 — Мибефрадил блокирует кальциевые каналы преимущественно артерий, не

вызывает симпатическую активацию, не нарушает сердечную деятельность В 1997 г. препарат

мибефрадила «Позикор» был рекомендован для лечения артериальной гипертензии, стенокардии и

сердечной недостаточности В настоящее время мибефрадил не применяется, так как является

сильным ингибитором метаболизма в печени около 25 лекарственных средств кардиологической

практики.

Таблица 64. Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердце и тонус артерий

Препарат Расширение

коронарных и

периферических

артерий

Снижение

сократимости

миокарда

Снижение

автоматизма

синусного узла

Снижение

атриовентрикулярной

проводимости

Снижение

потребности

сердца в

кислороде

Верапамил 4 4 5 5 5

Нифедипин 5 1 1 0 3

Никардипин 5 0 1 0 4

Нимодипин 5 1 1 0 4

Дилтиазем 3 2 5 4 5

Примечание. 0 — отсутствие эффекта, 1 — 5 — фармакологическое действие разной степени.

· удаляют Н+ и продукты анаэробного гликолиза из зоны ишемии;

· ослабляют активирующее влияние ионов кальция на лизосомальные протеолитические ферменты

и АТФ-азу в зоне ишемии миокарда, сохраняют макроэргические фосфаты, улучшают функции

миофибрилл и митохондрий (кардиопротективное действие);

· восстанавливают локальную сократимость миокарда в очаге ишемии в период реперфузии;

· ускоряют процессы репарации после инфаркта миокарда;

· проявляют антиагрегантные и противоатеросклеротические свойства.

Верапамил замедляет восстановление активного состояния кальциевых каналов после

предыдущей деполяризации. При внутривенном введении снижает частоту сердечных сокращений и

атриовентрикулярную проводимость, при приеме внутрь изменяет эти функции сердца в меньшей

степени. У больных без сердечной недостаточности верапамил, уменьшая постнагрузку на левый

желудочек, может улучшать сократительную функцию миокарда, при сердечной недостаточности

создает опасность ослабления сердечной деятельности.

Производные дигидропиридина активируют дигидропиридиновые рецепторы в кальциевых

каналах артерий. Они не нарушают восстановление проводимости после деполяризации. При прямом

воздействии на сердце мало изменяют частоту и силу сокращений, не замедляют передачу

возбуждения в атриовентрикулярном узле. В целом организме под влиянием производных

дигидропиридина, особенно средства I генерации — нифедипина короткого действия, возникает

рефлекторная тахикардия, повышается содержание ангиотензина II, альдостерона и вазопрессина в

крови. Эти эффекты обусловлены ростом симпатической активности из-за ослабления артериального

барорефлекса.

Таблица 65. Блокаторы кальциевых каналов

Препарат Коммерческие

названия

Биодос

тупнос

ть,%

Связь с

белкам

и крови,

%

Период

полуэл

иминац

ии, ч

Пути

элиминации

Особенности действия

Блокаторы кальциевых каналов сердца

ВЕРАПАМИЛ ВЕРАКАРД

ИЗОПТИН

ЛЕКОПТИН

ФИНОПТИН

10-30 90 3-7 С мочой и

желчью, образует

активный

метаболит-

норверапамил

Снижает частоту сердечных

сокращений и

атриовентрикулярную

проводимость

Блокаторы кальциевых каналов артерий

I генерация

НИФЕДИПИН АДАЛАТ

КОРДАФЕН

КОРДАФЛЕКС

КОРДИПИН

КОРИНФАР

НИФЕКАРД

50 90-95 2-4 70-80% с мочой,

15% с желчью в

виде неактивных

метаболитов

Вызывает выраженную

симпатическую активацию,

незначительно проникает в

ЦНС

II генерация

ИСРАДИПИН ЛОМИР 15-24 95 9 60-65 % с мочой,

20-30% с желчью

в виде

неактивных

метаболитов

Вызывает слабую

симпатическую активацию

НИКАРДИПИН ЛИЗАНИРК

НЕРДИПИН

35 97 1-4 60% с мочой, 35

% с желчью в

виде неактивных

метаболитов

больше расширяет коронарные

сосуды, чем периферические,

вызывает слабую

симпатическую активацию

НИМОДИПИН НЕМОТАН

НИМОТОП

13 95 8-9 1 % с мочой в

неизмененном

виде, 99% с

желчью в виде

неактивных

метаболитов

Хорошо проникает в ЦНС,

избирательно расширяет

сосуды головного мозга,

оказывает ноотропное

действие, препятствует

перегрузке нейронов ионами

кальция и гибели нервных

клеток, применяется при

мигрени и субарахноидальном

кровоизлиянии

НИТРЕНДИПИН УНИПРЕС 60-70 98 8-12 30% с мочой,

70% с желчью в

виде неактивных

метаболитов

Вызывает слабую

симпатическую активацию

РИОДИПИН ФОРИДОН 65-75 92-98 2 80% с мочой,

20% с желчью в

виде неактивных

метаболитов

Вызывает слабую

симпатическую активацию

ФЕЛОДИПИН ПЛЕНДИЛ 20 99 11-16 70 % с мочой, 10

% с желчью в

виде

малоактивных

метаболитов

Вызывает слабую

симпатическую активацию

III генерация

АМЛОДИПИН АМЛОВАС

КАРДИЛОПИН

НОРВАСК

НОРМОДИПИН

65-70 97 35-52 60% с мочой в

неизмененном

виде; 10% с

мочой и 20-25 %

с желчью в виде

неактивных

метаболитов

Проникает в ЦНС, оказывает

самое длительное действие

ЛАЦИДИПИН ЛАЦИПИЛ 10 95 8 — 14 30% с мочой,

70% с желчью в

виде

малоактивных

метаболитов

Вызывает слабую

симпатическую активацию, не

снижает нормальное АД,

значительно улучшает функции

эндотелия, мозговой,

коронарный и почечный

кровоток, является сильным

антиоксидантом

Блокаторы кальииевых каналов сердца и артерии

ДИЛТИАЗЕМ АЛТИАЗЕМ

ЗИЛЬДЕН

КАРДИЛ

КОРТИАЗЕМ

40 70 — 80 3 — 4,5 35 % с мочой, 65

% с желчью в

виде метаболитов

(активный

метаболит —

дезацетилдилтиаз

ем)

Снижает частоту сердечных

сокращений и

атриовентрикулярную

проводимость

Средства II — III генераций, медленно расширяя артерии, реже вызывают симпатическую

активацию. Все же, нифедипин в лекарственных формах с длительным высвобождением и другие

дигидропиридины II генерации, несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более

высокую селективность по отношению к артериям, характеризуются недостаточной

предсказуемостью клинических эффектов. Это обусловлено значительными колебаниями их

концентрации в крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия.

Большинство средств II генерации приходится принимать два раза в сутки.

Средства III генерации амлодипин и лацидипин отличаются действием в течение 24 — 36 ч и

избирательным влиянием на кальциевые каналы артерий (эффект амлодипина на артерии в 80 раз

больше, чем на сердце). Большая продолжительность действия амлодипина обусловлена его

длительным периодом полуэлиминации (35 — 52 ч) и медленным удалением из поверхностного слоя

липидов мембран. Лацидипин также действует длительно, хотя имеет период полуэлиминации 8 —

14 ч. Такое противоречие объясняется значительным накоплением препарата в глубоком слое

мембранных липидов. Концентрация лацидипина в мембранах в 10 — 15 раз выше, чем амлодипина.

Как известно, дигидропиридиновые рецепторы локализованы в глубоких слоях клеточной мембраны,

поэтому у лацидипина больше возможностей взаимодействовать с рецепторами, чем у амлодипина.

Дилтиазем по влиянию на тонус артерий занимает промежуточную позицию между верапамилом

и производными дигидропиридина. При действии дилтиазема проводимость кальциевых каналов

после деполяризации восстанавливается быстрее, чем под влиянием верапамила. Дилтиазем

вызывает умеренную брадикардию, тормозит атриовентрикулярную проводимость, не нарушает

сократимость миокарда.

Верапамил применя ют в таблетках с пролонгированным высвобождением — ВЕРАПАМИЛ РЕТАРД,

ИЗОПТИН SR 240 (SR — sustained release). Выпускают таблетки нифедипина длительног о действия —

АДАЛАТ SL (5 мг быстро высвобождающегося и 15 мг медленно высвобождающегося вещества),

АДАЛАТ GITS (Gastrointestinal therapeutic system), OCMO-АДАЛАТ (оба препарата содержат

осмотически активную систему, которая при контакте с водой кишечника расширяется и выталкива ет

нифедипин через к алибровочн ое от верстие в покр ытии таблетки), КОРДИПИН XL, КОРДИПИН РЕТАРД,

КОРИНФАР РЕТАРД. Дилтиазем назначают в таблетках с замедленным освобождени ем (БЛ ОКАЛЬ ЦИН

РЕТАРД, ДИАКОРДИН РЕТАРД). Блокаторы кальциевых каналов в лекарственных формах с медленн ым

высвобождением создают в к рови по стоянную кон центрацию в течение 12 — 24 ч, меньше вызывают

симпатическую активацию, проявляют выраженную терапевтическую эффективность.

Антиагрегантный эффект блокаторов кальциевых каналов проявляется только при их введении в

больших дозах. Верапамил и дилтиазем

нарушают кинетику ионов кальция, блокируют a-адренорецепторы, фосфодиэстеразу цАМФ,

продукцию тромбоксана А2 в тромбоцитах, стимулируют образование простациклина в эндотелии

сосудов. Нифедипин, ингибируя фосфолипазу А2 тромбоцитов, нарушает освобождение

арахидоновой кислоты, является антагонистом тромбоксановых рецепторов.

Блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин) имеют противоатеросклеротическое

влияние: снижают поступление холестерина в макрофаги, тормозят пролиферацию гладких мышц и

их миграцию в субэндотелиальную ткань, ингибируют перекисное окисление липидов в сосудистой

стенке, стимулируют синтез липопротеинов высокой плотности. Препараты замедляют рост

атеросклеротических бляшек, повышают их стабильность, но не способствуют рассасыванию.

Большинство блокаторов ка льциевых канал ов пол ностью всасываются из кишечника, но под вергаются

пресистемной элиминации, поэ тому обладают низкой биодоступностью. После вливания в вену они

оказывают действие в 3 — 5 раз сильн ее, чем при назначении внутрь. Биодо ступность и пер иод

полуэлиминации увеличив аются при повторном пр иеме (насыщаются системы метаболизма в печен и),

у больных цирр озом печени и в пожилом возраст е. Исключение составляют амлодипин и лацидипин,

биодоступность которых достигает 60 — 80%. Сердечная и почечная недостаточн ость ма ло

сказываются на фармакокинетике верапамила, но удлиняют элиминацию нифедипина.

Блокаторы кальциевых каналов являются препаратами выбора при вазоспастической (вариантно й )

стенокардии, обу словленной ухудшением коронарного кровотока на фоне нормального кислородного

запроса сердца. Рацион ально использовать средства длительн ого действ ия, так как при ступы

вазоспастической стенокард ии возникают ночью или в ранние утренние часы .

У больных стабильной стенокард ией блокато ры кальциевых канало в, замедляя прог рессирование

атеросклероза, препятствуют кор онарной окклюз ии и сохраняют целостно сть эндотелия артер ий.

Препараты вызывают регресс гипертрофии сердца и гладки х мышц сосудов, оказывают

противоаритмическ ое дей ствие, уменьшают чи сло приступов загрудинной бол и и повыша ют

толерантность к физическо й нагрузке. Вер апамил и дилтиазем показаны людям пожилого возраст а,

склонны м к тахик ардии. Ни федипин длитель ного действия назначают больным стабильн ой

стенокардие й с умеренн о выраженно й сердечн ой недостаточностью, синусовой брадика рдией и

атриовентрик улярной блокадой. В группе новых производных дигидропир идина наибольшее лечебн ое

влияние ок азывают амлодипин и лацидипин. Пр и назначении блокато ров кальциевых каналов больным

стабильной стенокардией возникает опасно сть безболевых эпизодов ишемии миокарда .

При нестабильной стенок ардии блокаторы кальциевых каналов не предот вращают инфаркт

миокарда и не сн ижают летально сть. Допустимо применение производных дигидропиридина в

комбинации с β -адреноблокаторами, а также верапамила. Нифедипин, назначенный без β-

адреноблокаторов, повышает риск повторной ишемии и инфаркта миокарда.

При систол ическо й сердечной недостаточно сти блокаторы кальциевых к аналов — производны е

дигидропиридин а нормализуют давл ение в легочной артерии, улучшают периферический кр овото к,

оказы вают умеренное мочегонное действие Амлодипин в комбинации с ингибиторами

ангиотензинпревращаю щего фермента и мочегонн ыми средствами улучшает прог ноз жизни у больн ых

сердечной недостаточно стью II и III функциональных классов неишемической этиологии в сочетании с

артериальной гип ертензией, а также у пациентов с безболе вой ишемиче ской систолич еско й

дисфункцие й (ишемическая карди опатия).

У пациентов с втор ичной легочной гипертензией нифедипин пр и кратко временном применении

значительно снижает сопротивление в легочно й артерии При синдроме Рейно этот блокатор

кальциевых кана лов эф фективне е празозина расш иряет перифер ически е сосуды , тормозит агрег аци ю

тромбоцитов и освобождение из них сосудосуж ивающих факторо в, улучшает реологичес кие свойст ва

крови. Нифедипин назначают профилактич ески за 30 — 60 мин до холодового воздействия.

Нифедипин используют для купирования и про филактики кор онароспазма в ходе манипуляций н а

коронарных артер иях (катетеризация, баллониро вание), а также для уменьш ения риска почечн ой

недостаточности при введении рентгеноко нтрастных средств (экскреторная урогра фия,

рентгеноконтрастная почечная ангиография), антибиотиков-аминогликозидов и цитостатиков.

Блокаторы кальциевых каналов хорошо переносятся больными, хотя и не лишены побочных

эффектов.

При терапии верапамилом и в меньшей степени — при назначении дилтиазема возникает

брадикардия, нарушается атриовентрикулярная проводимость, ухудшается течение сердечной

недостаточности. Верапамил, увеличивая венозный возврат крови в сердце, может повышать

конечнодиастолическое давление в левом желудочке.

Производные дигидропиридина (особенно нифедипин короткого действия) вызывают тахикардию,

чувство жара, гиперемию лица и верхней части плечевого пояса (flashing). У 20 — 30% больных

развивается значительная артериальная гипотензия, сопровождающаяся ишемией миокарда. При

выраженном атеросклерозе коронарных сосудов может появляться синдром «коронарного

обкрадывания» — расширение артерий в интактных зонах миокарда с уменьшением тока крови,

направляемой в пораженные атеросклерозом, неспособные к расширению сосуды зоны ишемии.

Другие нежелательные эффекты блокаторов кальциевых каналов — головная боль,

головокружение, ухудшение зрения, гиперплазия слизистой оболочки десен, тошнота, обратимое

нарушение функций печени, кашель, одышка, отеки на голенях и лодыжках.

Периферические отеки обусловлены расширением прекапиллярных артериол и локальным

нарушением ауторегуляции гидростатического давления в капиллярах Мочегонные средства при

таких отеках неэффективны.

Редко блокаторы кальциевых каналов вызывают гипергликемию, устраняя стимулирующее

влияние ионов кальция на секрецию инсулина. Верапамил может вызывать гипогликемию, так как

тормозит гликогенолиз в печени. Во время терапии необходим систематический контроль над

концентрацией глюкозы в крови.

Производные дигидропиридина длительного действия оказывают побочные эффекты в два-три

раза реже, чем нифедипин в обычных таблетках и капсулах. При применении нимодипина в больших

дозах описано развитие судорог, аритмии, кровотечений.

Через два месяца курсовой терапии нифедипином появляется толерантность к его

антиангинальному, противоишемическому и гипотензивному действию. При систематическом

приеме верапамила в течение трех месяцев эти же эффекты усиливаются.

Внезапная отмена блокаторов кальциевых каналов у больных вазоспастической стенокардией

сопровождается спустя 2 — 7 ч сильным спазмом коронарных сосудов. Коронарный вазоспазм

протекает наиболее тяжело при внутривенном вливании кальция хлорида.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при кардиогенном шоке, выраженной

артериальной гипотензии, в первые 8 дней после инфаркта миокарда, клинически значимом

субаортальном стенозе, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с антидромной желудочковой

тахикардией, остром мозговом инсульте с повышенным внутричерепным давлением,

индивидуальной непереносимости, в первые три месяца беременности и при кормлении грудным

молоком Верапамил и дилтиазем, кроме того, не назначают при брадикардии, синдроме слабости

синусного узла, атриовентрикулярной блокаде II — III степени, синоатриальной блокаде, в

комбинации с β-адреноблокаторами у больных декомпенсированной сердечной недостаточностью

СРЕДСТВА МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Известным средством метаболической кардиопротективной терапии является производное пиперази на

ТРИМ ЕТАЗИДИН (ПРЕДУКТАЛ) В кард иомиоцит ах он ингибирует митохондриальный фермент β-

окисления жирных кислот — ацетилкоэнзим А ацетилтрансферазу (тиолаза) Это способству ет

переключению энергопродукции от β-окисления жирных кислот на окисление глюкозы В итоге

значительно снижа ется потребность сердца в кислороде, лучше используется остаточный к ислород,

растет образование АТФ и креатинфосфата П ри ишемии триметазидин задерживает акти вац ию

анаэробног о гликолиза, позволяя сердцу

работать так, как будто кислорода до статочно; л иквидирует внутри клеточный ацидоз и проявляет

свойства анти оксиданта. Препарат повышает в плазме крови активность глутатионпероксидаз ы ,

преп ятствующей перекисному ок ислен ию липидов в состав е липоп ротеино в. Важно, что триметазидин

не оказывает прямые гемодинамические эффекты, но увеличи вает общую работоспособно сть сердца и

длительность нагрузки.

Биодоступность триметазидина составляет около 90%, с альбуминами и a-гликопротеином крови

связано 16% дозы. Препарат преобразуется в восемь неактивных метаболитов, 62% дозы выводитс я

почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации триметазидина составляет 6 ч. Его

стационарная концентрация в крови сохраняется в течение 24 ч.

Триметазидин назначают внутрь больны м стабильной стенокар дией н апряжения, для лечени я

которых из-за низког о АД и низкой частоты сердечных сокращений нельзя использовать β-

адреноблокаторы , верапамил и дилти азем. Кроме того, триметазидин потенцирует антианг инальный и

противоишемический эфф екты β-адренобло катор ов, блокаторов кальциевых кана лов и нитратов.

Доказана также клин ическая эффективность триметазизина при по стинфарктно й сердеч ной

недостаточности. Особую катег орию кардиологических больных, которым необходимо назначать

триметазидин, соста вляют пожилые люди и пациенты с сопутствующ им сахарным диабетом .

Триметазидин не ок азывает терапевтическ ого влияния при синдроме перен апря жения миокарда и

климактерическо й миокардиод истроф ии у женщин.

Триметазидин хорошо переносится больными. В редких случаях он вызывает тошноту, дискомфорт

в области желудка, головную боль, головокружение и бессонницу.

Лекция 45

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Частота артериальной гипертензии среди населения России — 25 — 30 %. Большая часть (60 %)

больных страдает мягкой артериальной гипертензией. Артериальную гипертензию рассматривают

как один из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда

и мозговой инсульт. Доля летальности от сердечно-сосудистых заболеваний в общей летальности

населения составляет 53,5 %, при этом 48,5 % обусловлено ишемической болезнью сердца и 35,2 %

— церебро-васкулярной патологией. Риск осложнений увеличивается при гипертрофии левого

желудочка, поражении почек и других органов-мишеней, курении, злоупотреблении алкоголем,

абдоминальном ожирении, сопутствующих заболеваниях (стенокардия, сердечная недостаточность,

гиперхолестеринемия, сахарный диабет, высокое содержание С-реактивного белка в крови).

О наличии артериальной гипертензии информированы 57 % больных, из них лечением охвачено

17 %, а эффективная терапия проводится только у 8 % пациентов.

Системное АД зависит от сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления. На

величину систолического АД преимущественное влияние оказывают ударный объем левого

желудочка, максимальная скорость изгнания крови из него и эластичность аорты. Диастолическое

АД обусловлено общим периферическим сосудистым сопротивлением и частотой сердечных

сокращений. Пульсовое давление, рассчитанное как разница между систолическим и диастолическим

АД, отражает эластичность магистральных артерий. Оно повышается при атеросклеротическом

поражении артерий. Классификация АД представлена в табл. 66.

В группе больных артериальной гипертензией с низким и средним риском сердечно-сосудистых

заболеваний лечение начинают с изменения образа жизни (отказ от курения, злоупотребления

алкоголем, низкосолевая диета, регулярные физические упражнения на свежем воздухе, при

ожирении — снижение массы тела не менее чем на 5 кг). Сроки наблюдения при низком риске

составляют 6 — 12 мес, при среднем риске — 3 — 6 мес. В группе пациентов с высоким и очень

высоком риском медикаментозное лечение начинают немедленно. У молодых людей АД необходимо

снижать до 130/85 мм рт. ст., у пожилых — до 140/90 мм рт. ст. Некоторым категориям пациентов

требуется еще более выраженное уменьшение АД. Например, при сахарном диабете его следует

снижать до 130/80 мм рт. ст., при заболеваниях почек с протеинурией — до 125/75 мм рт. ст.

Таблица 66. Классификация АД

Класс АД АД, мм рт. ст

Систолическое Диастолическое

Оптимальное АД < 120 <80

Нормальное АД 120 — 129 80 — 84

Высокое нормальное АД 130 — 139 85 — 89

Артериальная гипертензия-

1 -я степень («мягкая»)

Подгруппа- пограничная

140 — 159

140 — 149

90 — 99

90 — 94

2-я степень («умеренная») 160 — 179 100 — 109

3-я степень («тяжелая») ≥180 2110

Изолированная систолическая гипертензия

Подгруппа: пограничная

≥140

140 — 149

<90

<90

Примечание Если показатели систолического и диастолического АД находятся в разных классах,

уровень АД у данного больного относят к более высокому классу; в России в диагнозе артериальной

гипертензии отражают стадию заболевания: I стадия — отсутствуют изменения в органах-мишенях и

ассоциированные клинические состояния, II стадия — развиваются одно или несколько изменений в

органах-мишенях, III стадия — развиваются одно или несколько ассоциированных (сопутствующих)

состояний

Лекарственная терапия считается оптимальной, если гипотензивное действие продолжается в

течение суток, и сохраняется физиологический циркадный ритм АД. Важным критерием

эффективности считают нормализацию утреннего АД, так как в утренние часы чаще возникают

мозговой инсульт и инфаркт миокарда. В 8 ч утра гипотензивное действие препарата, принятого

вечером, должно составлять не менее 50 % максимального.

Необходимо снижать как диастолическое, так и систолическое АД. Повышенное систолическое

АД в 2 — 4 раза больше, чем диастолическое, создает риск мозгового инсульта, ишемической

болезни сердца и сердечной недостаточности. Еще более информативным показателем риска

сердечно-сосудистых осложнений является увеличенное пульсовое давление.

Антигипертензивные средства назначают в малых дозах, затем на протяжении недель дозу

титруют до эффективной. Широко используют комбинированную фармакотерапию с назначением

препаратов, обладающих разным механизмом действия. Лечение проводят постоянно, без перерывов.

После нормализации АД антигипертензивные средства принимают в поддерживающих дозах.

К антигипертензивным средствам «первого ряда» относят препараты, которые при длительном

приеме:

· улучшают состояние органов-мишеней — вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого

желудочка, гипертрофии и гиперплазии гладких мышц артерий, уменьшают протеинурию и

количество креатинина в крови;

· не угнетают ЦНС;

· не задерживают в организме ионы и воду;

· не нарушают обмен углеводов, липидов и мочевой кислоты;

· не провоцируют подъем АД после отмены («рикошетная» гипертензия).

Указанными достоинствами в разной степени обладают мочегонные средства, β-адреноблокаторы,

блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и

блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II, а также a1-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых

I1-рецепторов (табл. 67).

Известно, что осуществление двадцатилетней национальной программы борьбы с артериальной

гипертензией в США привело к снижению летальности от инфаркта миокарда на 20 % и от инсульта

на 40 %. Уменьшение АД лишь на 5 — 6 % сокращает число сердечно-сосудистых осложнений на 20

— 25%, мозговых инсультов — на 35-4

КЛАССИФИКАЦИЯ

Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-

сосудистую систему:

1. Агонисты имидазолиновых I1-рецепторов.

2. Центральные a2-адреномиметики.

3. Ганглиоблокаторы.

4. Симпатолитики.

5. Блокаторы рецепторов:

· a-адреноблокаторы;

· β-адреноблокаторы;

· a, β-адреноблокаторы.

Таблица 67. Рекомендации по выбору антигапертензивных средств

Группа препаратов Показания Противопоказания

обязательные возможные обязательные возможные

Мочегонные

средства

Сердечная

недостаточность +

пожилой возраст +

систолическая

гипертензия

Сахарный диабет Подагра Дислипидемия,

мужчины, ведущие

активную половую

жизнь

a1-

Адреноблокаторы

Гипертрофия

предстательной железы

Нарушение

толерантности к

глюкозе +

дислипидемия

Ортостатическая

гипотензия

β-

Адреноблокаторы

Стенокардия +

перенесенный инфаркт

миокарда + тахиаритмия

Сердечная

недостаточность +

беременность +

сахарный диабет

Бронхиальная астма,

хроническая

обструктивная болезнь

легких + блокада

сердца1

Блокаторы

кальциевых

каналов

Стенокардия + пожилой

возраст + систолическая

гипертензия2

Стеноз

периферических

артерий

Блокада сердца3 Застойная сердечная

недостаточность4

Ингибиторы АПФ Сердечная

недостаточность +

дисфункция левого

желудочка +

перенесенный инфаркт

миокарда +

диабетическая

нефропатия

Беременность +

гиперкалиемия

Двухсторонний стеноз

почечных артерий

Блокаторы AT1-

рецепторов

Кашель, вызываемый

ингибиторами АПФ

Сердечная

недостаточность

Беременность +

двухсторонний стеноз

почечных артерий +

гиперкалиемия

Примечание.1 — атриовентрикулярная блокада II — III степени;2 — эффект клинически доказан

для блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового рада (нитрендипин);3 —

атриовентрикулярная блокада II — III степени при лечении верапамилом или дилтиаземом;4 — для

верапамила и дилтиазема.

Вазодилататоры:

1. Блокаторы кальциевых каналов.

2. Активаторы калиевых каналов.

3. Артериолярные вазодилататоры.

4. Артериолярные и венозные вазодилататоры.

Средства, влияющие на функции ангиотензина II:

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

2. Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II.

Мочегонные средства.

АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ I1-РЕЦЕПТОРОВ

Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических

рецепторов — имидазолиновых I1-рецепторов и a2-адренорецепторов. Эти рецепторы, стабилизируя

пресинаптическую мембрану, препятствуют выделению норадреналина к прессорным нейронам, что

сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего

нерва. Основное значение в поддержании нормального АД имеют I1-рецепторы, локализованные в

вентролатеральных ядрах продолговатого мозга, меньшую роль играют a2-адренорецепторы ядра

солитарного тракта. Вероятный эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов —

декарбоксилированный метаболит аргинина агмантин. Локализация и функции a2-адренорецепторов

и имидазолиновых I1-рецепторов представлены в табл. 68.

Избирательными агонистами I1-рецепторов являются МОКСОНИДИН (ФИЗИОТЕНЗ, ЦИНТ) и

РИЛМЕНИДИН (АЛЬБАРЕЛ) (табл. 69). Они активируют I1-рецепторы в 40 — 70 раз больше, чем

a2-адренорецепторы.

Агонисты I1-рецепторов препятствуют активации сосудодвигательного центра, усиливают

барорефлекс, а также снижают в крови активность ренина, содержание норадреналина, адреналина и

в меньшей степени — ангиотензина II, альдостерона, натрийуретического пептида. Как блокаторы

антипорта Na+/H+ в апикальной мембране проксимальных канальцев почек тормозят реабсорбцию

ионов натрия и воды.

Препараты этой группы уменьшают систолическое и диастолическое АД без ортостатических

явлений, предотвращают утренний подъем АД, снижают давление в легочной артерии, частоту

сердечных сокращений, увеличивают ударный объем крови и эластичность крупных артерий. При

курсовом назначении они вызывают регресс гипертро фии и фиброза левого желудочка, уменьшают

жажду, аппетит, уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности. У больных сахарным

диабетом моксонидин снижает количество инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах и

микроальбуминурию, улучшает толерантность к глюкозе.

Таблица 68. Сравнительная характеристика a2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов

Локализация рецепторов Эффекты стимуляции

a2-Адренорецепторы

Кора больших полушарий Седативный эффект, сонливость

Гипоталамус Повышение секреции гормона роста

Продолговатый мозг Снижение тонуса симпатической нервной системы,

повышение тонуса блуждающего нерва

Спинной мозг Снижение тонуса симпатических центров в боковых рогах

Пресинаптическая мембрана окончаний симпатических

нервов

Уменьшение выделения норадреналина

Пресинаптическая мембрана окончаний парасимпатических

нервов

Увеличение выделения ацетилхолина

Каротидные клубочки Торможение функции

Гладкие мышцы артерий и вен Сокращение, сужение сосудов

Слюнные железы Уменьшение слюноотделения

Почки Торможение секреции ренина Повышение реабсорбции

ионов натрия и воды в проксимальных канальцах

Тромбоциты Агрегация

Поджелудочная железа Торможение секреции инсулина

Жировая ткань Торможение липолиза

I1-имидазолиновьм рецепторы

Гипоталамус Снижение секреции нейропептида У, уменьшение уровня

глюкозы в крови

Продолговатый мозг Снижение тонуса симпатической нервной системы,

повышение тонуса блуждающего нерва

Каротидные клубочки Усиление функции

Почки Уменьшение реабсорбции ионов натрия и воды в

проксимальных канальцах

Надпочечники Уменьшение выделения адреналина и норадреналина

Поджелудочная железа Увеличение выделения инсулина в ответ на стимуляцию

глюкозой

Жировая ткань Усиление липолиза

Таблица 69. Агонисты имидазолиновых рецепторов

Фармакокинетика Моксонидин Рилменидин

Биодоступность, % 90 100

Связь с белками крови, % 8 10

Элиминация Почечная экскреция в виде двух

малоактивных метаболитов

Почечная экскреция в

неизмененном виде

Период полуэлиминации, ч 2 — 3 8

Начало действия, ч 0,5 1 — 1,5

Максимум эффекта, ч 2 — 5 2 — 5

Продолжительность действия, ч 24 24

Агонисты I1-рецепторов применяют при артериальной гипертензии, в том числе у людей старше

65 лет и пациентов с метаболическим синдромом (сахарный диабет типа 2, абдоминальное ожирение

и атерогенная дислипидемия). Лечение больных артериальной гипертензией в течение двух лет не

сопровождается привыканием.

Агонисты I1-рецепторов лучше переносятся, чем агонист a2-адренорецепторов клофелин. Они

вызывают побочные эффекты у 2 — 5 % больных, лишь изредка на фоне терапии появляются

симптомы активации a2-адренорецепторов — астения, сонливость, сухость во рту и уменьшение

потенции, а также диспепсические нарушения и аллергические реакции.

Агонисты I1-рецепторов противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии (частота

сердечных сокращений меньше 50 в мин), атриовентрикулярной блокаде II — III степени, тяжелой

аритмии, выраженной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, печеночной и

почечной недостаточности, указании в анамнезе на ангионевротический отек. Их не назначают

амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности.

Отсутствуют сведения о применении агонистов I1-рецепторов при сопутствующих заболеваниях —

перемежающейся хромоте, болезни Рейно, эпилепсии, паркинсонизме, глаукоме, депрессии, а также

на фоне беременности, лактации, у детей в возрасте до 18 лет.

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ a2-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Центральные a2 -адреномиметики, активируя пресинаптическ ие a2-адренор -цепторы, уменьшают

освобождени е депонир ованных меди аторов — ацетилхолина, норадреналина, д офамина и

возбуждающих аминоки слот (глутаминовой, аспараг иновой). Препараты снижают возбудимость

сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего

нерва. Не исключено, что в мех анизме гипотензивного дейст вия центральных a2 -адреномиметик ов

участвует неспецифич еская активация имидазолин овых I1-рецепторов.

Лекарственные средства этой группы следующие:

· КЛОФЕЛИН (КЛОНИДИН, ГЕМИТОН, КАТАПРЕСАН)

· ГУАНФАЦИН (ЭСТУЛИК)

· М ЕТИЛДОПА (АЛЬДОМЕТ, ДОПЕГИТ)

КЛОФЕЛИН — производное имидазол ина, синтезирован в начал е 1960-х гг. Первые

фармакологическ ие исслед ования показали, что клофелин как агонист постсинаптических a-

адренорецепторов оказывает сосудосуживающее д ействие. Капли клофелина были рекомендованы для

уменьшения отека слизистой оболочки носа при рините .

Клофелин оказывает седативный, обезболивающи й, гипотермический и гипотензивный эффекты. В

периферических ад ренергическ их окончан иях он активиру ет пресинаптически е a2-адренорецеп тор ы,

что тормозит освобождение норадреналина. Од нако синтез норадреналина в н ервных окончани ях

продолжается. Это отличает клофелин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают

ресурсы медиатора.

У больных артериальной гипертензией клофелин оказывает следующие эффекты :

· расширяет артерии и снижает периф ерическ ое сосудистое сопротивление (в большей степени при

вертикальном положении );

· уменьш ает частоту сердечных сокращений и минутный объем крови (преимущественно в

горизонтальном положении);

· тормозит секрецию рен ина и функци и ренин-ангиотензино вой системы (ко рреляция с

гипотензивны м влиянием отсутствует );

· расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;

· предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;

· нормализует сон, оказывает ноотропное действие.

Клофелин обычно не вызывает ортостатических явлений, так как слабо расширяет вены.

Ортостатическое снижение АД возникает только п ри быстром внутривенном вливании препарата и на

фоне значительного уменьшения объ ема циркулирующей крови.

ГУАНФАЦИН является в 3 — 10 раз боле е селективным, чем клофелин, агонистом центральны х

пресинаптических a2-адренорецепторов. Он уменьшает сосудистое сопротивление сильн ее

клофелина, повышает ударный объем крови, может оказывать гипотензивное влияние п ри

резистентности к клофел ину. Гуанфацин сн ижает в крови соде ржание холесте рина, триглицерид ов и

неэстерифицированных жирных кислот.

Клофелин и гуанфацин обладают высокой липоф ильностью . Они хорошо всасываются из полост и

рта, кишечника, с поверхности слизисты х оболо чек и кожи. Связь с белками крови — 20 — 40%.

Половина дозы инактивируется в печени, другая половина — выводится почками в неизмененно м

виде. Перио д полуэ лиминации кло фелина — 6 — 24 ч (в среднем 12 ч ), гуанфацина — 12 — 24 ч. Он

удлиняется при почечной недостаточности.

Клофелин назначают внутрь, под язык, в мышцы и трансдермально в форме пластыря (КАТАПРЕС

TTS). Длительность эффекта при приеме внутрь — 6 — 12 ч, под язык — 3 — 4 ч, при введении в

мышцы — 2 — 6 ч. Трансдермальное применение обеспечивает постепенное, на протяжении 3 — 4 ч,

нарастание концентраци и клофел ина в кро ви и действие в течен ие недел и. Гуанфацин прин има ют

внутрь, длительность его действия — 24 ч.

Клофелин сохранил значение для купирования гип ертонического криза (под язык, внутрь, в мышцы)

и снижения внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме (глазные капли

«ИЗОГЛАУКОН»). Гуанфацин применяют для ку рсового лечения артериальн ой гипертензии в качест ве

средства второго ряда. Центральные a2 -адреномиметики ухудшают качество ж изни пациенто в,

вызывают переход артериальной гипертензии на кризовое течение, быстрое развитие толерантности и

рефрактерно сти к терапии, в итоге увеличивают л етальность.

Клофелин, активируя a2 -адренорецепторы С- и Aδ -волокон, задних рого в спинног о мозга и ствола

головного мозга, является эффективным анальгет иком. Он также повышает выделен ие энкефалинов и

β-эндорфи на. Этот препарат применяют для обезболивания в абдоминальной и ортопедичес к ой

хирургии, травматолог ии, при родах, злокачественных опухоля х, инфаркте миокарда, поврежден ии

спинног о мозга. В отличие от на ркотических анальгетиков к лофелин не вызывает эйфор ию,

психическую и физиче скую зависимост и. Эффект клофелина сохраняется у онколог ических больны х,

резистентных к наркотическим анальгетикам.

В анестезиологии кло фелин вливают в вену. В последние годы разработаны методы его

безопасного применения для эп идуральной, спинальной анестезии, блокады нервных стволо в и

сплетений. При введении в эп идуральное пространство малых доз клофелина и морфина сенсорный и

моторный блок удлиняется в два-три раза. Для введения в субарахно идальное простран ств о

рациональна комбинация клофелина с морфином, лидокаином, бупивакаином.

При быстром вливании в вену кло фелин, возбуждая a2 -адренорецепторы гладких мышц сосудов ,

может повышать АД на 5 — 15%. Затем АД падает по ортостатическому типу. Парентеральн ое

применение клофелин а допустимо только в условиях стационара.

Клофелин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухост ь

во рту. В 10% случ аев эти нар ушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизи сто й

оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения . Редко клофелин вызывает от ек

околоушной слюнно й железы, расстройства сна с ночными кошм арами, депрес сию, сильн ую

брадикардию, атрио вентрик улярную блокаду. По бочное действи е клофелина выражено слабее п ри

использовании пластыря , хотя у 15 — 20% пациентов появляется контактный дерматит.

Внезапное прекращение приема клофелина прив одит к быстрому освобождению норадреналина ,

депонированного в адрен ергически х окончан иях. Это сопровождается психоэмоциональным

возбуждением, подъ емом АД, тахикардией, аритмией, загрудинной и гол овной болью, болью в ж ивот е,

потливостью. В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового крово обращения и остр ая

левожелудоч ковая недостаточно сть. Синдром отдачи появляется через 18 — 36 ч после прекращен ия

терапии у больных, принимавших клофелин внутрь в дозе больше 0,3 мг в сутки.

Отмену клофелина проводят постепенным снижен ием первоначальной дозы в течение 7 — 10 дне й.

Для купирования синд рома отдачи при отсутстви и энцефалопатии возобновляют прием клофелин а.

Пациентам с энцефалопатией вводят в вену a-адреноблокаторы , a, β-адренобло каторы или натрия

нитропруссид. β -Адренобло каторы противопоказа ны, так как они повышают АД, устраняя действие

норадреналина на сосудорасширяющие β 2-адренор ецепторы.

Гуанфацин, имеющий длительный период полуэ лиминации, реже вызывает синдр ом отдачи. Он

протекает в мяг кой форме.

Клофелин вызывает тяжелое отравлен ие (токсиче ские дозы — 4 — 5 мг для взрослых и 0,025 —

0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев кримин альный характер , у

детей чаще являются случайными. Они составляют 4 — 6% от общего числа госпитализаций в

токсикологическ ий стационар.

Симптомы интоксикации клофелином — заторм оженность, гипотермия, головная боль, резкая

слабость, гип отония скелетных мышц, гип орефлексия, сужение зрачков, сухость слизистых оболочек,

угнетение дыхания, кратковременная артериа льная гипертензия, сменяемая ортостатической

гипотензией, брадикардия, атриовентрикулярная блокада. В тяжелых случаях развивается коматозное

состояние.

Принципы неотложной терапии отравления клофелином следующие:

· стабилизация состояния больног о (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);

· удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с углем активированным);

· назначение антагонистов (налок сон, атропин, блокатор D2-рецепторов дофамина метоклопрамид ,

блокатор рецепторов серотонина 5-HT1 ондан сетр он);

· инфузионная терапия (реополиг люкин, раств оры кристаллоидо в, 10 % раствор глюкозы);

· ускорени е элиминации (гемосорбция).

Клофелин и гуанфац ин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии,

внутрисердечной блокаде, атер осклерозе сосудов головного мозга, выраженной депре ссии,

невозможности систематиче ского приема. Их не назначают амбулаторно людям, профессия котор ых

требует высокой психичес кой и двигательной акти вности. Глазные капли клофелин а противопоказан ы

при атеросклерозе сосудов головного мозга и выраженной арте риальной гипотензии (всасываясь

слизистой обол очкой глаз, клоф елин вызывае т снижение А Д, брадикард ию, сухость во рт у,

сонливость). Гуанфацин не рекомендуют назнача ть детям до 12 лет из-за отсутствия достаточного

клинического опыта. В период лечения центральн ыми a2-адреномиметиками запрещено употреблен ие

алкогольных напитков.

Препарат М ЕТИЛДОПА (l-изомер), предложенный в 1960 г. для терапии артериальной гипертензии,

является пролекарством . Он снач ала дек арбоксилируется в метилдофамин, а затем ок исляется в

ложный медиатор — метилнорадреналин. В свою оч ередь метилнорадреналин, актив ируя

пресинаптические a2 -адренорецепторы в сосудодвигательном центре, уменьшает его возбудимость и

ослабляет симпатическую импульсацию к сердцу , сосудам, юкстагломерулярному апп арату почек и

другим внутренним органам.

Метилнорадреналин истоща ет ресурсы норадр еналина, вытесняя этот медиатор из гранул.

Норадреналин инакт ивируется под влиянием МАО. Метилдопа и метилнорадреналин устойчивы к

действию МАО.

У молоды х людей с неосложненной артери альной гипертензией метилдопа снижает перифе рическ ое

сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и ч астоту сокращений; у

пожилых пациентов уменьшает сердечный вы брос в рез ультате брадикардии и ослаблен ия

сокращений сердца. Препарат, расширяя в боль шей степени артерии, чем вены, снижает АД б ез

выраженных ортостатических явлен ий. Вызывает регресс гип ертрофии левого желудочка, улучшает

мозговой и почечны й кровоток, обладает седативным влиянием.

Метилдопа уменьшает в крови содержание нор адреналина и активно сть ренин а (влияние н а

секрецию ренина не к оррелирует с гипотензивным эффектом ). При длительной терапии вызывает

псевдотолерантность, на рушая почечную экскрецию ионов натрия и воды (рациональ но

комбинированное применение с мочег онным и средствами).

После приема внутрь всасывается 50 % дозы метилдопы при участи и трансп ортны х белк ов,

специфических для аминокислот . Пик концентра ции в крови н аступает через 2 — 3 ч. Метилдопа

проникает через гематоэнцефалическ ий барьер ак тивным транспортом . В печени образует конъюгаты

с серной к ислотой (50 — 70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками . Период

полуэ лиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4 — 6 ч.

Гипотензивное дейст вие метилдопы возникает не ранее, чем через 6 — 8 ч после приема,

стабилизируется на 2 — 5 дней и сохраняется 24 — 48 ч посл е отмены . Длительный латентный период

обусловлен медленны м проникнов ением препарата в голо вной мозг и образо ванием активно го

метаболита — метилнорадреналина. Метилдопа медленно покидает ЦНС.

Метилдопу назначают внутрь при артериальн ой гипертензии как средств о втор ого ряда .

Чувствительно сть к гипотензивному влиянию пр оявляют 60 — 70% пациентов. Ча сто метилдопу

назначают для снижения АД на фоне бер еменно сти. При гипертоническом кр изе и расслаивающей

аневризме аорты в вену вводят этиловый эфир метилдопы (М ЕТИЛДОПАТ ГИДРОХЛОРИД).

При лечении метилд опой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативн ого

влияния (в первые 7 — 10 дней лечен ия), паркинсонизма, брадикардии, ортостатической гипотензи и,

аутоиммунной гемолитическо й анемии, гепатоток сически х нарушений с холестазом и желтухой. У

большинства пациентов анемия и патология печен и проходят после прекр ащения тер апии . Метилдопа

вызывает также половую дисфункцию, пов ышает секрецию пролактина, что проявляе тся

гинекомастией и гал актореей. Реже возника ют другие побочные эффекты — лейкопени я,

тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром типа системной красно й волчанк и, миокард ит,

ретроперитонеальный фиброз и панкреатит . Через 3 нед. и 3 мес. посл е начала терапии определяют в

крови акти вность аминотрансфераз и γ-глутамилт ранспептидазы для оценки функций печени, а также

регуля рно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходи м

антиглобулиновый тест Кумбса.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Гипотензивное действие β-адреноблокаторов рассмотрено в лекции 12. Наибольшее значение для

терапии артериальной гипертензии имеют анаприлин, надолол, атенолол, метопролол, бетаксолол и

неби-волол. Другие средства назначают реже.

АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) — неселективный β-адреноблокатор с

мембраностабилизирующим действием, оказывает гипотензивное влияние.

НАДОЛОЛ (КОРГАРД) — неселективный β-адреноблокатор без внутренней

адреномиметической и мембраностабилизирующей активности, уменьшает АД; больше анаприлина

снижает частоту сердечных сокращений, но лишь незначительно ослабляет систолу. Он улучшает

кровоток в почках и клубочковую фильтрацию, не угнетает ЦНС. Длительность действия надолола

достигает 24 ч. Надолол не подвергается биотрансформации в печени и выводится в неизмененном

виде с мочой.

АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН) и МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК,

ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК) как кардиоселективные β1-адреноблокаторы

снижают АД быстрее анаприлина и надолола, не нарушают кровоток в почках, печени и коже.

БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН) — кардиоселективный β1-адреноблокатор длительного действия,

снижающий АД независимо от исходной частоты сердечных сокращений. Проявляет высокую

терапевтическую эффективность у людей старше 60 лет.

НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) — кардиоселективный β1-адреноблокатор с выраженным свойствами

вазодилататора. Расширение сосудов обусловлено освобождением NО из эндотелия. Небиволол

оценивают как одно из самых эффективных антигипертензивных средств.

Анаприлин, атенолол и метопролол принимают внутрь в таблетках и вводят в вену медленно в 10

— 20 мл 5 % раствора глюкозы. Анаприлин применяют также в капсулах длительного действия

(ИНДЕРАЛ LA). Надолол, бетаксолол и небиволол назначают внутрь.

Комбинированные препараты атенолола с мочегонным средством оксодолином (ТЕНОРЕТИК,

ТЕНОРИК) устраняют артериальную гипертензию без нарушений гемодинамики,

азотвыделительной функции почек, обмена липидов.

В качестве первого препарата β-адреноблокаторы назначают больным артериальной гипертензией

с гиперкинетическим типом кровообращения. Они устраняют рефлекторное повышение

симпатического тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров.

Кардиоселекгивные β-адреноблокаторы предпочтительнее применять в поздних стадиях

артериальной гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующих сахарном

диабете, заболеваниях легких. В частности, кардиоселективные β-адреноблокаторы уменьшают

протеинурию.

β-Адреноблокаторы противопоказаны при феохромоцитоме. У таких больных блокада β2-

адренорецепторов, повышая АД, вызывает отек легких.

Неселективные β-адреноблокаторы нецелесообразно использовать при низком сердечном выбросе,

брадикардии, повышенном общем периферическом сопротивлении сосудов, уменьшении почечного

кровотока и клубочковой фильтрации. Они могут вызывать ишемию почек (корректоры —

фентоламин, нифедипин, пентоксифиллин).

Лекция 46

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (ПРОДОЛЖЕНИЕ)

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Вазодилататоры снижают АД, расширяя артерии и/или вены. Они оказывают влияние на

проницаемость ионных каналов и метаболические процессы в гладких мышцах сосудов.

Блокаторы кальциевых каналов

У больных артериальной гипертензией возрастает плотность потенциалозависимых кальциевых

каналов L-типа в артериях, нарушается депонирование Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме.

Ионы кальция не только вызывают тахикардию и спазм сосудов с ростом АД, но и способствуют

развитию гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров.

Блокаторы кальциевых каналов является препаратами выбора при нарушении региональной

гемодинамики у больных артериальной гипертензией (вазоспастическая стенокардия,

атеросклеротическая окклюзия периферических артерий, церебральная и почечная ишемия).

В качестве антигипертензивных средств используют:

· блокаторы открытых кальциевых каналов проводящей системы и сократительного миокарда

(верапамил);

· блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц артерий (производные

дигидропиридина);

· блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций (дилтиазем).

ВЕРАПАМИЛ (ВЕРАКАРД, ИЗОПТИН, ЛЕКОПТИН, ФИНОПТИН) вызывает гипотензивный

эффект, так как расширяет периферические артерии и снижает частоту сердечных сокращений.

Артериальная гипотензия не сопровождается ортостатическими явлениями. Верапамил не ослабляет

систолу у больных с нормальной сократительной функцией миокарда, однако на фоне сердечной

недостаточности проявляет кардиодепрессивные свойства и снижает атриовентрикулярную

проводимость.

Верапамил показан при гиперкинетическом типе кровообращения (тахикардия, повышенный

сердечный выброс), а также при артериальной гипертензии, вызванной стрессом. Препарат

назначают внутрь в таблетках и капсулах короткого и длительного действия. При приеме верапамила

в большой дозе в лекарственных формах с длительным освобождением возможна кумуляция. Для

предупреждения атриовентрикулярной блокады у таких больных необходим регулярный

электрокардиографический контроль.

Блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц представлены производными

1,4-дигидропиридина (см. лекцию 44). Они эффективно расширяют артериолы и крупные артерии, но

могут вызывать рефлекторную симпатическую активацию, ослабляя раздражение артериальных

барорецепторов. Это проявляется тахикардией, повышением сердечного выброса и концентрации

норадреналина в крови. Секреция ренина не изменяется. Симпатическая реакция особенно

значительна при лечении нифедипином короткого действия больных с нормально

функционирующими барорецепторами, потенцируется a-адреноблокаторами. Увеличение

симпатического тонуса менее выражено при назначении нифедипина в лекарственных формах с

медленным высвобождением и производных дигидропиридина II — III генераций. У больных

пожилого возраста чувствительность артериальных барорецепторов снижается.

Производные дигидр опиридин а возможно назн ачать больным мягкой, умеренной и тяжел ой

артериальной гипертензией в сочетан ии с брадикардией, атриов ентрикулярной блокад ой,

гиперлипидемией, обструктивными заболевани ями бронхов, сахарным диабетом, когда β-

адреноблокаторы противопоказаны.

При гипертоническом кризе пр инимают нифед ипин короткого действ ия или никард ипин внутр ь

каждые 4 — 6 ч или под язык. Необходимо учитывать, что эти препараты при приеме под язык могут

вызывать ортостатическую гип отензию, покрасне ние лица и головокружен ие. У людей, страдающих

ишемической болезнью сердца, быстрое снижение АД ухудшает коронарный кровоток вплоть до

острого инфаркта миокарда, при ишемическом инсульте усиливает отек головного мозга . Никардипин

вливают также в вену капельно.

Следует развеять миф о быстром поступлени и нифедипина в кровь при приеме под язык , так как он

всасывается только в тонком кишечнике. Для ускорения развития гипотензивного эффекта таблетку

или капсулу нифедипина лучше разжевать и прог лотить.

Блокаторы кальциевых каналов являются единст венным классом препаратов, антигипертензивный

эффект которых не ослабляется нестероидными противовоспалительными средствами. Их

рассматривают как сред ства первого выбора дл я длительной терапии артериальн ой гипертензии у

пациентов с ревматическими заболеваниями.

ДИЛТИАЗЕМ (АЛТИАЗЕМ, ЗИЛЬДЕН, КАРДИЛ) снижает АД в положении лежа и стоя без

ортостатических явлений, при этом увеличивает минутный объем крови за счет повышения ударного

объема, снижает или не изменяет частоту сердечных сокращений, уменьшает атриовентрикулярную

проводимость, мало влияет на секрецию ренина, ослабляет гемодинамические и почечные эффекты

ангиотензина И.

Для терапии артериальной гипертензии дилтиазем назначают в таблетках и капсулах короткого

действия и лекарственных формах с замедленным освобождением.

Блокаторы кальциевых каналов вызывают регресс гипертрофии левого желудочка и мышечной

оболочки артерий, увеличивают в эндотелии синтез окиси азота, оказывают

противоатеросклеротическое и антиагрегантное действие.

Терапия блокаторами ка льциевых кана лов в течение н ескольк их неде ль сопро вождает ся

натрийуретическим и мочегонным эффектами без сопутствующей гипокал иемии. Препараты улучшают

кровоток в почках, преимущественно расширяют приносящую артер иолу, увеличив ают клубочков ую

фильтрацию и подавляют кальцийзависимую реабсорбцию ионов натрия в проксимальных извитых

канальцах. При этом экскреция Na+ возрастает д о 1 — 2,5%. Под влиянием блокаторов кальциевых

каналов активируется синтез депрессо рных простагландинов в почках.

Активаторы калиевых каналов

Активаторы калиевых канал ов оказывают антиа нгинальное и гипотензивное дейст вие. В качест ве

антигипертензивных средств применяют :

· МИНОКСИДИЛ (ЛОНИТЕН, ЛОНОЛАКС, ПРЕКСИДИЛ)

· ДИАЗОКСИД (ГИПЕРСТАТ, ЭУДЕМИН)

Открытие в 1965 г. гипотензивного действ ия миноксидила яв илось значительным вкладом в

терапию артериальной гипертензии, так как препарат эффективен при тяжелых формах заболевания,

устойчивых к лечению другими лекарственными средствами. Производное бензотиадиазина (тиаз ид )

диазоксид применяют для купиро вания гипертонич еского криза , когда не возможна длительн ая инфуз ия

натрия нитроп руссида, отсутст вуют условия для мониторног о контроля АД. Оба преп арата в

настоя щее время относя т к резервны м средствам лечения артериальной гип ертензии и используют

редко.

Миноксидил преобразует ся в миноксиди л N — О — сульфат. Активный метаболит миноксид ила и

диазоксид, акти вируя АТФ -зависимые калие вые ка налы гладких мышц , повышают выход ионов к алия.

Это вызывает гиперполя ризацию мембран и закрытие потенциалозависимых кальциевых кан алов.

Препараты расширяют артерии, мало изменяют тонус емкостных вен и венозный возврат к рови в

сердце. Расширение артер ий сопро вождается нед остаточным раздражением барорецепторов с ростом

симпатического тонус а, поэ тому при терапии увеличивается секр еция ренина и к атехоламино в,

возникают вторичный гип еральдостерон изм, тахикардия, возр астает сократимость миок арда

(сердечный выброс повышается в три -четыре раза). Активаторы калие вых кан алов расширя ют

почечную артерию, но при сильном падении АД могут ухудшать почечный кровоток.

Миноксидил хорошо всасывается при приеме внутрь (90 — 95%). Пик концентрации в кро ви

наступает через 1 ч, хотя гипотензивный эффе кт развивается позже, спустя 2 — 4 ч — пос л е

преобразования в активный метаболит. 20% дозы выводится почками в неизмененном виде, остальн ое

количество экскретируется в виде глюкурон идов. Перио д полуэлиминации — 3 — 4 ч,

продолжительность гипотензивного влияния — 24 ч вследств ие накопления метаболита в сосудист ой

стенке.

Диазоксид вводят в вену. 90% его молек ул связывается с белками, поэ тому необх одима быстрая

внутривенн ая инфузия. 20 — 50 % дозы выводит ся почками в не измененном виде, остальная час ть

подвергается метаболизму в печени. Период полуэ лиминации — 20 — 60 ч. После вливания в вену

диазоксид сниж ает АД через 30 с в течение 4 — 20 ч.

Миноксидил назначают внутрь больным тяжелой артериальной гипертензией, в том числе пр и

злокачественном течен ии, рефрактерн ое™ к другим препаратам, поражении почек. Максимальный

гипотензивный эффект развивается через 3 — 7 д ней курсовой терапии. Диазо ксид вводят в вену д ля

купирования гипертонического криза, включая гипертоническую энцефалопатию и эклампсию

беременных. После инъекции диазоксида больные должны 15 — 30 мин лежать.

Раствор минокс идила для местного применения (РЕГЕЙН) втирают в кож у головы при облысении

мужского типа у мужчин и жен щин. Регейн стимулирует рост волос и предотвращ ает их выпадение,

улучшая трофику волосяны х луко виц. Рост волос начинается чер ез 4 мес. после еже дневн ого

применения. После прекращения втираний облысение возвращается. Регейн может вызывать

выраженную артериальную гипотензию, дерматит, крапивницу, отек лица.

Активаторы калиевых канало в вызывают многочисленные побочные эффекты:

· тахикардию с увеличением потребности сердца в кислороде и ухудшением течения ишемии

миокарда (опасность нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда );

· сердечную недостаточно сть;

· обратимый гипертрихоз (обильный рост волос на лице, шее, руках и ногах).

Миноксидил вызывает также легочную гипертензию, выпотной перикардит с переходом в тампонаду

сердца, кожную сыпь, тромбоцитопению, поя вление противоядерных антител. После ок ончания кур са

терапии миноксидил ом возможен синдром отдачи с ростом АД.

Длительное леч ение диазоксидом и в меньш ей степени прием минок сидила осложняются

гип ергликемией. Активация калиевых канало в в β-клетках островк ов поджелудочн ой железы вызывает

гиперполяризацию, что нарушает вход ионов к ал ьция. Устраняется активирующее влияние Са 2+ н а

освобождение инсулина. При введении диазо ксида поя вляется опасн ость гип еросмотиче ско й

некетоновой комы.

Диазоксид вызывает диспеп сическ ие расстройст ва, гиперсаливацию, приливы кр ови, одышку, боль

в венах, нарушает вкус и обоняние.

Активаторы калиевых кан алов противопоказаны при гип ерчувствительно сти, феохромоцитоме ,

расслаивающей ане вризме аорты, выпотном перикардите, инфаркте миок арда, нестабильн ой

стенокардии. Диазоксид, кроме того, не применяют при облитерирующих заболеваниях сосудов,

нарушении мозгового кровообращения, компенсаторной артер иальной гипертензии у пациентов с

коарктацией аорты или артерио венозным шунтом, функциональной гипергликемии.

АРТЕРИОЛЯРНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Представителем группы артериолярных вазод илататоров является производное фталазина с

гидразиновой группой (гидразинофталазин) — АПРЕССИН (ГИДРАЛАЗИН, АПРЕСОЛИН).

Апрессин был одним из пер вых антигипертен зивных средств, зар егистриро ванных в С ША.

Сосудорасширяющее дейст вие апре ссина направлено на артериолы . Он стимулирует освобожден ие

эндотелиальног о сосудора сширяющего фактора — окиси азота (NО), нар ушает вход ион ов к альция в

гладкомышечные клетки, тормозит освобожден ие Са2+ из внутр иклеточных депо, препятству ет

фосфорилированию легких цепей миозина.

Апрессин снижает АД без ортостатических явл ений; расширяет кор онарные сосуды, артери и

головного мозга и почек, н е изменяет кро воток в кож е и скелетных мышцах, тормозит агрег ацию

тромбоцитов, снижая синтез тромбоксана А2. Препарат рефлекторно повышает симпатический тонус,

что сопровожд ается тахи кардие й, ростом потреб ности сердца в кислороде, л егочной гипертензией,

секрецией ренина и кате холаминов. По д влиян ием терапии апре ссином не проис ходит регресс

гип ертрофии левого желудоч ка.

Апрессин принимают внутрь, вводят в мышцы и вену. Он хорошо всасывается из кишечника (90%),

но обладает низкой биодоступностью, так как ацетилируется при первом прохождени и через слизист ую

оболочку кишечника и печень. У быстрых ацетиляторов биодост упность апресс ина составляет 16%, у

медленных — 35%. В США количе ство быстрых и медленных ацетиляторов одинак ово. В кро ви

апрессин, соед иняясь с циркул ирующими a-кетокислотами, образует малоакти вные гидразон ы.

Период полуэ лиминации апресс ина — 1 ч, гидразонов — не сколько больше. При почечной

недостаточности возможна кумуляция. Продолжительность гипотензивного действ ия апрессина — 2 —

6 ч.

Апрессин назначают внутрь для лечения мягкой и умеренной артериально й гипертензии, а такж е

при сердечн ой нед остаточности (снижает постнагрузку). Пр именение апрессин а допуст имо только в

комбинации с мочегонными средствами и β-адрен облокаторами или симпатолитиками. Выпускают ряд

комбинированных преп арато в, содерж ащих 10 мг дигидралазина (ан алог апрес сина) — АДЕЛЬФА Н

(дигидралаз ин + резерпин), АДЕЛЬФАН-ЭЗИДРЕКС (дигидралазин + резерпин + гидрохлортиазид),

АДЕЛЬФАН-ЭЗИДРЕКС К и ТРИРЕЗИД К (дигидралазин + резерпин + гид рохлорт иазид + кал ия

хлорид). Все он и отно сятся к средствам втор ого ряда. Апрессин вводят в вену в виде болюса или в

мышцы для купирования гипертонического криза, особенно он эффективен при экламп сии, хотя может

усилиться ишемия миокарда. Побочные эффекты апрессина следую щие:

· гемодинамические реакции, обусловл енные расширением артери й и рефлекторным повышением

симпатического тонуса (артериальная гипотензия, головная боль, головокружен ие, покраснен ие

лица, тошнота, отеки, тахикардия , стенок ардия с синдромом «к оронарного обкрадывания», пр и

повышенной чувствительности — инфаркт миокард а);

· иммунологические реакции по типу системной кра сной волчанк и (противоядерные антитела в крови,

лихорадка, гемолитическая анемия, васкулит, артрит, боль в суставах, плеврит, перикардит с

тампонадой сердца, быстро прог рессирующий гломерулонефрит).

Апрессин вызывает синдром системной к расной волчанк и чер ез б мес. систематическог о

применения в дозах, превышающих 300 мг/сут. Группой риска являются больные с фенотипом

медленных ацетиляторов. Спустя три года терапии системная красная волчанка возникал а при приеме

апрессина в дозе 200 мг в день у 10,4 % пациентов, в дозе 100 мг — у 5,4%. Назначение препарата в

дозе 50 мг в день не сопровождалось иммуноло гическими осложнен иями. После отмены апрессина

симптомы системной красно й волчанки самостоятельно проходят , хотя иногда требуется применен ие

глюкокортикоидов.

Апрессин в дозах, превышающих 200 мг, может вызывать полиневрит, парестезию ,

тромбоцитопению и судороги. Эти нарушения обусловлены превращен ием витамина В6 в неактивн ый

гидразон. К терапии апрессином рационально доба влять витамин В6.

К апрессину быстро формир уется привыкание. Его механизмы — увеличение сердечног о выброса ,

гиперсекреция ренин а и альдостерон а с задержкой ионов натрия и воды в организме. После отмены

апрессина через 2 — 5 дней возвращается исходное высокое АД.

Апрессин противопоказан при расслаивающей аневризме аорты , ишемической болезни сердца ,

ревмокардите, порок ах митральн ого клапа на, нарушениях мозгового кр овообра щения,

прог рессирующей почечной недостаточности, гип ерчувствительности, беременности. Его не

применяют для монотерапии.

Артериолярные и венозные вазодилататоры

Артерии и вены в значительн ой степени расширя ет НАТРИЯ НИТРОПРУССИД (НАНИПРУС, НИПРИД,

НИПРУС, НИТРОПРЕСС). Это вещество было синтезировано в 1850 г. Его гипотензивное действ ие

известно с 1929 г. Препарат применяется в медицинской практике с 1950 г. Раствор натр ия

нитропруссида имеет темно-красный цвет , разрушается на свету с образованием токсического аква-

пентацианоферрата. Раствор готовят перед употреблением , емкость завертывают в темную бумагу.

Натрия нитроп руссид метабол изируется в эритр оцитах с освобождением ок иси азота (NO). О н

подобно нитрог лицерину относится к классу нитровазодилататоро в. В образовании NO участвует

нитроксидгенер ирующая система, отличающаяся от системы метаболизма нитрог лицерина. При

толерантности к нитроглицерину действие натрия нитропруссида сохраняется .

Натрия нитроп руссид, активир уя цитозольную гуа нилатциклазу, повышает синтез цГМФ в глад ких

мышцах артерий и вен. Вызывает ортостатическ ую гипотензию, снижает артериальное сопротивлен ие,

увеличивает венозное депониро вание крови. Под влиянием натрия нитроп руссида в большей степени

уменьшается преднагрузка на сердце, чем постнагрузка. Он снижает сердечный выброс при

нормальной сократ ительной функции левого жел удочка, но повышает выброс крови при сердечн ой

недостаточности; мало изменяет кровоток в п очках и не ухудшает кл убочковую фильтрацию ;

увеличивает активно сть ренина, тормозит агрегацию тромбоцитов.

Натрия нитроп руссид в отличие от других вазоди лататоров только умеренн о увеличивает ча стот у

сердечных сокращений и потребность сердца в кислороде.

После вливания в вену сосудорасширяющее дей ствие натрия нитропруссида разви вается через 30

с, достигает пика спустя 2 мин и прекращается через 3 — 5 мин после окончания инфузии.

При восстано влении натр ия нитропруссида не то лько образуется N0, но и появляются цианиды .

Цианиды преобразуются род аназой печени в н етоксическ ие тиоцианаты . Период полуэлиминац ии

тиоцианатов соста вляет 3 — 4 дня, при почечной недостаточности он удлиняется.

Натрия нитропруссид вводят в вену медленно (с помощью специального дозатора под мониторным

контролем АД ) для упра вляемой гип отензии в ан естезиологии, купи рован ия гип ертонического криз а,

неотложной терапии острого инфаркта миокард а с симптомами сердечной недостаточности. Вливание

натрия нитропруссида при расслаивающей аневризме аорты допустимо только в комбинации с β-

адреноблокаторами, чтобы избежать усиления сердечны х сокращен ий и повышения давления кро ви в

аорте. Натрия нитроп руссид показан при тяжелом отравлении алк алоидами спорыньи (эрготизм).

Побочные эффекты натрия нитропруссида — кратковременны е гемодинамиче ские нарушени я

(головная боль, головокружен ие, ортостатическая гипотензия) и интоксикация цианидами и

тиоцианатами. Интоксикация циан идами возможна при вливании натрия н итропруссида со скорость ю

больше 5 мкг/кг•мин. Возникает кома, обусловленная метаболическим ацидозом и гистотоксическ ой

(тканевой ) гипоксией. Для профил актики отр авлен ия используют натрия тиосуль фат и ок сикобалами н.

Последний не только связывает цианиды, но и ликвидирует вызываемый натрия нитроп руссидом

гиповитаминоз В12.

Риск интоксикаци и тиоцианатами возрастает при введении натрия нитропруссида в течени е 24 — 48

ч, особенно на фоне почечно й недостаточно сти. При концентрации тиоцианатов в кр ови выше 0,1

мг/мл появляются анорексия, тошнота, рвота, слабость, дезориентация, острый психоз, симпто мы

гипотиреоза (нарушается пог лощение йода щито видной железой).

После прекращения инфузии натрия нитропруссида возника ет опасность синдрома отдач и с росто м

АД (повышается секреция ренина).

Натрия нитропруссид противопоказан при гиповолемии, оптической атрофии Лейбера ,

беременности (возможно токсич еское д ействие т иоцианатов на плод). Препарат назнач ают больным

инфарктом миокарда только при нормальном АД, так как артериальная гипотензия может ухудшать

коронарный кровоток и вызывать синдром «коронарного обкрадывания». При повышенном

внутричерепном давлен ии натрия нитроп руссид вызывает его дальнейший подъем , при нарушенной

функции легких усугубляет гип оксемию, суживая сосуды малого круга в ответ на недостаточное

поступление кислород а. Большая осторожность требуется при назначении натрия нитропруссида

больным почечной недостаточностью. Скорость инфузии и доза натр ия нитропруссида не долж ны

превышать способность организма удалять цианиды и тиоцианаты .

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА

Название «эндотели и» носят четыре различных вещества эндотелиального происхождения . Они име ют

строение бицикличес ких полипептидов, состоят из 21 аминокислоты с двумя дисульфидными связями,

отличаются вариациями аминокислотной последо вательности . По химической структуре эндотелины

близки сарафотокс ину — яду египетской змеи Atractaspis engaddesis. Эндотелин-1 в основном

присутствует в сердечно-сосудистой системе, эндотелин-2 — в почках, эндотелин-3 — в ЦНС,

эндотелин-4 — в кишечнике.

Эндотелин-1 образуется в результате протеолиза «большог о эндотелина», состоящего из 38

аминокислот. Эту реакцию катализирует эндотелинпревращающий фермент из группы

мембраносвязанных металлопротеиназ .

Эффекты эндотелинов реализуются в результате воздействия на специфические рецепторы А и В

(ЕТА ЕТВ ), ассоцииро ванные с G-белками. Рецеп торы ЕТА , активируя фосфолипазу С, повышают

образование вторичных месс енджеро в — д иацилглицерола и инозитолтри фосфата. Их максимальн ая

экспрессия регистриру ется в артериях (гладки е мышцы, атеросклеротическ ие бляшки), сердце и

почках, аффинитет к эндотелинам -1 и 2 в 100 раз больше, чем к эндотелину-3, активация вызывает

сужение сосудов и усиление пролиферации гладки х мышц.

Рецеп торы ЕТВ локализованы на эндотелии, ма крофагах и гладк их мышцах, обладают равным

аффинитетом ко всем типам эндотелина, повышают освобождение оки си азота и простациклина из

эндотелия, подавляют апоптоз. Окись азота активирует гуанилатциклазу с увеличени ем продукции

цГМФ. В итоге рецепторы ЕТВ расширя ют сосуды.

Мног ообразные эффекты эндотелинов обусловлены спецификой рецепторной организации

сосудистых регионов и образованием в сосудах различных вторичных мессенджеров, обладающих

противоположными функциями. В физиологич еских условиях эндотелин-1, взаимоде йствуя с

рецепторами ЕТВ , расширяет сосуды; в условиях патологии, когда его уровень в кр ови значитель но

возрастает, преимущественно активи рует рецепторы ЕТА , что сопровождается сужением сосудов,

включая коронарные артери и. Эндотелины усиливают сердечные сокращения, способствуют

гипертрофии мио карда, повышают в сосудах про дукцию цитокино в, факторо в роста, фибр онектина и

внеклеточного матрикса, стимулируют адгезию н ейтрофило в и агрег ацию тромбоцитов. Кроме того,

они вызывают спазм бронхов, гипертрофию предстательной железы, регулируют эмбрионально е

развитие и процессы канце рогенеза. Липопротеины низкой плотности повышают секрецию эндотелина-

1, напротив, липопротеины высокой плотности ее тормозят.

Эндотелины участвуют в патогенезе стенокардии, острого инфаркта миока рда, аритмий, легочной и

системной арте риальной гипертензии, атеро склероза сосудов, рестеноза после опер аци и

ангиопластики, гломерулоне фрита, субарахнои да льной геморраг ии, сахарного диабета. Эндотели ны

рассматривают как маркеры и предикторы тяжести и исхода этих патологических состояний.

В настоящее время на разл ичных стадиях докл инически х и клиниче ских испытаний нах одятся

несколько селекти вных (атрасентан, дарусентан) и неселективных (босентан, тезосентан, энрасент ан)

антаг онистов рецепторов эндотелина. В экспер именте и клинике эти препараты снижают АД и

протеинурию, вызывают регресс гипертрофи и и ремоделиров ания левого желуд очка. При тяжелой

застойной сердечной нед остаточности увеличивают сердечный выброс, нормализуют системное и

легочное сосудистое сопротивление, хотя не уменьшают летальность. Следует учитывать, что на

ранних стад иях сердечной нед остаточности эндотелин-1 при участи и рецепторов ЕТА поддержи вает

сократительную функцию миока рда. Для кл инической практики рекоменд ован толь ко неселективн ый

антагонист БОСЕНТАН как средство терапии легочной гипертензии.

Босентан и другие антагонисты рецепторов эндотелина могут вызывать тахикардию , головную боль,

гиперемию и отек лица, тошноту, рвоту, диарею. Опасным побочным эффектом является поражение

печени — от бессимптомног о роста активности аминотрансфераз до острого геп атита. Антагонисты

рецепторов эндотелина противопоказаны при беременности, так как могут вызывать у плода

краниофациа льную мальформацию.

Лекция 47

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет важную роль в регуляции АД, сердечной

деятельности, водно-электролитного баланса. Ее активность возрастает при артериальной

гипертензии, хронической сердечной недостаточности и диабетической нефропатии. При остром

инфаркте миокарда активность РАС повышается уже в первые сутки, при осложненном течении

инфаркта чрезмерная активация РАС сохраняется длительно после выписки больного из стационара.

Высокая активность ренина и повышенное содержание ангиотензина II в крови являются

показателями неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Для фармакологической блокады РАС используют ингибиторы ангиотензинпревращающего

фермента и непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) подавляют ключевой фермент РАС,

связывая ионы цинка в его активном центре. ИАПФ блокируют прессорные механизмы и

активируют депрессорые механизмы регуляции АД.

Как известно, первая реакция в каскаде образования ангиотензина II — превращение

ангиотензиногена в ангиотензин I при участии протеолитическог о фермента рен ина (рис. 11).

Ренин был открыт в 1898 г. шведск ими учеными. С тудент-медик П. Берг ман по заданию профессора

Р. Тигерш тедта изучал эффекты экстракта почек кролика. При введении этого экстракта другому

кролику через 15 мин значительно повысилось АД. Спустя 30 лет П. Голдблатт установил, что

действующим веществом экстракта почек является ренин.

Ренин представляет собой одн оцепочечную аспар тиловую протеазу с молекулярной массой 40 кДа

и высокой субстратной специфичностью для ангиотензиногена. Он синтезируется в

юкстагломерулярном аппарате почек (ренинпродуцирующий сегмент приносящей арте риолы и плотн ое

пятно). Освобождение ренин а из гранул прои сходит в ответ на сниже ние АД в приносящи х артериолах,

стимуляцию β-адренорецепторов и уменьш ение содержания ионов натрия и хлора в кл убочков ом

фильтрате. Секрецию ренин а тормозят ангиотензин II и натрийуретичес кие пептиды . Специфически ми

ингибиторами ренина являются новые лекарствен ные средства — занкире н, ремикирен, ципрокирен,

эналкирен, обладающие высок ой гипотензивной активностью . Колебания АД в течение суток (н очн ое

снижение и повышение в утренние часы) совпадаю т с динамикой активности ренина в крови.

Ангиотензиноген — гликопротеин (a2 -глобулин) с молекулярной массой 60 кДа, состоящий из 14

аминокислотны хостатко в.Образуетсяв печени.Под влиянием ренина от ангиотензиногена отщепляетс я

декапептид ангиотензин I.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, дипептидилкарбоксипептидаза; молекулярная масса

140 — 170 кДа) является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется

этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани.

АПФ катализирует ряд биохимических реакций:

· образование октапептида ангаотензина II из ангиотензина I (отщепляет от последнего

карбоксильный дипептид);

· инактивацию брадикинина (АПФ, участвующий в этой реакции, получил название кининаза II);

· инактивацию энкефалинов, β-эндорфина, субстанции Р, АКТГ, рилизинг-фактора

лютеинизирующего гормона, β-цепи инсулина.

Ангиотензин II имеет период полуэлиминации 12мин. При участии аминопеп тидазон последовате ль но

трансформируется в ангиотензин III и ангиотензин IV. Эти вещества подобно ангиотензину II

вызывают спазм сосудов и стимулируют секрец ию альдостерона. В головном мозге пролиловая и

нейтральная эндопеп тидазы преобразуют ангиотензины I и II в ангиотензин- (1 — 7).

В регуля ции функций участв уют плазменная (цирк улирующая) и тканевая (ло кальная ) РАС. Тольк о

10% ангиотензина II образуется в плазме крови, 90% имеет тканевое происхождение или поступает в

ткани в результате захвата из крови. Плазменная РАС способна к моментальной активации и

оказывает кратковременно е воздей ствие на организм. Она играет роль «скорой помощи» п ри

кровотечени и, падении АД, остром инфаркте ми окарда. Ткане вая РАС на ходится в легки х, сердце,

почках, головном мозге и надпочечника х (из этих органов выделены ангиотензиноген, ренин, АП Ф,

ангиотензины I и II ). Активность тканевой РАС нарастает постепенно, что приводит к длительным и

часто необратимым изменениям функции и структу ры органов.

РАС головного мозга регулирует мозговое и периферическ ое кровообращение, псих ически е

функции, питьевой и пищевой инстинкты .

Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ-рецепторы. АТ1-рецепторы (АТ1А, АТ1В)

локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, — сердце,

артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе. АТ1-рецепторы, активируя

посредством G-белков фосфолипазу С мембран, участвуют в образовании вторичных мессенджеров

— диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол повышает активность протеинкиназы

С, инозитолтрифосфат стимулирует освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Кроме

того АТ1-рецепторы активируют фосфолипазу А2, увеличивают проницаемость кальциевых каналов,

ингибируют аденилатциклазу. Эффекты стимуляции АТ1-рецепторов представлены в табл. 70.

АТ2-рецепторы расширяют сосуды, улучшают почечный кровоток и фильтрацию, ок азывают

натрийуретическое действ ие, тормозят пролиферацию и миграцию эндотел ия, гладких мышц и

мезангиальных клеток, снижают гип ертроф ию кар диомиоцитов, образование межклеточн ого матрик са,

ингибируют коллагеназу. У здоровых взро слых людей соотнош ение АТ 1/АТ2-рецепторов соста вляет

1:2. В клетках плода АТ2 -рецепторов значительно больше, чем в клетках взрос лых людей. Возможно,

АТ2-рецепторы необходимы для роста и дифференцировки клеток в период е эмбрионального развития .

АТ2-рецепторы участвуют в апоптозе (запрограммированная гибель клеток). Их активно сть возраста ет

в поврежденных тканях, например, в зонах ишемии миокарда. При блока де АТ1 -рецепторов происход ит

активация АТ2-рецепторов, что может быть полезным при лечении артериальной гипертензии.

АТ3-рецепторы локал изованы в н ейронах головног о мозга , функция их неизв естна. АТ4 -рецепторы,

избирательно взаимодей ствующие с ангиотензином IV, располагаются в сердце, почках и головном

мозге. В почках они регулируют кровоток и функции канальцев, в головном мозге участвуют в

познавательной деятельности.

Таблица 70. Эффекты антотензина II, возникающие при возбуждении АТ1-pe-цепторов

Органы Эффекты ангиотензина II

Сердце

Миокард Повышение сократимости

Гипертрофия, фиброз

Коронарные артерии Сужение

Периферические сосуды Сужение с ростом АД

Повышение чувствительности барорецепторов

Гиперплазия и гипертрофия гладких мышц

Надпочечники

Корковый слой Секреция альдостерона с повышением реабсорбции Na+ и секреции К+ в

дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек

Секреция гидрокортизона

Мозговой слой Секреция катехоламинов

Почки

Почечная артерия Сужение с ухудшением почечного кровотока и фильтрации

Клубочки Сужение приносящей и в большей степени выносящей артериол, клубочковая

гипертензия, повышение проницаемости базальной мембраны для белков,

пролиферация мезангиальных клеток и образование в них свободных

радикалов кислорода, цитокинов и факторов роста для компонентов

мезангиального матрикса (фибронектин, коллаген IV типа)

Дистальные канальцы Реабсорбция Na+

Юкстагломерулярный аппарат Торможение секреции ренина

Гипофиз Секреция вазопрессина (антидиуретический гормон) с повышением

реабсорбции воды в собирательных трубочках и сужением сосудов

Гипоталамус Возбуждение центра жажды с повышением потребления жидкости

Продолговатый мозг Возбуждение сосудодвигательного центра

Периферические симпатические

окончания

Секреция норадреналина

Нежелательные эффекты плазменной РАС следующие:

· сужение артерий и вен (повышение АД, преднагрузки и постнагрузки на сердце);

· учащение сердечных сокращений, аритмия;

· ухудшение коронарного кровотока;

· задержка в организме ионов натрия и воды, гипокалиемия.

Гиперактивность тканевой РАС сопровождается расстройством функции и структуры сердечно-

сосудистой системы и почек, возникают следующие нарушения:

· гипертрофия мышечных волокон сердца (в результате активации протоонкогенов, воздействия

катехоламинов, ионов кальция и эндотелина-1);

· пролиферация фибробластов и синтез коллагена в миокарде (повышается синтез фактора роста

фибробластов);

· иперплазия и гипертрофия гладких мышц сосудов (прекапиллярные сфинктеры);

· клубочковая гипертензия и гиперфильтрация с последующей гибелью клубочков, пролиферация

мезангиальных клеток;

· прогрессирование атеросклероза (усиливаются окислительный стресс, местные воспалительные

реакции, рост и миграция гладкомышечных клеток в интиму сосудов, происходят инфильтрация

интимы моноцитами/макрофагами, аккумуляция в них модифицированных ангиотензином II

липопротеинов низкой плотности, увеличивается нестабильность атеросклеротических бляшек).

Первым ИАПФ, использованным в клинике (с 1971 г.), был тепротид — полипептид, выделенный

из яда бразильской змеи жарараки. Тепротид проявил высокую терапевтическую эффективность при

артериальной гипертензии, но был пригоден только для введения в вену, действовал кратковременно

и вызывал многочисленные побочные эффекты.

В 1975 г. М. Ondetti, В. Rubin и D.W. Cushman в лаборатории фирмы Squibb создали

КАПТОПРИЛ — синтетический ИАПФ для приема внутрь. С 1991 г. каптоприл производится в

России под названием капотен. Первое сообщение о препарате второй генерации, получившем

название ЭНАЛАПРИЛ, было опубликовано в журнале «.Nature» в 1980 г. сотрудниками фирмы

Merck Sharp & Dohme. Выпускают комбинированные препараты КАПОЗИД (каптоприл +

гидрохлортиазид), КО-РЕНИТЕК (эналаприл + гидрохлортиазид), НОЛИПРЕЛ (периндоприл +

индапамид) и др.

В настоящее время в медицинской практике используют около 20 ИАПФ (табл. 71).

ИАПФ, блокируя продукцию ангиотензина II, уменьшают секрецию норадреналина, адреналина,

вазопрессина (антидиуретический гормон) и альдостерона; как ингибиторы кининазы II задерживают

инактивацию брадикинина. Они также препятствуют протеолизу предсердного натрийуретического

пептида, снижают образование фактора некроза опухоли-a.

Таким образом, сосудорасширяющее действие ИАПФ обусловлено снижением в организме

количества ангиотензина II, норадреналина, адреналина, вазопрессина, альдостерона и накоплением

брадикинина и натрийуретического пептида. Брадикинин, активируя В2-рецепторы эндотелия,

повышает освобождение простагландина Е2, простациклина, окиси азота (NО), эндотелиального

гиперполяризующего фактора.

Фармакологические эффекты ИАПФ развиваются как результат торможения плазменной и

тканевой РАС1.

Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности плазменной РАС:

· расширение артерий и вен, снижение АД;

· снижение преднагрузки (расширяют вены, уменьшают объем циркулирующей крови) и

постнагрузки на сердце (расширяют артерии);

· нормализация частоты сердечных сокращений при тахикардии и противоаритмическое влияние

(тормозят освобождение катехоламинов и устраняют гипокалиемию);

· расширение коронарных сосудов и сосудов головного мозга;

· мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии (улучшают почечный кровоток, клубочковую

фильтрацию, изменяют гормональный баланс).

Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности тканевой РАС:

· регресс гипертрофии и фиброза миокарда (подавляют синтез протоонкогенов, снижают секрецию

норадреналина, альдостерона, эндотелина-1, освобождение ионов кальция, препятствуют

пролиферации фиброзной ткани в сердце, при этом не страдает сократительная функция

кардиомиоцитов, возрастает эластичность сердечной мышцы, облегчается диастола);

· повышение синтеза АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;

· регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артерий (ангиопротективное

действие);

· уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии, пролиферации

мезангиальных клеток и образования мезангиального матрикса (нефропротективное действие).

· антиагрегантное влияние (блокируют АТ1-рецепторы тромбоцитов, вызывают накопление цАМФ,

нарушают продукцию фактора Виллебранда, повышают выделение простациклина);

· торможение адгезии моноцитов и нейтрофилов;

· активация фибринолиза (подавляют продукцию ингибитора тканевого активатора плазминогена-

1Высокой тканевой специфичностью обладают квинаприл, периндоприл, трандолаприл, фозиноприл.

1);

· противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение холестерина в липопротеины

высокой плотности, повышают в крови концентрацию аполипопротеинов А-I и А-II, тормозят

пролиферацию и миграцию гладких мышц и моноцитов/макрофагов в интиму сосудов, подавляют

трансформацию макрофагов в пенистые клетки, увеличивают стабильность атеросклеротических

бляшек).

ИАПФ применяют главным образом при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Препараты улучшают клиническую симптоматику, качество жизни больных, замедляют

прогрессирование заболеваний, препятствуют развитию аритмии, инфаркта миокарда, инсульта,

вдвое снижают летальность.

Таблица 71. Ингабиторы ангиотензинпревращающего фермента

Препарат Коммерческие

названия

Биодоступ

ность, %

Связь с

белками,%

Активные

метаболиты

Период

полуэлими

нации, ч

Особенности действия и

применения

1. Средства короткого действия (6 — 12 ч), содержащие сульфгидрильную группу

КАПТОПРИЛ КАПОТЕН 75 25 — 30 + 3 Оказывает антиоксидантное

действие, чаще других ИАПФ

вызывает побочные эффекты

(лейкопения, протеинурия,

аллергия)

2. Средства длительного действия (24 ч), содержащие карбоксильную группу (карбоксиалкилпептиды)

А. Средства, имеющие почечный клиренс

КВИНАПРИЛ АККУПРО 36 97 + 3 Сильнее других препаратов

блокирует тканевую РАС,

значительно улучшает функцию

эндотелия

ЛИЗИНОПРИЛ ДИРОТОН

ЛИЗОРИЛ

25 20 — 25 — 12 Активное вещество, не

преобразуется в диацидное

производное

ПЕРИНДОПРИЛ КОВЕРЕКС

ПРЕСТАРИУМ

75 — 95 20 + 1,5 — 3 Не вызывает гипотензию первой

дозы; значительно улучшает

мозговое и коронарное

кровообращение; повышает

синтез простагландинов в

слизистой оболочке желудка и

оказывает гастропротективное

действие

ЦИЛАЗАПРИЛ ИНХИБЕЙС

ПРИЛАЗИД

90 — 95 30 — 60 + 11 — 12

ЭНАЛАПРИЛ БЕРЛИПРИЛ

РЕНИТЕК

ЭДНИТ

ЭНАП

60 50 + 11

Б. Средства, имеющие почечный и желчный клиренсы

МОЭКСИПРИЛ МОЭКС 13 50 + 10 Препарат выбора при

артериальной гипертензии у

женщин в период

перименопаузы

РАМИПРИЛ КОРПРИЛ 50 — 60 75 + 11 Повышает чувствительность

тканей к инсулину, стимулирует

синтез тканевого активатора

плазминогена (способствует

тромболизису)

СПИРАПРИЛ КВАДРОПРИЛ 90 — 95 50 — 60 +

ТРАНДОЛАПРИЛ ГОПТЕН 10 80 + 16 — 24 Обладает высокой

липофильностью, поэтому в 6 —

12 раз сильнее других ИАПФ

подавляет тканевую РАС;

оказывает самое длительное

гипотензивное действие (36 —

48 ч); эффект сохраняется через

1 — 2 нед. после отмены; 1/3

элиминируется почками, 2/3 — с

желчью, не кумулирует при

заболеваниях почек и печени

3. Средства длительного действия (24 ч), содержащие фосфинильиую группу

ФОЗИНОПРИЛ МОНОПРИЛ 36 95 + 11,5 Элиминируется почками и

печенью

ИАПФ отличаются по парам етрам фармакокинетики (см. табл. 71). Липофильный каптоприл и

гидрофильный лизиноп рил (лизиновый аналог эналаприловой кислоты) дейст вуют исходн ой

молекулой. Каптоприл пре вращается в активн ые и фармако логически инертные дисуль фиды ,

связанные с эндогенными тиолами. Лизиноприл не подвергается биотрансформации. Метаболиты

каптоприла и неизмененный лизиноп рил выводятся почками.

Липофильные карбоксиалкилпептиды и фозиноприл являются пролекарствами и преобразуются в

активные диацидные производные (эналаприлат и др.) после гидрол иза в слизи стой обол очк е

кишечника и печен и. При заболе ваниях печен и или одновр еменном приеме ингибиторов метаболиз ма

терапевтическая эффективность пролекарств снижается . Метаболиты элиминируются только почками

или почками и печенью.

Каптоприл, трандолаприл и эналаприл, проникая через гематоэнцефалический барьер, ингибир уют

АПФ головного мозга. Новый препарат зофеноприл избирательно блокирует АПФ сердца.

ИАПФ эффективны у 50 — 75 % больных мягкой и умеренной эссенциальной и реноваскулярно й

артериальной гипертензией (у пациентов с одн ост оронним стенозом почечной артерии ), хотя только у

Уз пациентов повышена активно сть ренина. Сниже ние АД имеет волнообразны й характер с период ами

незначительной гипертензии, не появляются опасны е пики АД в утренние часы. У больных,

реагирующих на первые пр иемы ИАПФ, сохраняется лечебное дейст вие и при дл ительной тер апи и,

несмотря на активацию ренина, преобразован ие ангиотензина I в ангиотензин II без участия АПФ, рост

секреции альд остерона (феномен «ускользан ия альдостерона»). После прекращения терапии синдро м

отдачи не развивается, так как увеличение содержания ангиотензина II в крови сопровожд аетс я

подавлением синтеза ангиотензиногена в печени.

При гипертоническом кризе назначают каптоприл под язык, вливают в вену в виде болюса

каптоприл или эналаприлат (ВАЗОТЕК). Особенно эти ИАПФ эффективны для купирования криза у

больных острой левожелудочк овой недо статочност ью.

ИАПФ, особенно часто моэ ксиприл, применяют для лечения артериальной гип ертензии у жен щин в

перименопаузе. Повышение АД у так их больных обусловлен о дефицитом эстрогенов, что ведет к

нарушению продукции простагландин а Е2, простациклина, избыточному образованию тромбоксана А2,

преобладанию атерогенных фракций липопротеин ов. ИАПФ, подавляя зави симую от ангиотензина II

стимуляцию остеокластов, препятствуют развити ю остеопороза; ослабляют клиническ ие симптомы

климакса, не оказывают канцерогенного действия на молочные железы.

ИАПФ оценивают как основные средства терапии хронической сердечной недостаточно сти II — IV

функциональных кла ссов, вызванной систолическо й и диастолическ ой дисфункцие й левого желудочк а.

При высокоренин овой форме заболевания эффект ивность ИАПФ состав ляет 90%, при норморениновой

— 70%. При хроническо й сердечн ой недостаточно сти ИАПФ назначают в малы х дозах, чтобы избежать

гипотензивного эффекта.

ИАПФ оказывают лечебный эффект при стабильной стенокардии, в том числе у пациентов с

нормальными АД и систолическим выбросом крови. Препараты улучшают функции эндотелия,

преп ятствуют прог рессированию атерос клероза и развитию сердечно -сосудистых осложнени й,

уменьшают число ишемических событий после аорто-коронарн ого шунтирования .

Дискуссионным остается вопрос о целес ообраз ности применения ИАПФ при остром инфаркт е

миокарда, хотя препараты этой группы сокращают размер зоны инфаркта, расширяют коронарн ые

сосуды, снижают потребность сердца в кислороде, улучшают сердечную д еятельность, облада ют

противоаритмиескими свойствами, вызывают регресс дилатаци и, гипертрофи и и фиброза левого

желудочка, препятствуют тромбообразованию. При остром инфаркте миокард а увеличивается функци я

плазменной и сердечной РАС, в атеросклеротич еской бляшке возрастает активность АПФ. Лучшие

результаты наблюдаются у больных инфарктом миокарда, получавших ИАПФ с 3 — 10-го дня в малы х

дозах.

Не рекомендуется применение ИАПФ в первые сутки после инфаркта , когда из-за н естабильност и

гемодинамики возник ает сильная артериальная г ипотензия с ухудшени ем коронарн ого кровото ка и

снабжения миокарда кислородом.

При нетяжелом хроническом гломерулонефрите И АПФ, расширяя выносящую артериолу, уменьшают

внутриклубочко вую гипертензию, гиперфильтрацию, протеинурию, риск развития нефроскле роз а,

улучшают функциональный резер в почечных клуб очков. У больных начальной формой диабетич еской

нефропатии ИАПФ также снижают внутриклубочковую гипертензию, препятствуют набуханию и

деструкции базальной мембраны капилляров, окклюзии капилляров, протеинурии, формиро ванию

нефросклероза. Каптоприл снижает летальность, потребность в гемодиализе и трансплантации поч ки

у больных диабетической нефропатией. Нефропротективный эффект ИАПФ развивает ся

исключительно на фоне низко солевой диеты (не более 5 г поваренной соли в сутк и) и не зави сит от

наличия или отсутствия артери альной гипертензии .

ИАПФ оказывают лечебное действие при легочном сердце и легочной гипертензии на фоне тяжелых

приобретенных и врожденных пороков сердца, а также при диабетиче ской ретинопатии, бол езн и

Рейно, системной склероде рмии.

ИАПФ отличаются низкой токсичностью. Изредка они вызывают гипотензию первой дозы с

симптомами гипоперфузии сердца, почек и головного мозга. У больных тяжелой сердечной

недостаточностью с гиповолемией и гипонатриемией и при хронической почечной недостаточности

назначение ИАПФ может приводить к срыву компенсаторной перестройки внутрипочечного

кровообращения — снижается внутриклубочковое давление, происходит сброс крови через

атрофированные клубочки, нарушается фильтрация, появляются протеинурия, рост уровня

креатинина и гиперкалиемия. Отрицательное воздействие ИАПФ на почки усиливают нестероидные

противовоспалительные средства, гиперкалиемию потенцируют калийсберегающие диуретики.

У 9 — 26 % пациентов лечение ИАПФ сопровождается персистирующим сухим кашлем

вследствие накопления брадикинина, субстанции Р, нейропептида Y и нейрокинина А и

освобождения под их влиянием гистамина и простагландина Е2 в слизистой оболочке бронхов. Эти

вещества раздражают рецепторы С-волокон чувствительных нервов, образующих афферентное звено

кашлевого рефлекса. Сухой кашель, как правило, не требует отмены препаратов.

При длительном назначении ИАПФ известны редкие случаи анемии, нейтропении,

агранулоцитоза, патологии печени, расстройства вкуса, синдрома «обожженного языка». Нарушения

кроветворения обусловлены устранением стимулирующего влияния ангиотензина II на эритропоэз и

повышением содержания циркулирующего пептида, тормозящего созревание гемопоэтических

стволовых клеток (этот пептид инактивируется при участии АПФ).

Аллергические реакции на ИАПФ проявляются зудящей макуло-папулезной сыпью (у 1 — 5%

больных) и ангионевротическим отеком (у 0,1 — 0,2 %). Чаще других препаратов

ангионевротический отек вызывает лизиноприл.

ИАПФ противопоказаны при артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 — 100 мм

рт.ст.), тяжелом аортальном стенозе, двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии

единственной почки, первичном гиперальдостеронизме, индивидуальной непереносимости

(ангионевротический отек в анамнезе), беременности, лактации. При аортальном стенозе ИАПФ

могут ухудшать коронарный кровоток, у людей со стенозом почечной артерии терапия ИАПФ

вызывает опасность парадоксальной артериальной гипертензии и обратимой острой почечной

недостаточности. Препараты, элиминируемые с мочой, назначают с осторожностью больным с

диффузной патологией почек и при выраженной почечной недостаточности.

При беременности ИАПФ ухудшают плацентарный кровоток, нарушают продукцию

амниотической жидкости, а также вызывают артериальную гипотензию, гипоплазию легких у плода

и неонатальную анемию.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 — 25%

ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого

вазоактивного пептида катализируют другие ферменты — сериновые протеазы, тканевой активатор

плазминогена, химазоподобный фермент CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin I-generating enzyme),

катепсин G и эластаза. В сердце функцию сериновой протеазы выполняет химаза. ИАПФ, не влияя на

альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую

эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Более

того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина

II.

Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT1-

рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников.

Только эпросартан блокирует AT1-рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина

II. Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT1-рецепторы на

пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта снижается

выделение норадреналина.

Блокада AT1-рецепторов сопровождается активацией AT2-рецепторов, которые в условиях

сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают

почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации). Кроме того, блокаторы AT1-

рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А2, что проявляется торможением

агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Блокаторы AT1-рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от

того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и

простагландинов. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии

АПФ; увеличивается количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной

обратной связи), не изменяются активность ренина, количество брадикинина, простагландина Е2,

простациклина и ионов калия (табл. 72). Кроме того, блокаторы AT1-рецепторов уменьшают

продукцию фактора некроза опухоли-a, интерлейкина-6, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-l.

Проникая через гематоэнцефалический барьер, они тормозят функцию сосудодвигательного центра

как антагонисты пресинаптических AT1-рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50 —

70 % на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД

составляет 60 — 75 % от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через

3 — 4 нед. курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное

влияние брадикинина), снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений,

вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию

гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и

нефропротективное действие (см. табл. 72).

Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

эссенциальная артериальная гипертензия, реноваскулярная гипертензия и гипертензия,

возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;

хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого

желудочка (пока лишь в тех случаях, когда больные плохо переносят ИАПФ);

диабетическая нефропатия (лечение и вторичная профилактика).

Таблица 72. Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT1 -рецепторов

Фармакологические эффекты ИАПФ Блокаторы AT1-

рецепторов

Снижение АД + +

Регресс гипертрофии левого желудочка + +

Нефропротективное действие + +

Ангиопротективное действие + +

Подавление активности АПФ + 0

Секреция ренина ↑ 0

Содержание в крови:

ангиотензина I ↑ ↑

ангиотензина II ↓ ↑

альдостерона ↓ ↓

норадреналина ↓ ↓

адреналина ↓ ↓

брадикинина ↑ 0

простагландина Е2 и простациклина ↑ 0

ионов калия ↑ 0

Частота побочных эффектов, % 26 15

В том числе:

кожные реакции 4 — 5 2 — 3

сухой кашель 9 — 26 3

слабость 7 4

головокружение 6 4

Примечание + — наличие эффекта; 0 — отсутствие эффекта, ↑ — повышение, ↓ — снижение

При этих заболеваниях препараты улучшают качество жизни больных и отдаленный прогноз,

предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений, снижают летальность. При сердечной

недостаточности у пациентов с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II

меньше ИАПФ вызывают артериальную гипотензию.

Предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют перспективу применения при

остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным

нормальным АД, а также мозгового инсульта и рестеноза после баллонной ангиопластики. Сведения

о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 73.

Таблица 73. Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Препарат Коммерческие

названия

Биодос

туп

ность,

%

Связь

с

белка

ми

крови,

%

Активн

ые

метабол

иты

Период

полуэли

ми

нации,

ч

Печено

чная

элимин

ация,

%

Почеч

ная

экскре

ция,

%

Особенности действия

Бифениловые производные тетразола

ЛОЗАРТАН БРОЗААР

КОЗААР

33 99 ЕХР-

3174

1,3 —

2,5 (6 —

9)

65 35 Действует активный

метаболит ЕХР-3174,

необратимо блокирующий

АТ1-рецепторы в 30 000 раз

сильнее, чем АТ2-

рецепторы; сильнее других

препаратов блокирует

рецепторы тромбоксана А2 и

подавляет агрегацию

тромбоцитов, увеличивает

почечную экскрецию

мочевой кислоты

ИРБЕСАРТАН АПРОВЕЛЬ 60 — 85 96 11 — 15 80 20 Антагонист с индексом

селективности АТ1/АТ2 40

000:1, фармакокинетика не

нарушается при почечной

недостаточности, циррозе

печени и у пожилых

больных

КАНДЕСАРТАНА

ЦИЛЕКСЕТИЛ

АТАКАНД 34 — 56 >99 Кандесар

тан

3,5 — 4

(9 — 13)

67 33 Подвергается гидролизу в

слизистой оболочке

кишечника с образованием

кандесартана, блокирует

АТ1-рецепторы в 80 раз

сильнее лозартана,

оказывает гипотензивное

действие в течение 36 — 48

ч

Небифениловые производные тетразола

ТЕЛМИСАРТАН МИКАРДИС

ПРАЙТОР

40 — 50 >98 16 — 24 99 1 Блокатор АТ1-рецепторов с

высокой селективностью

Небифениловые нететразолы

ЭПРОСАРТАН ТЕВЕТЕН 13 98 5 — 9 90 10 Конкурентный обратимый

антагонист АТ1-рецепторов,

в том числе на

пресинаптической мембране

адренергических синапсов,

снижает выделение

норадреналина

Негетероциклические производные

ВАЛСАРТАН ДИОВАН 23 — 25 94 —

97

5 — 9 83 17 Антагонист с индексом

селективности АТ1/АТ2=24

000:1.

Примечание В скобках указан период полуэлиминации активного метаболита

Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодо ступность , новые

препараты отличаются улучшенной и стабильн ой биодоступно стью. Все препараты значитель но

связываются с альбуминами, a1-гликопротеинами , γ-глобулинами и липопротеин ами крови, созда ют

максимальную концентрацию в к рови ч ерез 2 ч п осле приема внутрь, выводятся преимущественно с

желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9 — 24 ч ). Липофильн ые

вещества — телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и име ют

большой объем распределения. Менее 20% дозы блокаторов рецепторов ангиотензина II подвергается

метаболизму в печени, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде. Лозартан,

ирбесартан и кандес артан окисляются цитохромом Р-450 с последующим глюкурониров ани ем

метаболитов. Остальные препараты в исходном виде присоединяют глюкуроновую кислоту. У больных

тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность мног их блокаторов

рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается .

Первым и наиболее изве стным непеп тидным блокатором рецепторов ангиотензина II является

производное имидазола ЛОЗАРТАН (КОЗААР). Он блокирует АТ 1-рецепторы в 3000 — 10 000 раз

сильнее, чем АТ2 -рецепторы, больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы

тромбоксана А2 тромбоцитов и гладких мышц, обладает уникальн ой способно стью увеличивать

почечную экскрецию мочевой кислоты . Биодоступн ость лозартана при приеме внутрь составляет всего

33%. В слизистой оболочке к ишечника и печен и он при участии изоферментов цитохрома Р-450 ЗА4 и

2С9 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит ЕХР-3174. Избирательное действ ие

ЕХР-3174 н а АТ 1-рецепторы в 30000 раз превышает влияние на АТ 2-рецепторы, его гипотензивное

действие в 20 раз сильне е, чем у лозартана. Лозартан является препаратом первого ряда при

артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом . Выпускается комбинированный преп арат

ГИЗААР, содержащий лозартан и гидрохлортиаз ид .

Производное лозартана ИРБЕСАРТАН (АПРОВЕЛЬ) обладает сродством к АТ1-рецепторам 40 000

раз большим, чем к АТ2-рецепторам, связывается с АТ1 -рецепторами в 2,5 раза прочнее лозартан а.

Ирбесартан окисляется изоферментом цитохрома Р-450 2С9 в неде йствующи й метаболит, который

выводится с желчью в виде глюкуронида.

Препарат негетероциклической стр уктуры ВАЛСАРТАН (ДИОВАН) в 24 000 раз сильнее

связывается с АТ1, чем с АТ2-рецепторами. Выводится в неизмененном виде, что снижает риск

нежелательног о взаимодействия с другими лекарс твенны ми средствами.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью. Побочные эффекты

при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо. Иногда в

процессе лечения возникают головная боль, головокружение, общая слабость, анемия. Сухой кашель

появляется только у 3 % больных. После прекращения терапии не наступает синдром отдачи, хотя в

крови возрастает содержание ангиотензина И. Развитию синдрома отдачи препятствует длительное

действие препаратов или их метаболитов. Противопоказания к назначению — индивидуальная

гиперчувствительность, артериальная гипотензия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность,

гиперкалиемия, обструкция желчевыводящих путей, нефрогенная анемия, второй и третий

триместры беременности, грудное вскармливание. Отсутствуют доказательства безопасности

блокаторов рецепторов ангиотензина II при двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе

артерии единственной почки.

ИНГИБИТОРЫ ВАЗОПЕПТИДАЗЫ

Новым антиг ипертензивны м средством является ОМ АПАТРИЛАТ (ВАНЛЕВ), обладающий свойства ми

ингибитора АПФ и вазопептидазы (нейтральная эндопеп тидаза эндотелия )1. Блокада вазопептидазы

преп ятствует протеолизу натрийуретических пептидов, брадикинина и адреномед уллина. Э то

1 Нейтральная эндопептидаза представляет собой мембраносвязанную металлопротеиназу с ионом цинка в качестве

активного сайта.

обеспечивает выраженный гипотензивный эф фект, улучшение почечного кровото ка, рост экскрец ии

ионов натр ия и воды, а также тормозит продукцию коллагена фибробла стами сердца и сосудов. Пр и

мягкой и умеренной артериально й гипертензии ом апатрилат снижает систол ическое и диастолическое

АД, не изменяет частоту сердечных сокращений. Выя влена также клиниче ская эффектив ность

омапатрилата при стенокард ии и хроническ ой сердечной н едостаточност и (снижен ие лета льност и,

рост толерантности к физической нагрузке, улучшение функционального класса).

Омапатрилат принимают внутрь. Максимальная концентрация преп арата в крови достигается чере з

0,5 — 2 ч, период полуэ лиминации составляет 14 — 19 ч. Активность АПФ сохраняется сниженной на

80% в течение 24 ч. При почечной недостаточности элиминация омапатрилата не нарушается.

У 7,3% больных омапатрилат вызывает головную боль , что сопоставимо с эфф ектом плацебо, у

2,2% возникает опасность ангионевротическ ого отека.

Лекция 48

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Осложнения атеросклероза — инфаркт миокарда, мозговой инсульт и заболевания

периферических сосудов — в 50 % случаев являются причиной смерти больных в разных странах

мира. В США от атеросклеротической ишемической болезни сердца каждую минуту умирает один

житель. У миллионов людей атеросклероз нарушает качество жизни, вызывая стенокардию,

сердечную недостаточность, перемежающуюся хромоту, эпизоды нарушения мозгового

кровообращения. Средний возраст человека мог бы достигать 100 лет, если бы человек не заболевал

атеросклерозом так рано и в такой быстро протекающей форме.

Еще в 1913 — 1915 гг. молодые врачи Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга Н. Н.

Аничков и С. С. Халатов сформулировали инфильтративную теорию атеросклероза, согласно

которой «без холестерина не может быть атеросклероза».

В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях доказано, что при высоком уровне

холестерина в крови (> 200 мг/дл) увеличиваются риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и

число вызванных ими фатальных случаев. Неблагоприятное прогностическое значение имеет,

прежде всего, высокое содержание холестерина в липопротеинах низкой плотности, участвующих в

образовании, дестабилизации атеросклеротической бляшки и тромбогенезе. В развитии

атеросклероза доказано также участие гипертриглицеридемии и дефицита липопротеинов высокой

плотности.

Гиполипидемические средства безотлагательно назначают пациентам с высоким уровнем

холестерина в крови при наличии ишемической болезни сердца, атеросклероза мозговых и

периферических сосудов, аневризмы брюшной аорты или сахарного диабета типа 2. Это положение

не означает отказа от немедикаментозных мероприятий, направленных на изменение образа жизни,

включая диету с ограниченным содержанием холестерина. У пациентов без клинических симптомов

сердечно-сосудистых заболеваний, но с несколькими факторами риска или одним выраженным

фактором терапию начинают с немедикаментозных методов. Если в течение трех месяцев липидный

профиль не нормализуется, прибегают к назначению гиполипидемических средств. При отсутствии

факторов риска, но неблагоприятном семейном анамнезе (заболевания сердечно-сосудистой системы

или сахарный диабет у родственников в молодом возрасте) немедикаментозное лечение продолжают

на протяжении одного года.

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ

Липиды не растворимы в воде и транспортируются в крови в составе липопротеинов (табл. 74).

В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды — эфиры холестерина и

триглицериды образуют гидрофобное ядро, полярные липиды — холестерин и фосфолипиды

совместно с амфипатическими белками — аполипопротеинами располагаются в гидрофильном

поверхностном слое. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функцию

лигандов клеточных рецепторов, определяют метаболическую судьбу липопротеинов.

Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов,

синтезированных в организме (эндогенный путь).

Экзогенный путь — всасывание липидов пищи в тонком кишечнике с помощью хиломикронов.

Они образуются в энтероцитах, состоят из пищевых триглицеридов в комплексе с фосфолипидами и

аполипопротеином В-48, поступают в кровоток через лимфатический грудной проток. После

секреции хиломикроны получают аполипопротеины А-I, A-II, A-IV, С-II/С-III и Е. В крови

триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндотелия сосудов —

липопротеидлипазы. Хиломикроны с истощенным содержанием триглицеридов становятся

остатками хиломикронов (ремнанты). Эти остатки захватываются гепатоцитами при участии

рецепторов апо В/Е.

Эндогенная система включает липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины

промежуточной плотности, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой

плотности (ЛПВП).

ЛПОНП синтезируются в печени. Они обогащены триглицеридами, содержат холестерин и

аполипопротеины. Для секреции ЛПОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови

присоединяются апо Е и апо С-II/С-III. Триглицериды ЛПОНП гидролизуются эндотелиальной

липопротеидлипазой (ее активатор — апо С-II). Жирные кислоты триглицеридов используются для

ресинтеза жира в жировой ткани или окисляются в скелетных мышцах. Часть ЛПОНП превращается

в ЛПНП через стадию липопротеинов промежуточной плотности.

Таблица 74. Классы липопротеинов

Класс липопротеинов Плотность, г/мл Диаметр, нм Основные липиды Основные

аполипо-

протеины

Подвижность при

электрофорезе

Хиломикроны <0,95 80 — 120 Пищевые

триглицериды

Апо B-48

Апо А-I

Апо A-II

Апо A-IV

Апо C-II/C-III

Апо E

Остаются на линии

старта

ЛПОНП < 1,006 30 — 80 Эндогенные

триглицериды

Апо В-100

Апо E

Апо C-II/C-III

Пре-β

Липопротеины

промежуточной

плотности

1,006 — 1,019 23 — 35 Эфиры холестерина,

триглицериды

Апо В-100

Апо E

Апо C-II/C-III

Медленные пре-β

ЛПНП 1,019 — 1,063 16 — 25 Эфиры холестерина Апо В-100 β

ЛПВП 1,063 — 1,210 5 — 12 Эфиры холестерина,

фосфолипиды

Апо А-I

Апо A-II

Апо C-II/C-III

a

Липопротеин (а) 1,055 — 1,086 30 Эфиры холестерина Апо В-100

Апо (а)

Медленный пре-β

Примечание. ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой

плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности.

ЛПНП, состоящие из эфиров холестерина и аполипопротеина В-100, являются основным

переносчиком эндогенного холестерина от печени к периферическим тканям (транспортируют 60 —

70 % общего холестерина плазмы). Их период полуэлиминации составляет 2,5 дня. Открыты два

основных пути метаболизма ЛПНП. Первый путь осуществляется при участии аполипопротеина В-

100, который обеспечивает распознавание, связывание и удаление около 75 % частиц ЛПНП из

циркуляции с помощью рецепторов апо В/Е печени, надпочечников, гладких мышц и фибробластов.

В клетках ЛПНП освобождают свободный холестерин, снижающий экспрессию генов рецепторов

ЛПНП.

Больные семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, у которых отсутствуют рецепторы апо

В/Е, не реагируют на диетические и лекарственные воздействия, направленные на снижение

концентрации холестерина. За это открытие американские ученые Майкл Стюарт Браун и Джозеф

Леонард Голдстайн в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.

Альтернативный путь метаболизма ЛПНП — перекисное окисление. Перекисно-

модифицированные ЛПНП плохо распознаются рецепторами апо В/Е, но быстро распознаются и

захватываются скэвенджер-рецепторами макрофагов (англ. scavenger — мусорщик). Этот путь

метаболизма не подавляется при избытке внутриклеточного холестерина.

Атерогенность ЛПНП зависит от размера частиц. Мелкие плотные частицы (фенотип В)

отличаются высокой атерогенностью за счет избытка сиаловой кислоты, связывающейся с

пептидогликанами сосудистой стенки. Такие ЛПНП слабо взаимодействуют с рецепторами апо В/Е,

имеют длительный период полуэлиминации, стимулируют синтез тромбоксанов, в значительной

степени подвержены перекисному окислению. Крупные и плавучие частицы ЛПНП (фенотип А)

менее способны вызывать атеросклероз.

ЛПВП образуются в печени и кишечнике в виде незрелых дисковидных частиц. Они содержат

ядро из эфиров холестерина и фосфолипидный диск с аполипопротеинами А-I и А-II. Фермент

плазмы крови лецитин-холестерин ацилтрансфераза этерифицирует холестерин и направляет его в

ядро ЛПВП, освобождая на поверхности частиц место для новых молекул липида. По мере

накопления эфиров холестерина дисковидные частицы ЛПВП превращаются в сферические.

ЛПВП переносят холестерин из периферических тканей и из других липопротеинов в печень для

последующего катаболизма. Захват холестерина происходит при участии рецепторов апо А и

скэвенджер-рецепторов. ЛПВП защищают ЛПНП от перекисного окисления, тормозят их захват

макрофагами стенки артерий.

Липопротеин (а) состоит из одной частицы ЛПНП и молекулы гликопротеина — апо (а).

Последний представляет собой мутантную форму плазминогена.

Таким образом, липопротеины крови можно разделить на три группы в зависимости от

атерогенных свойств:

· атерогенные липопротеины — остатки хиломикронов, липопротеины промежуточной плотности,

ЛПНП и липопротеин (а);

· неатерогенные липопротеины — хиломикроны и ЛПОНП;

· антиатерогенные липопротеины — ЛПВП.

В ЛПОНП находится 10 — 15% холестерина сыворотки крови, в ЛПНП — 60 — 70 %, в ЛПВП —

20 — 30 %. Уровень холестерина в ЛПНП оценивают как более надежный показатель риска

ишемической болезни сердца, чем содержание общего холестерина в крови. Напротив, повышение

холестерина в ЛПВП на 1 мг/дл уменьшает риск развития ишемической болезни сердца на 2 — 3 %.

Если содержание холестерина ЛПВП

составляет 60 мг/дл и выше, атерогенный эффект других фракций липопротеинов нейтрализуется.

Гиперлипидемии классифицируют на первичные, или генетически обусловленные, и вторичные

(табл. 75, 76).

Ключевое звено в развитии атеросклеротической фиброзной бляшки — накопление пенистых

макрофагов, переполненных холестерином. Источником холестерина являются модифицированные

ЛПНП. Структура этих липопротеинов нарушается в результате перекисного окисления или

связывания с аутоантителами. Гибель пенистых макрофагов сопровождается излиянием холестерина

и оксистеринов в интиму артерий. Затем возникает пролиферация эндотелия, лимфоцитов,

макрофагов, гладких мышц и фибробластов, направленная на изоляцию холестериновых очагов. В

атерогенезе участвуют цитокины, факторы роста и молекулы адгезии — интерлейкины-1, 2,6 и 8,

фактор некроза опухоли-a, интерферон γ, гранулоцитарно-моноцитарный и моноцитарный

колониестимулирующие факторы, эндотелиальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор роста

фибробластов, эндотелии-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1. При разрыве покрышки

атеросклеротической бляшки развивается пристеночный или окклюзирующий тромбоз.

Цель современной гиполипидемической терапии — нормализация повышенного уровня

атерогенного холестерина ЛПНП, коррекция гипертриглицеридемии и увеличение содержания

холестерина в антиатерогенных ЛПВП (табл. 77). Применяют следующие классы

гиполипидемических средств:

· статины — ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А;

· секвестранты желчных кислот;

· никотиновую кислоту;

· фибраты.

Данные фундаментальных фармакологических исследований последних лет обозначили

интересные перспективы в лечении пациентов с нарушениями обмена липидов. Открыты

ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина в гепатоциты, активаторы холестерин-7-

гидроксилазы, катализирующей синтез желчных кислот. Выбор гиполипидемических средств при

различных типах гиперлипидемии представлен в табл. 78.

Таблица 75. Первичные (семейные) гаперлипидемии

Состояние Тип

наследования

Нарушения спектра

липопротеинов

Патогенез Клиника

ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ

Семейный дефект

липопротеидлипазы

(фенотип V)

АР ↑ хиломикронов Сниженный липолиз ТГ

вследствие дефекта

липопротеидлипазы

Эруптивные ксантомы,

панкреатит

Семейная

гипертриглицеридемия

(фенотип IV)

АД ↑ ЛПОНП,

реже —

хиломикронов

Повышенная секреция

ЛПОНП, обогащенных ТГ

Эруптивные ксантомы,

панкреатит, атеросклероз

ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

Семейная

гиперхолестеринемия

АД ↑↑ ЛПНП Дефект рецепторов ЛПНП,

сниженный клиренс

липопротеинов

промежуточной плотности

и ЛПНП

Ксантомы сухожилий,

липоидная дуга роговицы,

атеросклероз

Семейный дефект

аполипопротеина В

АД ↑↑ ЛПНП Мутация гена рецепторов

апо В/Е, сниженный

клиренс липопротеинов

промежуточной плотности

и ЛПНП

Ксантомы сухожилий,

атеросклероз

Полигенная

гиперхолестеринемия

(фенотип На)

↑ ЛПНП Неизвестен Атеросклероз

СМЕШАННЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

Семейная

комбинированная

гиперлипидемия

(фенотипы IIb и IV)

АД ↑ ЛПОНП и/или

ЛПНП ↓ ЛПВП

Повышенная секреция

ЛПОНП и/или ЛПНП

Ксантомы сухожилий,

атеросклероз в пожилом

возрасте

Дисбеталипопротеинемия

(фенотип III)

АР ↑ липопротеинов

промежуточной

плотности, ↑

хиломикронов,

↓ ЛПНП, ↓ ЛПВП

Мутация гена апо Е2 с

нарушением катаболизма

липопротеинов,

обогащенных ТГ

Эруптивно-туберозные

ксантомы, ксантомы

кистей, атеросклероз в

молодом возрасте

Примечание к табл. 75 и 76: ↑ — повышение, ↓ — снижение, АД — аутосомно-доминантный, АР

— аутосомно-рецессивный, ТГ — триглицериды, ХС — холестерин, ЛПОНП — липопротеины очень

низкой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой

плотности; липопротеин X — аномальный липопротеин, обогащенный холестерином.

Таблица 76. Вторичные (приобретенные) гиперхолестеринемии

Условия возникновения Нарушения спектра

липидов

Нарушения спектра липопротеинов

Сахарный диабет ↑ ТГ ↑ ЛПОНП, 1ЛПВП (± хиломикроны)

Нефротический синдром ↑ ХС (±↑ТГ) ↑ лпонп (±↑ЛПОНП)

Уремия ↑ ТГ ↑ ЛПОНП, ↓ ЛПВП

Гипотиреоз ↑ ХС (±↑ТГ) ↑ ЛПНП (±↑ЛПОНП)

Обструктивные заболевания печени ↑ ХС ↑ липопротеина X

Алкоголизм ↑ ТГ ↑ ЛПОНП, (±↑ хиломикронов)

Прием оральных контрацептивов ↑ ТГ ↑ ЛПОНП, ↓ ЛПВП

Прием β-адреноблокаторов ↑ ТГ ↑ ЛПОНП,↓ ЛПВП

Прием изотретиноина (13-цис-ретиноевая

кислота)

↑ ТГ ↑ ЛПОНП, ↓ ЛПВП (± хиломикроны)

Таблица 77. Влияние гиполипидемических средств на содержание липидов и липопротеинов в

плазме крови

Препарат Холестерин Триглицериды ЛПОНП ЛППП ЛПНП ЛПВП

Статины ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑

Секвестранты желчных кислот ↓ 0 или ↓ ↓ ↑

Кислота никотиновая ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑

Гемфиброзил ↓ ↓ ↓ ↓ 0 или ↓ ↑

Другие фибраты ↓ ↓ ↓ ↓ ↑

Примечание. ↑ — повышение, ↓ — снижение, 0 — отсутствие изменений, ЛПОНП —

липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП

— липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности

Наряду с гиперлипидемией фактором риска атеросклероза является высокий уровень в кро ви

гомоцистеина — серосодержа щей аминок ислоты , продукта деметилиро вания метионина. Гомоцисте ин

усиливает перекисное ок ислени е липоп ротеинов низкой плотности, снижает активность фермен та

антиперекисной защиты глутатионперок сидазы , тормозит эндотелиальную проду кцию окиси азота и

простациклина, вызывает пролиф ерацию гладки х мышц сосудов, стимулирует агрег ацию тромбоцитов

и свертывание крови. Для корр екции гип ергомоцистеинемии применяют кислоту фолиевую, витамины

В12 и В 6. Витамин В 12 является ко фактором метион инсинтетазы , витамин В 6 к ак ко фактор цистионин -β-

синтетазы способствует превращению гомоцистеи на в цистеин, экскретируемый с мочой.

Таблица 78. Выбор гиполипидемических средств в зависимости от типа гиперлипидемии

Характер гиперли-пидемии Препараты первого

ряда

Препараты второго

ряда

Комбинации препаратов

Гипертриглицеридемии Фибраты, эндурацин1 Статины Фибраты + статины2 Фибраты +

эндурацин3

Гиперхолестеринемии Статины Фибраты, эндурацин Статины + фибраты

Комбинированные

гиперлипидемии

Статины, фибраты Эндурацин Статины + фибраты Статины +

эндурацин4 Фибраты + эндурацин

Примечание.1 — эндурацин представляет собой препарат кислоты никотиновой длительного

действия; 2 — при комбинации фибратов и статинов повышается риск миопатии и рабдомиолиза; 3 —

при комбинации фибратов и эндурацина возрастает гепатотоксичность;4 — при комбинации статинов

и эндурацина создается риск миопатии и печеночной недостаточности.

СТАТИНЫ

Статины в настоящее время приобрели основное значение среди гиполипидемических средств.

Благодаря им впервые в истории медицины достигнута стратегическая цель — сокращение

кардиологической и общей летальности у ранее бесперспективной когорты больных коронарным,

мозговым и периферическим атеросклерозом.

Первый препарат группы статинов — мевастатин (оригинальное название — компактин) был

выделен Endo в 1976 г. из культуры грибов Penicillium citricum и Penicillium brevicompactum.

Ловастатин является продуктом жизнедеятельности грибов AsperGillus terreus и Monascus ruber,

симвастатин и правастатин также имеют грибковое происхождение, но их молекула

модифицирована. Остальные статины получают химическим синтезом. Характеристика статинов

представлена в табл. 79.

Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами. В печени их лактоновое кольцо

гидролизуется в активную оксикислоту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и розувастатин

содержат оксикислоту в нативной молекуле.

Оксикислота в боковой цепи придает статинам и их активным метаболитам стереоструктурное

сходство с З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). Статины по конкурентному

принципу блокируют НАДФ•Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоА — фермент, катализирующий

превращение ГМГ-КоА в предшественник холестерина — мевалоновую кислоту.

Таблица 79. Статины

Препарат Коммерчески

е названия

Суточн

ая доза,

мг*

Биодоступ

ность, %

Связь с

белками

, %

Период

полуэлим

инации, ч

Элиминация

1. Статины, содержащие лактон

ЛОВАСТАТИН МЕВАКОР

РОВАКОР

ХОЛЕТАР

10 — 20 30 95 3 10 % — с мочой, 83 % — с желчью в

виде малоактивных метаболитов

СИМВАСТАТИН ЗОКОР 5 — 10 25 95 10 13 % — с мочой, 60 % — с желчью в

виде малоактивных метаболитов

2. Статины, содержащие оксикислоту

АТОРВАСТАТИН ЛИПРИМАР 2,5 12 98 14 Образует два активных метаболита,

80% выводится с желчью

ПРАВАСТАТИН ЛИПОСТАТ 10 — 20 34 50 1,5 — 2 20% — с мочой, 70% — с желчью в

виде малоактивных метаболитов

РОЗУВАСТАТИН КРЕСТОР 2 20 88 20 Выводится в неизмененном виде с

мочой

ФЛУВАСТАТИН ЛЕСКОЛ 20-40 24 98 1,4 — 3,2 6% — с мочой, 93 % — с желчью в

виде неактивных метаболитов

Примечание. *- снижает содержание ЛПНПна25%.

Таким образом, статины, снижая синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника,

вызывают накопление предшественников холестерина. В других тканях статины создают очень

низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоА, поэтому продукция холестерина

компенсаторно возрастает.

Гены, кодирующие синтез рецепторов ало В/Е, имеют стероидзависимые элементы. При

уменьшении содержания холестерина в печени происходит экспрессия генов. Повышается синтез

рецепторов, участвующих в захвате из крови апо В-100-содержащих липопротеинов — ЛПНП и их

предшественников (ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности). В биоптатах печени

пациентов, подвергнутых холецистэктомии и до операции леченных статинами, активность

рецепторов апо В/Е увеличивалась почти вдвое.

Статины через 3 — 4 нед. курсового приема уменьшают в крови количество холестерина ЛПНП и

липопротеинов промежуточной плотности на 25 — 45 %, триглицеридов ЛПОНП — на 10 — 30%,

повышают содержание холестерина ЛПВП на 8 — 10%. Препарат группы «суперстатинов»

розувастатин снижает содержание холестерина ЛПНП на 50 — 65 %, триглицеридов ЛПОНП — на

37 — 40%, повышает количество холестерина ЛПВП на 6 — 18 %, что сопоставимо с эффектом

экстракорпоральных процедур. Статины, за исключением аторвастатина и розувастатина, не

изменяют уровень ЛПНП у больных семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, когда

отсутствуют рецепторы апо В/Е. После трансплантации печени этим пациентам лечебное влияние

статинов возобновляется.

Статины оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, стабилизируют

атеросклеротические бляшки и уменьшают их размер, подавляют тромбообразование, стимулируют

фибринолиз и продукцию окиси азота в эндотелии. Такие не обусловленные гиполипидемическим

действием эффекты статинов обозначают как плеотропные эффекты.

Статины тормозят перекисное ок исление ЛПНП , миграцию пенистых макрофаго в в субэндотелиальн ое

пространство, проли ферацию глад комышечных клеток, снижают кол ичество Т-лимфоцитов в л ипидн ой

сердцевине атеро склеротиче ской бляшки, увеличивают в ее покрышке содержан ие к оллагеновых

волокон и уменьшают активн ость металлопроте иназ, что повышает стабильность. Биохимиче ский

механизм противовоспалительног о де йствия статинов обусло влен, как и механ изм

гиполипидемического влияния, нарушени ем синтеза холестер ина. Как изве стно, мевалон ат,

образование которог о задерж ивают статины, является предш ественником нестероидн ых

изопреноидов. Посл едние че рез цепь промежуточных взаимодейств ий тормозят функцию ядерн ых

рецепторов

PPARa (рецепторы, активир уемые пролифератором пероксисом ). Этот эффект ослабляется по д

влиянием статинов, и таким образом они пов ышают экспрессию рецепторов PPARa . Активация

рецепторов сопровождается торможением продукции цитокинов, хемокинов, молекул адгезии клеток.

Статины снижают в крови уровень С-реактив ного белка. Этот негликозилированный бело к

синтезируется под влиянием интерлейкина -6 не только в гепатоцитах, но и в атеросклеротическ их

бляшках. Высокое содержание С-реактивного бе лка ассоции руется с тяжелым воспалительным и

атеросклеротич еским пораж ением арте рий. Этот белок тормозит в эндотелии синтез окиси азо та ,

простациклина, повышает продукцию интерлейкин ов-6 и 8, эндотелина -1, молекул клеточной адгези и,

активиру ет миграцию макрофагов в субэндотели альный слой и проли ферацию гладкомышечных

клеток.

Статины быстро всасываются из кишечника (от 30 до 98 % дозы). Прием пищи увеличивает

всасывание ловастатина и не изменяет биодоступность других статинов. 85 % поступившей в кровь

дозы задерживается в печени при первом пассаже. В гепатоцитах ловастатин, симвастатин и

аторвастатин окисляются изоферментом ЗА4 цитохрома Р-450. Аторвастатин преобразуется в

активные метаболиты, обеспечивающие 70 % ингибирования редуктазы ГМГ-КоА Правастатин и

флувастатин окисляются изоферментом 2С9. Метаболиты статинов экскретируются с мочой и

желчью.

Статины рассматривают как средства первого выбора при гиперхолестеринемии и

комбинированной гиперлипидемии. Препараты назначают однократно в вечернее время, после

ужина, так как синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. Отмена

статинов сопровождается возвратом высокого уровня холестерина в ЛПНП, поэтому лечение

проводят пожизненно. Добавление статинов к неотложной терапии рационально при острых

коронарных синдромах.

Статины хорошо переносятся больными при длительном назначении. Только у 1 % больных они

оказывают гепатотоксическое действие с дозозависимым ростом в крови активности

аминотрансфераз (необходим контроль над функцией печени). У 0,1 % пациентов, леченных

статинами, развиваются миалгия, миозит, в тяжелых случаях возникают рабдомиолиз (повышение

активности креатинфосфокиназы крови в 10 раз, рост содержания креатина) и почечная

недостаточность вследствие миоглобинурии. Реже других статинов миопатию вызывают

флувастатин и розувастатин. Риск появления миопатии возрастает в пожилом возрасте, при гриппе,

почечной недостаточности, сахарном диабете, гипотиреозе, сочетании статинов с фибратами,

кислотой никотиновой, дилтиаземом, циклоспорином и макролидами.

Липофильные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, — ловастатин и

симвастатин — могут вызывать бессонницу.

Другие побочные эффекты статинов — диспепсические расстройства, аллергические реакции,

экзема (при терапии симвастатином), ревматическая полимиалгия, васкулиты, тромбоцитопения,

лейкопения, гемолитическая анемия. В экспериментах на животных статины вызывают катаракту,

оказывают тератогенное и канцерогенное влияние.

Статины противопоказаны при беременности, приеме иммунодепрессантов, активных

заболеваниях печени, печеночной недостаточности, индивидуальной непереносимости. Препараты с

осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекционной

патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости проведения больших операций.

Церивастатин (липобай) в 2001 г. был отозван с фармацевтического рынка, как вызывающий

мышечные осложнения в 80 раз чаще, чем другие статины. Это связано с особенностями его

фармакокинетики и фармакодинамики. Церивастин отличается в группе статинов наиболее высокой

биодоступностью, преобразованием в три активных метаболита при участии цитохрома Р-450 ЗА4,

способностью нарушать биоэнергетику скелетных мышц. Этот препарат ингибирует редуктазу ГМГ-

КоА в одинаковой степени в гепатоцитах и фибробластах1, потенцирует миопатию, вызываемую

фибратами.

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Секвестранты желчных кислот, первоначально предложенные для устранения кожного зуда при

обструктивных заболеваниях печени, представляют собой гидрохлориды анионообменных смол:

· КОЛЕСТИРАМИН (КОЛЕСТРОЛ)

· КОЛЕСТИПОЛ (КОЛЕСТИД)

Колестирамин — основание, сополимер стирола и дивинилбензола, содержит четвертичные

аммонийные группы. Колестипол — сополимер диэтилентриамина и 1-хлоро-2,3-эпоксипропана с

вторичными и третичными аммонийными группами. Оба препарата не растворимы в воде, но

чрезвычайно гигроскопичны.

Секвестранты связывают желчные кислоты в тонком кишечнике, заменяя свои анионы хлора на

анионы желчных кислот. В результате прерывается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот

(как известно, 97 % их количества участвует в энтерогепатической циркуляции).

Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метаболическими изменениями в печени:

· увеличивается преобразование холестерина в желчные кислоты;

· на фоне сниженного содержания холестерина возрастает количество рецепторов апо В/Е;

· происходит компенсаторная индукция редуктазы ГМГ-КоА с усилением синтеза холестерина;

· повышаются продукция триглицеридов и выведение их в кровь в составе ЛПОНП.

Секвестранты желчных кислот уменьшают содержание холестерина ЛПНП на 10 — 35 % с

1 Розувастатин в 1000 раз сильнее ингибирует редуктазу ГМГ-КоА в гепатоцитах, чем в фибробластах.

максимальным эффектом через две недели терапии, увеличивают количество холестерина ЛПВП на 5

%. На фоне лечения концентрация триглицеридов вначале умеренно возрастает, но спустя несколько

недель возвращается к норме.

Секвестранты желчных кислот облегчают кожный зуд при желтухе, устраняют диарею,

вызываемую избытком желчных кислот при лучевой терапии, резекции подвздошной кишки, болезни

Крона.

Препараты как смолы не всасываются в кровь из кишечника и не оказывают резорбтивного

действия.

Секвестранты желчных кислот назначают при семейной гиперхолестеринемии и для ликвидации

кожного зуда у больных с частичной обструкцией желчевыводящего протока. Препараты в форме

порошка (колестирамин) и гранул (колестипол) принимают внутрь либо после разведения в воде или

соке, либо вместе с сочными фруктами.

Секвестранты желчных кислот не эффективны при очень высоком уровне холестерина в крови,

семейной гомозиготной дисбеталипопротеинемии, когда у больных не функционируют рецепторы

ЛПНП, а также при полной обструкции желчевыводящего протока.

Побочное действие секвестрантов желчных кислот — запоры, пептическая язва, метеоризм,

изжога, рвота, икота, стеаторея (повышенное содержание нейтрального жира в кале), рост

активности печеночных аминотрансфераз в крови, образование камней в желчевыводящих путях,

холецистит, гиперхлоремический ацидоз, головная боль, головокружение, увеит.

Секвестранты желчных кислот адсорбируют в просвете кишечника многие лекарственные

средства, принятые внутрь (другие препараты назначают за 1 ч до или через 4 ч после приема

секвестрантов); нарушают всасывание в кровь жирорастворимых витаминов A, D, Е и К.

Секвестранты желчных кислот противопоказаны при высокой гипертриглицеридемии и

индивидуальной непереносимости.

Клинические испытания проходят новые секвестранты желчных кислот — колестимид и

колесевилам. Они обладают более выраженным гиполипидемическим эффектом и лучше

переносятся, чем колестирамин и колестипол.

ЭЗЕТИМИБ (ЭЗЕТРОЛ), подавляя всасывание в кишечнике холестерина и аналогичных

фитостеролов, снижает уровень холестерина в ЛПНП, повышает его присутствие в ЛПВП,

компенсаторно активирует редуктазу ГМГ-КоА. В отличие от секвестрантов желчных кислот

эзетимиб не повышает содержание триглицеридов в крови, не нарушает энтерогепатическую

циркуляцию желчных кислот, всасывание жирорастворимых витаминов и лекарственных средств.

При комбинированном применении эзетимиба со статинамиусиливается как

гипохолестеринемический,так и противовоспалительный эффект последних. Эзетимиб хорошо

переносится больными.

КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ

КИСЛОТУ НИКОТИНОВУЮ (НИАЦИН) применяют как гиполипидемическое средство с 1955 г.

Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту — водорастворимый витамин В3 или РР,

участвующий в синтезе никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и

никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Никотинамид лишен гиполипидемического

эффекта.

Кислота никотиновая в большой дозе оказывает многообразное влияние на обмен липидов:

· ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в

печень, в итоге тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛПОНП;

· увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопротеидлипазы;

· снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники — ЛПОНП;

· повышает уровень ЛПВП, задерживая печеночную элиминацию аполипопротеина А-I по

рецепторному пути.

Кислота никотиновая в дозах 3 — 6 г/день уменьшает количество холестерина ЛПНП на 15 —

25% через 3 — 5 нед. терапии, снижает уровень триглицеридов ЛПОНП на 20 — 80% спустя 1 — 4

дня, повышает содержание холестерина ЛПВП на 10 — 20%, предотвращает появление

липопротеина (а).

Кислота никотиновая хорошо всасывается из кишечника, 20 % ее дозы связано с белками крови.

Выводится в неизмененном виде почками с периодом полуэлиминации 45 мин. Кумуляция кислоты

никотиновой возникает при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста.

Кислоту никотиновую назначают при изолированной гипертриглицеридемии и комбинированной

гиперлипидемии. Больные субъективно лучше переносят кислоту никотиновую в лекарственных

формах с пролонгированным действием. Это НИКОБИД ТЕМПУЛЕС (микрокапсулированные

таблетки с быстрым и медленным высвобождением), СЛО-НИАЦИН (соединение кислоты

никотиновой с полигелем), ЭНДУРАЦИН (матрицы из тропического воска, содержащие кислоту

никотиновую)

Только 54 % больных переносят кислоту никотиновую в дозе больше 4,5 г/день, так как она

вызывает побочные реакции — преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела

вследствие освобождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70 — 80 % пациентов), головную

боль, аритмию (в том числе фибрилляцию предсердий), затуманенное зрение, сухость кожи,

гиперпигментацию, гастроинтестинальные проблемы, гипергликемию, рост в крови концентрации

мочевой кислоты с обострением подагры. Опасным побочным эффектом является поражение печени

(рост активности аминотрансфераз, желтуха, печеночная недостаточность). Гепатотоксичность

значительно выражена у кислоты никотиновой в лекарственных формах длительного действия.

Изредка после приема кислоты никотиновой развивается ортостатический коллапс.

Кислота никотиновая противопоказана при кровотечении в анамнезе, тяжелой артериальной

гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени,

индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком.

ФИБРАТЫ

Первый препарат группы производных фиброевой (n-хлорфеноксиизомасляной) кислоты —

клофибрат. В 1967 г. он был рекомендован в США в качестве гиполипидемического средства. В

настоящее время клофибрат из медицинской практики исключен, так как он повышает частоту

образования холестериновых желчных камней, вызывает тяжелую миопатию и при длительном

приеме увеличивает летальность от несердечных заболеваний, в частности от онкологической

патологии.

В современной кардиологии используют:

· БЕЗАФИБРАТ (БЕЗАЛИП, БЕЗАМИДИН)

· ГЕМФИБРОЗИЛ (ГЕВИЛОН)

· ФЕНОФИБРАТ (ГРОФИБРАТ, ЛИПАНТИЛ, НОФИБАЛ)

· ЦИПРОФИБРАТ (ЛИПАНОР)

Фибраты повышают в печени экспрессию ядерных рецепторов PPARa (рецепторы, активируемые

пролифератором пероксисом). Эти рецепторы модулируют транскрипцию генов, отвечающих за

многие звенья метаболизма триглицеридов. В результате такого воздействия фибраты:

· активируют липопротеидлипазу, подавляя синтез в печени ингибитора данного фермента —

аполипопротеина С-III, ускоряют гидролиз триглицеридов ЛПОНП и превращение последних в

липопротеины промежуточной плотности;

· тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстракцию жирных кислот из крови и

их синтез, как индукторы ацилКоА-синтетазы стимулируют окисление жирных кислот в

митохондриях и пероксисомах;

· повышают поступление холестерина и триглицеридов в ЛПВП (появляются ЛПВП, обогащенные

триглицеридами), улучшают синтез аполипопротеинов А-I и A-II для ЛПВП.

Фибраты через 2 — 4 нед. курсового приема снижают содержание триглицеридов ЛПОНП на 30

— 50%, увеличивают количество холестерина ЛПВП на 5 — 10%. Они неоднозначно изменяют

содержание холестерина ЛПНП, что обусловлено вариабельной судьбой липопротеинов

промежуточной плотности при различных формах гиперлипидемий — возможны как ускоренная

деградация липопротеинов промежуточной плотности в печени, так и интенсивное их превращение в

ЛПНП. Под влиянием фибратов уменьшается доля мелких плотных ЛПНП в пользу более крупных и

плавучих ЛПНП, обладающих меньшей атерогенностью и значительным аффинитетом к клеточным

рецепторам.

Фибраты оказы вают противовоспал ительное де йствие (снижают в к рови содержан ие С-реактивн ого

белка, интерлейкина-6, фактора некроза опухо ли-a, интерферона γ), препятствуют перекисному

окислению ЛПНП и их захвату макрофагами, улуч шают функции эндотелия. Гемфиброзил активирует

фибринолиз, обладает антиагрегантными свойства ми, тормозит синтез фактора VII свертывания кро ви

(проконверт ин, аутопротромбин I). Безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат снижают кол ичест во

фибриногена в крови. Гемфиброзил и безафибр ат нормализуют концентрацию глюкозы у больных

сахарным диабетом, безафибрат устраняет инсулинорезистентность как активатор Δ5 -десатураз ы,

фенофибрат уменьшает уровень мочевой кислоты в крови.

Фибраты обладают высокой биодо ступностью при приеме внутрь (> 90%), создают макс имальную

концентрацию в крови через 2 — 4 ч, в значительной степени связываются с альбуминами.

Глюкурониды фибратов выво дятся с мочой (60 — 90%). Период полуэ лиминации гемфиброзила — 1,5

ч, безафибрата — 2 — 4 ч, фенофибрата — 20 ч, ципрофибрата — 80 ч. Эти препараты кумулиру ют

при заболеваниях печени, почек и у пожилых людей.

Фибраты назначают внутрь в утренние часы для лечения гипертриглицеридемии и

комбинированной гиперлипидемии у пациентов с низким уровнем холестерина ЛПВП и нормальным

или умеренно повышенным уровнем холестерина ЛПНП. Такой липидный профиль характерен для

больных сахарным диабетом типа 2, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и

другими проявлениями метаболического синдрома.

Побочные эффекты фибратов возникают у 5 — 10% пациентов. Нарушаются функции печени,

появляются диспепсические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения

скелетных мышц возрастает при комбинированном применении со статинами), головная боль,

головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная недостаточность, анемия, выпадение

волос, импотенция. В экспериментах на крысах гемфиброзил повышал частоту развития

доброкачественных и злокачественных опухолей. Фибраты потенцируют эффекты антикоагулянтов

непрямого действия, вытесняя их из связи с белками крови и замедляя окисление при участии

цитохрома Р-450.

Фибраты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, указаниях в анамнезе на

калькулезный холецистит, алкоголизме, индивидуальной непереносимости, беременности и

кормлении грудным молоком. Их не назначают детям.