Раздел IV

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС

Большинство лекарственных средств, влияющих на функции ЦНС, воздействует на

синаптическую передачу нервных импульсов. Информация о медиаторных системах головного и

спинного мозга приведена в таблице 27.

Лекция 19

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)

Наркоз (греч. паrkоо — делать оцепенелым, усыплять) — вызванное наркозными средствами

бесчувственное, бессознательное состояние, которое сопровождается утратой рефлексов, снижением

тонуса скелетных мышц, но при этом функции дыхательного, сосудодвигательного центров и работа

сердца остаются на уровне, достаточном для продления жизни.

До открытия наркоза операции проводили только по неотложным показаниям (ампутация

конечности в случае открытого перелома, дренирование абсцесса). Для обезболивания использовали

этиловый спирт, продукты индийской конопли, опий. Хирургические вмешательства часто

сопровождались болевым шоком и заканчивались гибелью пациента.

Введение наркоза в хирургическую практику в 40-е гг. XIX в. отвечало возрожденным идеям

гуманизма и стало революционным событием в медицине.

Наркозные средства вводят ингаляционно и неингаляционным путем (в вену, мышцы, ректально).

Ингаляционные наркозные средства должны удовлетворять ряду требований:

· быстрое наступление наркоза и быстрый выход из него без неприятных ощущений;

· возможность управления глубиной наркоза;

· адекватное расслабление скелетных мышц;

· большая широта наркозного действия, минимальные токсические эффекты.

Таблица 27. Медиаторы центральной нервной системы

Медиатор Рецепторы Агонисты Антагонисты Эффекторный

механизм

ГАМКА (ИК)

изоформы a, β, γ, δ,

ό

Мусцимол

Изогувацин

Бикукуллин

Пикротоксин

↑Cl- проводимости

↓цАМФ

ГАМК

ГAMKB(G) Баклофен Саклофен ↑ К+ и Ca2+

проводимости

Глицин Субъединицы

a и β (ИК)

β-Алании

Таурин

Стрихнин ↑Cl- проводимости

АМРА (ИК)

Glu1-4 (ИК)

a-Амино-3-окси-5-метил-

4-изоксазолпропионовая

кислота (квисквалат)

↑ Na+ и К+

проводимости

Каинатные (ИК)

Glu5-7 (ИК)

Каиновая кислота ↑ Na+ и К+

проводимости

NMDA1,2A-D(ИК) N-метил-D-аспартат Кетамин

Фенциклидин

↑Na+,K+ и Ca2+

проводимости

NMDA с

субъединицей

NR2В(ИК)

Ифенпродил

Элипродил

Глутаминовая

кислота

Аспарагиновая

кислота

Glu1-7 (G) ↓ цАМФ

↑ ИФ3/ДАГ

Ацетилхолин Н (ИК)

изоформы

a2-4 и β2-4

Никотин

Цитизин

Эпибатидин

a-Бунгаротоксин ↑Na+,K+иCa2+

проводимости

M1-5(G) Ареколин

Оксотреморин

М1:Пиренцепин

М2: Метоктрамин

М3: Гексагидросилади

фенидол

М4: Тропикамид

М1, М3, М5:

↑ ИФ3/ДАГ

М2,М4:↓.цАМФ,↑ К+

проводимости

Дофамин D1-5(G) D2

Бромокриптин

D2: Сульпирид

Метокло-

прамид

D1 D5: ↑ цАМФ

D2: ↓ цАМФ, ↑K+и

↓Са2+ проводимости

a1A-D(G) A ≥ HA Мезатон Празозин ↑ ИФ3/ДАГ

a 2A-С(G) A ≥ HA Клофелин Йохимбин ↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓Са2+

проводимости

Норадреналин

β1-3(G) β1:A = HA

β2: A >> HA

β3: HA > A

β1:Атенолол

β2: Бутоксамин

↑ цАМФ

5-HT1A-F(G) ↓ цАМФ, ↑ К+

проводимости

5-HT2A-C(G) Добутамин Кетансерин

Ритансерин

↑ ИФ3/ДАГ

5-НТ3 (ИК) 2-Метилсеротонин ↑ Na+ и К+

проводимости

Серотонин

5-HT4-7(G) 5-HT4: Рензаприд 5-НТ4,6,7: ↑ цАМФ

H1 {G) 2- (m-F-Фенилгистамин) Димедрол Дипразин ↑ ИФ3/ДАГ

H2 (G) Димаприт Ранитидин ↑ цАМФ

Гистамин

H3 (?) R-a-Метилгистамин Тиоперамид

Вазопрессин V1A,B.(G) ↑ ИФ3/ДАГ

V2 (G) d [Apr8] Вазопрессин ↑ цАМФ

Окситоцин (G) [Тир4,Гли7] Окситоцин ↑ ИФ3/ДАГ

NK1(G) СубР>НКА>НКB

NK2(G) НКА>НКв>СубР

Тахикинины

NK3(G) НКв>НКА>Су6Р [Про7] НКВ

↑ ИФ3/ДАГ

CCKA(G) Х8>>Гастрин=Х4 Девазепид

Лорглумид

Холецистокинин

CCKB(G) Х8>Гастрин=Х4

↑ ИФ3/ДАГ

Нейропептид Y Y1(G) [Про34] нейропептид Y

Y2(G) Нейропептид Y18 — 36

↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Са2+

проводимости

Нейротензин (G) ↓ цАМФ, ↑ ИФ3/ДАГ

μ(G)

(Метэнкефалин, β-

эндорфин)

DAMGO

Морфин

СТАР

k(G)

(Динорфин A)

Кетоциклазоцин Nor-BNI

Опиоидные

пептиды

δ(G) (Лей-

энкефалин)

Дельторфин

DPDPE

Налтриндол

↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Ca2+

проводимости

Соматостатин SPIF1A-C(G) SPIF1A: Сеглитид

SPIF2A,B(G)

↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓Са2+

проводимости

P1(A1,2a,2b,3)(G) Аденозин>АТФ Кофеин

Теофиллин

Теобромин

A1:↓цАМФ, ↑К+и ↓Са2+

проводимости

А2: ↑ цАМФ

Р 2Х(ИК) АТФ>аденозин ↑Na+,K+nCa2+

проводимости

Пурины

P2Y(G) АТФ>аденозин

Сурамин

↑ ИФ3/ДАГ

Анандамид

2-Арахидонил

Каннабиоидные СB1

(G)

Δ9-Тетрагидроканнабиол ↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Са2+

проводимости

Каннабиоидные

СB2(G)

глицерол ↓цАМФ

Ваниллоидные VR1

(G)

Капсаицин

Резинифератоксин

↑Na+nCa2+

проводимости

Примечание: ИК — рецепторы ионных каналов (ионофоры); G — рецепторы, ассоциированные с

G-белками; ИФ3 — инозитолтрифосфат; ДАГ — диацилглицерол; НА — норадреналин; А —

адреналин; СубР — субстанция Р; НК — нейрокинин; X — холецистокинин; DAMGО — [D-Ала2-

Мет-Фен4-гли (ол)5] энкефалин; СТАР — D-Фeн-Цис-Tиp-D-Tpп-Opн-Tpe-Пен-Tpe-NH2; Nor-BNI —

нор-биналторфимин; DPDPE — [D-Пен2-D-IIен5] энкефалин; SPIF — фактор, ингибирующий

освобождение соматотропного гормона.

Применение в современной анестезиологии средств ультракороткого действия для вливания в

вену, сильных наркотических анальгетиков и миорелаксантов уменьшает актуальность первых трех

требований. Принципиальное значение имеет только безопасность.

Активность ингаляционных анестетиков оценивают по минимальной альвеолярной концентрации

(МАК). Доза, создающая 1 МАК, предотвращает у половины пациентов движения в ответ на

хирургическое вмешательство.

Впервые ингаляционный наркоз был проведен в С ША. 10 декабря 1844 г. зубной врач из г. Хартфор да

(штат Коннектикут) Х орас Уэллс при сутство вал на представлении, которое д авал заезж ий лект ор

Гарднер Колтон. Сред и трюков, про демонстрированных Колтоном, было вдыхание азота заки си

(веселящего газа). Учен ик местного аптекаря Кули после такой ингаляции пришел в сильн ое

возбуждение, бегал по залу и поранил ногу. Уэллс обратил внимание на нечу вствительность

пострадавшего к боли. Вскоре Уэллс стал прово дить безболезненное удаление зубов под наркоз ом

азота закисью, а в январе 1845 г. демонстрировал газовый наркоз в хирургической клини ке

Гарвардского университета в Бостоне (штат Массачусетс). Демонстрация прош ла неудачно, больной

проснулся и чувствов ал сильную боль. Уэллс подвергся несправедливым насмешкам врачей.

Последова вшее вскоре успешное применен ие эф ира для наркоза при вело к временному забвению

азота закиси.

В 1842 г. хирург Кроуфорд Лонг из г. Джефферсона (штат Джордж ия) под эфирным наркозом

безболезненно удалил опухоль на шее у больного Д. Венебла. Однако к онсервативно настроенн ая

медицинская общест венность юга С ША признал а э фир очень токсич еским веществом, его применение

для наркоза было строго запрещено. Открытие Лонга было забыто, так как он не опубликовал

результаты своих наблюдений.

Повторное открытие эфирного наркоза произошло в Гарвардском университете в Бостоне. Студ ент

второго курса Уильям Мортон добывал средст ва на обучение и жизнь, работая дантистом. По

предложению проф ессора химии Чар льза Джексона он исследовал наркозный эф фект эфи ра на

кошках, собаках и после серии успешных экспери ментов — на добровольцах, которым безболезненно

удалял зубы. 16 октября 1846 г. состоялась публичная демонстрация эфирного наркоза в

хирургическ ой кл инике Ма ссачусетског о общего го спиталя . Операцию проводил из вестный хирург Дж.

Уоррен. Как вспоминают врачи, присутство вавши е на операции, Мортон долго не появлялся . Уорр ен

был очень раздражен. Мортон объяснил опоздание необходимостью завершить изготовление аппарата

для наркоза. Уоррен указал Мортону н а лежа щего на операционном столе больного Г. Эббота и

произнес: «Сэр, ваш пациент готов». Мортон, окруженный враждебно настроенной публикой, спокойн о

начал наркотизацию. Чер ез несколь ко минут у бол ьного развился на ркоз. Тогда Мортон уступил мес то

хирургу со словами: « Доктор Уоррен, ваш пациент готов». Операция удаления опухоли шеи прошл а

безболезненно и без осложнений. Пр иятель У. Мортона Генри Бигелоу 18 октября опублико вал в

«Бостонском медицинском и хирургическ ом журнал е» статью об успешном применении эфира.

Эфир легко получают в чистом виде. Он горит, испаряется при температуре тела (34 — 35 °С),

обладает достаточной для целей хирургии силой наркозного эффекта, существенно не наруша ет

дыхание, кровообращение, функци и паренхимато зных органов. В настоящее время эфирный наркоз

утратил популярность из-за раздражения дыхательных путей и опасных для жизни рефлексов.

Как только эфирный нар коз был признан великим открытием , началась двадцатилетняя борьба з а

приоритет между Уэллсом, Лонгом , Мортоном, Уорреном и Джексоном. Эта тяжба при вела к разорен ию

и трагическому концу людей, открывших нар коз. Уэллс в возрасте 39 лет покончи л жиз нь

самоубийством, Джексон сошел с ума, а Мортон в 49 лет умер в полной нищете на улице Нью-Йорка,

куда он приехал доказы вать свои права на звани е и доходы создателя наркоза. В Бостоне /Нортону

поставлен памятник со словами: «Уильям Мортон, изобретатель и создатель анестезирующих

ингаляций, кем боль в хирургии была предупре ждена и ун ичтожена, до кото рого хирургия во все

времена была ужасом, после которог о наука получила управление над болью».

Хлороформ в 1847 г. был применен в Шотландии Джеймсом Симпсоном для обезболиван ия родов.

Хлорэтил был введен в медицинскую практику та кже в 1847 г., фторотан — в 1956 г., энфлуран — в

1973 г., изофлуран — в 1981 г.

В Росси и перв ую операцию (мастэктомия) с пр именением эфирног о наркоза провел директор

факультетской хирургическо й кл иники Московского университета Федор Иванов ич Иноземцев 7

февраля 1847 г. Пациенткой была Е. Митрофанова. Корифеем российских стор онников «этеризации»

при хирургических операциях стал директор госпи тальной хирургической клин ики Санкт-Петербургской

медико-хирургическ ой акад емии Никола й Иванов ич Пирогов. Он впервые сконструир овал на ркозн ую

маску (близкую современной ) и применил эфир для наркоза в военно -полевых условиях. Во время

русско-турецкой войны, в конце л ета 1847 г., будучи на передо вых позициях при осаде аула Салты (на

юге Дагестана), Н. И. Пирогов провел с двумя помощниками 100 эфирных наркозов без осложнени й.

Великий русский хирург писал: «Рос сия, опередив Европу нашими действ иями при осаде Салтов,

показывает всему просвещенному миру не то лько возможность в приложен ии, но неоспори мо

благ одеятельное действи е эфири рования над ранеными на поле самой битвы . Мы надеемся, что

отныне эфирный прибор, также как и хирургический нож, будут составлять необходиму ю

принадлежность каждого врача во время его действий на бранн ом поле ». Совместно с физиологом

Алексеем Матвеевичем Филомафитским Н. И. Пирогов провел экспериментальное исследо вание

эфирного наркоза на собака х. Эти ученые устано вили, что эфир в первую оче редь угнетает головной

мозг, показали целесообразность ингаляции эф ира в комбинаци и с кислородом . Спустя три неде ли

после сообщения Симпсона, Н. И. Пирогов применил для наркоза хлор оформ в сухопутном госпитале

Санкт-Петербурга. Заслуги великого русского хирурга признаны во всем мире.

Анестезию ксеноном для масочног о монона ркоза у двух пациентов впервые про вели американск ие

врачи S. Gullen и Е. Gross. В России первую поп ытку комбинированного эндотрахе ального наркоза с

включением ксен она предп риняли в 1962 г. Л. Н. Буачидзе и В. Н. Смольников, одн ако дл ительн ое

время сообщения

о применении ксен она вне обла сти функци онал ьной диагностики н е публиковал ись, что было

связано с его высокой стоимостью. Только в 1990 — 2001 гг ., когда были усовершенствована

технолог ия производства инертны х газов и накоплены мировые запасы ксенона, он широко вошел в

клиническую практику ане стезиологов.

Термин «наркоз» предложил америк анский хирург и поэ т Оливер В енделл Хо лмс . На вопро с, кто из

открывателей эфирного н аркоза зас луживает при оритета, Холмс ответил игрой слов: «E (i) ther —

эфир, каждый».

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ НАРКОЗНЫХ СРЕДСТВ

Наркоз вызывают вещества различного химического строения — одноатомные инертные газы

(ксенон), простые неорганические (азота закись) и органические (хлороформ) соединения, сложные

органические молекулы (галоалканы, эфиры).

Первые объяснения механизма наркоза базировались на физико-химических свойствах

препаратов. Согласно теории липидорастворимости, наблюдается корреляция между

растворимостью наркозных средств в липидах мембран нервной ткани и анестезирующей

активностью (Г. Мейер, 1899,1901; Э. Овертон, 1901). В дальнейшем было установлено, что общие

анестетики сильнее подавляют синаптическую передачу нервных импульсов, чем проведение по

аксонам.

Иван Петрович Павлов называл наркоз функциональной асинапсией. Николай Евгеньевич

Введенский полагал, что общие анестетики действуют на нервную систему как сильные

раздражители и вызывают фазы парабиоза, уменьшая лабильность отдельных нейронов и ЦНС в

целом.

По современным данным, общие анестетики изменяют физико-химические свойства липидов

мембран нейронов и нарушают взаимодействие липидов с белками ионных каналов. При этом

уменьшается транспорт в нейроны ионов натрия, сохраняется выход менее гидратированных ионов

калия, в 1,5 раза возрастает проницаемость хлорных каналов, управляемых ГАМКА-рецепторами.

Итогом этих эффектов становится гиперполяризация с усилением процессов торможения.

Общие анестетики подавляют вход в нейроны ионов кальция, блокируя Н-холинорецепторы и

NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты; снижают подвижность Са2+ в мембране, поэтому

препятствуют кальций-зависимому выделению возбуждающих нейромедиаторов.

Наиболее чувствительны к действию общих анестетиков полисинаптические системы ЦНС —

кора больших полушарий (1013 — 1014 синапсов), таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. К

наркозу устойчивы дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

Неодинаковая реакция структур ЦНС на дейст вие общих анестетиков при водит к послед овательно му

развитию стадий наркоза. Классически е четыре стадии наркоза вызывает эфир:

1. Анальгезия (3 — 8 мин)

Характерны помрачение сознания (нар ушение ориентации, бессвязная речь), утрата болевой, затем

тактильной и температурной чувств ительности, в конце стадии на ступают амнезия и потеря сознан ия

(угнетение коры больших полушарий, таламуса, ретикулярной формации).

2. Возбуждение (делирий; 1 — 3 мин в зависимо сти от индивидуальных особенностей больного и

квалификации анестезиолога)

Наблюдаются бессвязная речь, двигательное беспокойство с попытками пациента уйти с

операционного стола, повышаются рефлексы, тонус скелетных мышц, возможна рвота из-за

раздражения желудка прог латы ваемой слизью, содержащей эфир. Типичные симптомы возбуждения —

гипервентиляция, рефлекторная секреция адрен алина с та хикард ией и артери альной гипертензией

(операция недопустима).

В стадии возбуждения выключается внутрицентральное торможение в ко ре больших полушар ий, а

также ослабляется тормозящее влияние коры на базальны е ганг лии, мозжечок, ствол мозга и спинной

мозг.

3. Хирургический наркоз, состоящий из 4 уровней (наступает через 10 — 15 мин после начала

ингаляции)

· Уровень движения глазных яблок (легкий наркоз )

· Возникают кругообразные движения глазных яблок, сужение зрачков с сохранением живой реакци и

на свет (растормаживаются центры глазодв игательного нерва в среднем мозге), угасаю т

поверхностные кожные рефлексы, сохраняется активное дыхание при участии межреберных мышц и

диафрагмы.

· Уровень роговичного рефлекса (выраженный наркоз)

· Глазные яблоки фиксированы, зрачки умеренно сужены, роговичный, глоточный и гортанный

рефлексы утрачены, тонус скелетных мышц сниж ается в результате распространен ия торможени я

на базальные ганглии, ствол головного мозга и спинной мозг.

· Уровень расширения зрач ков (глубокий наркоз )

Зрачки расширяются, вяло реагируют на свет, рефлексы утрачены, тону с скелетных мышц снижен,

дыхание поверхностно е, частое, приобретает диафрагмальный характер.

Глубокий наркоз непосредст венно граничит с атональной стади ей. В настоящее время

анестезиологи используют для проведения хирург ических операций уровень выраженного нарк оза , а

полное расслабление скелетных мышц обеспечивают введением миорелаксанто в.

4. Пробуждение

Функции восстан авливаются в последовательности , обратной их исчезновению.

В агональной стадии дыхание становится поверхностным, нарушается согласованность в

дыхательных движениях межреберных мышц и диафрагмы , прог рессирует гипоксия, кровь приобрета ет

темный цвет, зрачки максимально расширяются, на свет не реагируют. Артериальное давление быстр о

падает, венозное — возра стает, развивается тах икардия, ослабляются сердечные сокращения. Ес ли

срочно не пре кратить нарк оз и не оказать не отложную помощь, наступает смерть от пар алича

дыхательного центра.

Ингаляционные наркозные средства представляют собой летучие жидкости и газы.

НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА — ЛЕТУЧИЕ ЖИДКОСТИ

Современные наркозные средства — летучие жидкости (фторотан, энфлуран, изофлуран,

десфлуран) являются галогензамещенными производными алифатического ряда. Галогены

усиливают наркозное действие. Препараты не горят, не взрываются, имеют высокую температуру

испарения (фторотан — 49 — 51° С).

Галогенсодержащие анестетики вызывают наркоз в 4 — 5 раз более глубокий, чем эфирный

наркоз. Анальгезия и стадия возбуждения выражены слабо. Хирургический наркоз начинается через

3 — 7 мин после начала ингаляции. Миорелаксация значительная в связи с блокадой Н-

холинорецепторов скелетных мышц. Пробуждение после наркоза быстрое (у 10 — 15% пациентов

возможны нарушения умственной деятельности, тремор, тошнота, рвота).

Основные средства для ингаляционного наркоза и их свойства приведены в табл. 28 и 29.

ФТОРОТАН в стадии хирургического наркоза угнетает дыхательный центр, снижая его

чувствительность к углекислому газу, ионам водорода и гипоксическим стимулам с каротидных

клубочков (блокада Н-холинорецепторов). Нарушению дыхания способствует сильная релаксация

дыхательных мышц.

При фторотановом наркозе в крови возрастает напряжение углекислого газа с 40 до 50мм рт. ст.,

ухудшаются газообмен в легких и связывание кислорода с гемоглобином, возможно развитие

гипоксии.

Фторотан расширяет бронхи как блокатор Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев, что

используют для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Фторотан, ослабляя сердечные сокращения, снижает сердечный выброс на 20 — 50%. Механизм

кардиодепрессивного эффекта обусловлен блоком входа ионов кальция в миокард. Фторотан

вызывает сильную брадикардию, так как повышает тонус центра блуждающего нерва и прямо

тормозит автоматизм синусного узла (это действие предупреждают введением М-холиноблокаторов).

Сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца к действию катехоламинов, поэтому при фторотановом

наркозе возможна аритмия (для ее купирования применяют β-адреноблокаторы).

Таблица 28. Характеристика ингаляционных наркозных средств

Коэффициент

распределения

(t=37°С)

Препараты Химическое строение Концентрация

газа,% (t=20°C)

кровь/ газ мозг/

кровь

Метаболизм,

%

ФТОРОТАН

(ГАЛОТАН, НАРКОТАН,

ФЛЮОТАН)

1,1,1 -трифтор-2-хлор-2-бро-

мэтан

32 2,3 2,9 20

ЭНФЛУРАН

(ЭТРАН)

2-хлор-1,1,2-трифторэтил-

дифторметиловый эфир

23 1,8 1,4 2,4

ИЗОФЛУРАН

(ФОРАН)

1 -хлор-2,2,2-трифторэтил-

дифторметиловый эфир

33 1,4 2,6 0,2

ДЕСФЛУРАН

(СУПРАН)

1 -фтор-2,2,2-трифторэтил-

дифторметиловый эфир

87 0,45 1,3 0,02

АЗОТА ЗАКИСЬ N2O — 0,47 1,1 0,004

КСЕНОН Хе — 0,14 0

Таблица 29. Достоинства и недостатки ингаляционных наркозных средств

Достоинства Недостатки

ФТОРОТАН

Отсутствие раздражающего действия

Глубокий наркоз

Быстрое развитие хирургической стадии наркоза

Выраженная миорелаксация

Быстрое пробуждение

Возможность совместного применения с кислородом и

азота закисью

Управляемая артериальная гипотензия

Расслабление матки для операций на плоде в пренатальном

периоде

Угнетение дыхания, гипоксия

Брадикардия, аритмия

Сильная артериальная гипотензия, коллапс

Повышение внутричерепного давления

Гепатит, некроз печени

Нарушение течения беременности

ЭНФЛУРАН

Глубокий, быстро наступающий наркоз

Выраженная миорелаксация

Быстрое пробуждение

Редко возникает аритмия

Отсутствуют гепатотоксичность и нефротоксичность

Умеренное раздражающее действие

Подергивания мышц, судороги

Угнетение дыхания, гипоксия

Артериальная гипотензия

Повышение внутричерепного давления

ИЗОФЛУРАН

Глубокий, быстро наступающий наркоз

Выраженная миорелаксация

Поддерживается нормальный сердечный выброс

Редко возникает аритмия

Расширение коронарных сосудов

Не изменяются мозговой кровоток и внутричерепное

давление

Едкий запах, раздражающее действие

Угнетение дыхания, гипоксия

Артериальная гипотензия

Синдром «коронарного обкрадывания» у больных

стенокардией

ДЕСФЛУРАН

Глубокий, быстро наступающий наркоз

Миорелаксация

Быстрое пробуждение, пригоден для амбулаторной

хирургии

Отсутствуют гепатотоксичность и нефротоксичность

Едкий запах, раздражающее действие

Угнетение дыхания, гипоксия

Тахикардия

Артериальная гипотензия

Повышение внутричерепного давления

АЗОТА ЗАКИСЬ

Отсутствие раздражающего действия

Быстрые наступление наркоза и пробуждение

Выраженная анальгезия

Не угнетает дыхательный и сосудодвигательныи центры

Недостаточные глубина наркоза и миорелаксация

Ослабление сердечных сокращений

Нарушение кроветворения

Повышение давления в полостях, содержащих воздух

Диффузионная гипоксия

КСЕНОН

Отсутствие раздражающего действия

Наркоз более глубокий, чем при ингаляции азота закиси

Быстрые наступление наркоза и пробуждение

Низкая токсичность

Диффузионная гипоксия

Фторотан вызывает выраженную артериальную гипотензию вследствие нескольких механизмов:

· угнетает сосудодвигательный центр;

· блокирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников;

· обладает a-адреноблокирующим влиянием;

· стимулирует продукцию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО);

· уменьшает минутный объем крови.

Снижение АД при фторотановом наркозе можно использовать как управляемую гипотензию,

однако у больных с кровопотерей создается опасность коллапса, при операциях на органах с богатым

кровоснабжением усиливается кровоточивость. Для купирования коллапса вводят в вену

избирательный a-адреномиметик мезатон. Норадреналин и адреналин, обладающие β-

адреномиметическими свойствами, провоцируют аритмию.

Среди других эффектов фторотана — увеличение коронарного и мозгового кровотока, рост

внутричерепного давления, снижение потребления кислорода головным мозгом, несмотря на

адекватную доставку кислорода и субстратов окисления с кровью; уменьшение почечного кровотока

и клубочковой фильтрации. У пожилых людей при наркозе фторотаном возможны задержка воды,

гипонатриемия, падение осмотического давления крови.

Фторотан расслабляет матку, поэтому его используют в акушерской практике только в тех

случаях, когда показана релаксация матки, например, для манипуляций на плоде в пренатальном

периоде. Длительный контакт женщин — медицинских работников с фторотаном в операционной

нарушает вынашивание беременности. Сведения о тератогенном и канцерогенном эффектах

фторотана не подтверждаются.

Фторотан обладает гепатотоксичностью, так как в печени преобразуется в свободные радикалы —

инициаторы перекисного окисления липидов, а также образует метаболиты (фторэтанол), ковалентно

связывающиеся с биомакромолекулами. Частота гепатита составляет 1 случай на 10 000 наркозов у

взрослых больных. У детей поражение печени развивается намного реже. Симптомы гепатита

(анорексия, тошнота, рвота, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, гиперферментемия) появляются

через 3 — 5 дней после наркоза.

80 % поступившего в организм фторотана выдыхается в течение суток. Остальное количество

окисляется цитохромом Р-450 печени или элиминируется почками в неизмененном виде.

ЭНФЛУРАН и ИЗОФЛУРАН в небольшой степени стимулируют секрецию слюны и тра хеобронхиально й

слизи, быстро подавляют глоточный, гортанный и трахеальный рефлексы. Изофлуран обладает

неприятным едким запахом.

Оба преп арата сильно угнетают дыхание (при нарк озе требуется искусств енная вентиляция легких),

нарушают газообмен в легких, расширяют брон хи; вызывают артериальн ую гипотензию; расслабляют

матку; не повреждают печень и почки.

Энфлуран в отличи е от фторотана лишь незначительно ослабляет сердечные сокращения, н е

провоцирует брад икардию и аритмию. Изофлуран повышает минутный объем крови за сч ет

тахикарди и, расширяет коронарны е сосуды. У пациентов с ишемической болезнью сердца ингаляц ия

изофлурана может ухудшать кровоснабжен ие зон ишемии сердца («синдром коронарн ого

обкрадывания»).

В начале н аркоза энфлураном возникают подер гивания мимических, жевательных мышц , мышц

конечностей, кратковр еменные клонико-тон ические судороги. Энфлур ан увеличивает мозгов ой

кровоток, больше фторотана повышает внутричерепное давление, тормозит потребление кислорода

мозговой тканью. Изофлуран не оказывает судорожного действия, снижает внутричерепное да вление.

При биотрансформации энфлурана (2,4% дозы) образуется большое количество ионов фто ра. Это

не сопровожд ается нефроток сичностью, так как фтор быстро поступает в ко сти. Энфлуран в гру ппе

галогенсодержащи х общих ане стетиков отлич ается наименьшей растворимостью в липидах и не

задерживается в жировых депо.

Изофлуран плохо раств оряется в крови, быстро проникает в головной мозг, 0,2% введенной доз ы

подвергается метаболизму в печени.

ДЕСФЛУРАН испаряется при к омнатной температуре, обладает едким запахом, сильно раздражае т

дыхательные пути (опасно сть кашля , ларингосп азма, рефлекторной останов ки дыхания ). Угнетает

дыхание, вызывает артери альную гипотензию, та хикардию, не изменяет кровоток в головном мозг е,

сердце, почках, увеличивает внутричерепное да вление.

Десфлуран не раст воряется в кро ви, очень быстро вызывает наркоз. Полное восстановлен ие

функций ЦНС наступает через 5 — 10 мин после прекращения ингаляции. В реакции

биотрансформации вступает только 0,02% дозы десфлурана.

Фторотан и другие галогенсодержащие наркозные средства противопоказаны при гепатите в

анамнезе, желтухе неясной этиологии, печеночной порфирии, повышении внутричерепного

давления, феохромоцитоме, тиреотоксикозе. Большая осторожность требуется при проведении

наркоза у больных аритмией и сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации, а также при

беременности (расслабление матки, опасность угнетения дыхания у плода). Повторное применение

галогенсодержащих препаратов допустимо не ранее, чем через 3 мес. после предыдущего наркоза.

ГАЗОВЫЙ НАРКОЗ

В анестезиологам широко применяют ингаляционный газовый анестетик АЗОТА ЗАКИСЬ. В

конце 1980-х гг. в зарубежную анестезиологическую практику вошел инертный газ КСЕНОН.

Азота закись представляет собой бесцветный газ характерного запаха, хранится в металлических

баллонах под давлением 50 атм в жидком состоянии, не горит, но поддерживает горение. Ее смеси с

анестетиками группы летучих жидкостей в определенных концентрациях взрывоопасны.

В еубнаркотических концентрациях (20 — 30 %) азота закись вызывает эйфорию (веселящий газ)

и сильную анальгезию. В концентрации 20 % обеспечивает обезболивание в такой же степени, как 15

мг морфина.

Азота закись плохо растворима в крови, но хорошо растворяется в липидах ЦНС, поэтому наркоз

наступает очень быстро. При наркозе даже в случае использования высоких концентраций азота

закиси (95 %) не достигается полное подавление рефлексов, не снижается тонус скелетной

мускулатуры. Для получения глубокого наркоза азота закись комбинируют с ингаляционными и

неингаляционными наркозными средствами и миорелаксантами. После наркоза не возникают

депрессия и другие явления последействия, но возможна диффузионная гипоксия — нарушается

транспорт кислорода в кровь из-за интенсивной диффузии газового анестетика в просвет альвеол. Во

избежание гипоксии проводят ингаляцию кислорода в течение 4 — 5 мин после окончания наркоза.

Азота закись при мононаркозе не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры, но при

комбинированном и потенцированном наркозе усиливает угнетение дыхания. В больших

концентрациях нарушает сердечную деятельность. Умеренно увеличивает АД вследствие

освобождения адреналина из надпочечников и сенсибилизации a-адренорецепторов сосудов.

При повторном наркозе азота закисью возможно развитие макроцитарной анемии, лейкопении и

тромбоцитопении (ингибирует зависимый от витамина В12 фермент метионинсинтетазу). У

медицинского персонала операционных блоков известны случаи анемии, нейропатии, тератогенного

и эмбриотоксического действия.

В полостях тела одна молекула азота воздуха замещается 35 молекулами азота закиси. Во время

наркоза повышается давление в среднем ухе, полости пневмоторакса, почечных чашечках и

лоханках, петлях кишечника. Появляется опасность воздушной эмболии, повреждения барабанной

перепонки, сдавления легких и почек.

Азота закись применяют для вводного наркоза (80 % азота закиси и 20% кислорода),

комбинированного и потенцированного наркоза (60 — 65% азота закиси и 35 — 40% кислорода),

обезболивания родов, травм, инфаркта миокарда, острого панкреатита (20% азота закиси). Машины

скорой помощи оборудованы аппаратом для ингаляции азота закиси.

Наркоз азота закисью противопоказан при гипоксии и тяжелых заболеваниях легких,

сопровождающихся нарушением газообмена в альвеолах. У больных стенокардией и инфарктом

миокарда лечебную анальгезию азота закисью не применяют в случаях тяжелой патологии нервной

системы, хронического алкоголизма, алкогольного опьянения (опасность галлюцинаций,

возбуждения). Азота закись не используют при пневмоэнцефалографии и операциях в

оториноларингологии.

Инертный газ ксенон считают лучшей альтернативой азота закиси, так как он обладает более

выраженным наркозным действием, индифферентностью и экологической безопасностью.

Способность ксенона вызвать наркоз была открыта в связи с практикой глубоководных погружений

и развитием гипербарической физиологии.

Ксенон бесцветен, не горит и не обладает запахом, при соприкосновении со слизистой оболочкой

рта создает на языке ощущение горьковатого металлического вкуса. Отличается низкой вязкостью и

высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана

технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы

рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает

важную в практическом отношении проблему дефицита и дороговизны ксенона.

В механизме наркозного эффекта ксенона имеют значение блокада циторецепторов

возбуждающих нейромедиаторов — Н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты,

а также активация рецепторов тормозящего нейромедиатора глицина. При взаимодействии с

циторецепторами ксенон выступает как протонсвязывающий кластер и образует комплексы с

катионами НСО+, NH2

+, HNCH+. Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора,

снижает выделение гидрокортизона и адреналина из надпочечников.

Наркоз ксеноном (80 %) в смеси с кислородом (20 %) протекает в виде четырех стадий:

· паральгезия и гипоалъгезия (через 1 — 2 мин) — тяжесть в нижних конечностях, пояснице,

эпигастрии, парестезия кожных покровов, шум в ушах и чувство сдавления головы, сознание

ясное, словесный контакт полностью сохранен, порог болевой чувствительности возрастает вдвое;

· эйфория и психомоторная активность (на 2 — 3-й мин) — эйфория, болтливость, повышенная

психомоторная активность, гипертонус скелетных мышц, неравномерное, частое дыхание,

тахикардия, умеренная артериальная гипертензия, рефлексы сохранены (эффекты возбуждения

намного слабее, чем при наркозе эфиром);

· анальгезия и частичная амнезия (через 4 — 5 мин) — выраженная анальгезия, сонливость,

сознание заторможено, нереальные зрительные образы, дыхание редкое, равномерное, пульс и АД

возвращаются к исходному уровню, кожа розовая, сухая, теплая;

· хирургический наркоз (через 5 — 7 мин) — болевая чувствительность, сознание, глоточный и

конъюнктивальный рефлексы утрачены, зрачки сужены, глазные яблоки находятся сначала в

положении расходящегося косоглазия, затем центрируются, дыхание и кровообращение

поддерживаются на нормальном уровне.

Пробуждение после прекращения ингаляции ксенона быстрое и приятное независимо от

длительности наркоза. Через 2 — 3 мин восстанавливается сознание с полной амнезией и

сохранением посленаркозной анальгезии. Через 4 — 5 мин появляется ориентация во времени и

пространстве. Как и после наркоза азота закисью, возможна диффузионная гипоксия, поэтому

необходимо компенсировать легочную вентиляцию в первые 2 — 3 мин после отключения

анестетика.

Ксенон в масочном варианте мононаркоза, угнетая дыхательный центр, снижает частоту дыхания,

но увеличивает дыхательный объем и уровень оксигенации крови. Не рекомендуется комбинация

ксенона с наркотическими анальгетиками.

Ксенон не вызывает значительных изменений пульса, силы сердечных сокращений, в начале

ингаляции повышает мозговой кровоток. На наиболее травматичных этапах операции колебания АД

не превышают 10 — 15 мм рт.ст., у больных артериальной гипертензией не возникают опасные

подъемы АД. В эксперименте ингаляция ксенона во время раннего реперфузионного периода (в

первые 15 мин) уменьшала размер зоны инфаркта.

Ксенон может быть рекомендован для наркоза пациентам с компрометированной сердечно-

сосудистой системой, в детской хирургии, при проведении болезненных манипуляций, перевязок,

для обезболивания родов, купирования болевых приступов (стенокардия, инфаркт миокарда,

почечная и печеночная колики). Наркоз ксеноном противопоказан при нейрохирургических

операциях.

Лекция 20

НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА

Неингаляционные наркозные средства вводят в вену, в мышцы и внутрикостно. В 1909 г.

неингаляционный наркоз гедоналом был проведен хирургом С. П. Федоровым в госпитальной

хирургической клинике Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга при ампутации голени.

Операция прошла с полным клиническим эффектом и без осложнений. Снотворное средство группы

уретанов гедонал предложил основоположник отечественной фармакологии Н. П. Кравков. Гедонал

не угнетает дыхательный центр и лишь умеренно снижает АД (в настоящее время этот препарат не

используют из-за слабого наркозного эффекта). Наркоз гедоналом вскоре стал известен за рубежом,

где получил название «русский наркоз».

Н. П. Кравков предложил также комбинированный наркоз гедоналом и хлороформом. Тиопентал-

натрий применяют с 1935 г.

Неингаляционные наркозные средства подразделяют на три группы: Препараты короткого

действия (3 — 5мин)

· ПРОПАНИДИД (СОМБРЕВИН)

· ПРОПОФОЛ (ДИПРИВАН, РЕКОФОЛ)

Препараты средней продолжительности действия (20 — 30мин)

· КЕТАМИН (КАЛИПСОЛ, КЕТАЛАР, КЕТАНЕСТ)

· МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ, ФЛОРМИДАЛ)

· ГЕКСЕНАЛ (ГЕКСОБАРБИТАЛ-НАТРИЙ)

· ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОТАЛ) Препараты длительного действия (0,5 — 2 ч)

· НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ

ПРОПАНИДИД — сложный эфир, по химическому строению близок новокаину. При введении в

вену оказывает наркозное действие в течение 3 — 5 мин, так как подвергается быстрому гидролизу

псевдохолинэстеразой крови и перераспределяется в жировую ткань. Блокирует натриевые каналы

мембран нейронов и нарушает деполяризацию. Выключает сознание, в субнаркотических дозах

оказывает лишь слабое анальгетическое влияние.

Пропанидид избирательно стимулирует двигательные зоны коры, поэтому вызывает мышечное

напряжение, вздрагивания, повышает спинальные рефлексы. Активирует рвотный и дыхательный

центры. При наркозе пропанидидом в первые 20 — 30 с наблюдается гипервентиляция, сменяемая

вследствие гипокапнии остановкой дыхания на 10 — 15 с. Ослабляет сердечные сокращения (до

остановки сердца) и вызывает артериальную гипотензию, блокируя β-адренорецепторы сердца. При

назначении пропанидида возникает риск аллергических реакций, обусловленных освобождением

гистамина (анафилактический шок, бронхоспазм). Возможна перекрестная аллергия с новокаином.

Пропанидид противопоказан при шоке, заболеваниях печени, недостаточности почек, с

осторожностью применяется при нарушении коронарного кровообращения, сердечной

недостаточности, артериальной гипертензии.

ПРОПОФОЛ (2,6-диизопропилфенол) используют в форме изотоническо й жиро вой эм ульси и для

введения в вену (в 1 мл содерж ится 100 мг липидов). Он является антаг онистом NMDА-рецепторов

глутаминовой кислоты, усиливает ГАМК -ергичес кое торможение, блок ирует потенциал озавис имые

кальциевые каналы нейрон ов. Оказывает нейропротективное дейст вие и ускоряет восстановл ен ие

функций головн ого мозга после гип оксич еског о повреждения. Тормозит пе рекисно е оки слен ие

липидов, пролиферацию Т -лимфоцитов, выде ление ими цитокино в, нормализу ет продукц ию

простагландинов. В метаболизм е пропофола значительную роль играет внепеченочный компонент ,

неактивные метаболиты выводятся почками.

Пропофол вызывает анестезию через 30 с. В месте инъекции возможна сильная боль , но флебит и

тромбоз возникают редко. Пропофол применяют для вводной анестез ии, поддержания анестезии,

обеспечения седативного де йствия без выкл ючения сознания у больных, которым проводят

диагностические процедуры и интенсивную тер апию . Комбинируют с нар котическ ими анальг етикам и и

азота закисью (или другими ингаляционными наркозными средствами).

Во время индукции наркоза иногда появляются подергивания скелетных мышц и судороги,

развивается остан овка дыхания в течен ие 30 с, обусловленная снижен ием чувств ительнос ти

дыхательного центра к углекислому газу и аци дозу. Угнетение дыхательного центра потенциру ют

наркотически е анальгетики. Пропофол, расширяя перифериче ские сосуды, кратковременно снижа ет АД

у 30% пациентов. Вызывает брадикард ию, уменьшает мозговой кровоток и потребление кислорода

мозговой тканью. Для наркоза не характерны аритмия и ишемия миокарда, хотя аритмогенное

действие адрен алина потенцируется.

Пробуждение после наркоза пропофолом быстрое, изредка возникают судороги, тремор,

галлюцинации, астения, тошнота и рвота, повышается внутричерепное давление. Известны случаи

послеоперационной лихорадки, сексуальн ого раст ормаживания, ана филактических реакций. Жи ровая

эмульсия пропофола является хорошей средой для размножения микроорганизмов.

поэ тому при его использовании необходимо тщ ательно соблюдать асептику. Средняя частота

бактериального загрязнения раствора пропофола в настоящее время состав ляет 6,3 %. Безопасная

продолжительность инфузии жировой эмульсии пропофола не должна превышать 8 — 12 ч.

Для снижения риска септиче ских осложнени й при вливании проп офола предложен ег о

комбинированный препарат с этилендиаминтетраа цетатом — ДИПРИВАН-ЭДТА. ЭДТА, добавленный в

минимальной концентрации 0,01 — 0,05%, эффект ивно пода вляет размножение патогенных бактерий,

но не ускоряет выведение из организма ионов кал ьция и магния.

Пропофол противопоказан при алле ргии, гиперлипидемии, расстройст вах мозговог о

кровообращ ения, беременности (проник ает чере з плаценту и вызывает неонатальную депрессию ),

детям в возрасте до одного месяца. Наркоз пропофолом проводят с осторожностью у больных

эп илепсией, патологией дыхательной, сердечно-сосудистой систем, печени и почек, гиповолемией.

КЕТАМИН вызывает наркоз при введении в вену в течение 5 — 10 мин, при введении в мышцы

— на протяжении 30 мин. Имеется опыт эпидурального применения кетамина, что пролонгирует

эффект до 10 — 12 ч. Метаболит кетамина — норкетамин оказывает анальгетическое влияние еще в

течение 3 — 4 ч после окончания наркоза.

Наркоз кетамином получил название диссоциативной анестезии: у наркотизируемого отсутствует

боль (ощущается где-то в стороне), частично утрачивается сознание, но сохраняются рефлексы,

повышается тонус скелетных мышц. Препарат нарушает проведение импульсов по специфическим и

неспецифическим путям к ассоциативным зонам коры, в частности прерывает таламо-кортикальные

связи.

Синаптические механизмы действия кетамина многообразны. Он является неконкурентным

антагонистом возбуждающих медиаторов головного мозга глутаминовой и аспарагиновой кислот в

отношении NMDA-рецепторов (NMDA — N-метил-D-аспартат). Эти рецепторы активируют

натриевые, калиевые и кальциевые каналы мембран нейронов. При блокаде рецепторов нарушается

деполяризация. Кроме того, кетамин стимулирует освобождение энкефалинов и β-эндорфина;

тормозит нейрональный захват серотонина и норадреналина. Последний эффект проявляется

тахикардией, ростом АД и внутричерепного давления. Кетамин расширяет бронхи.

При выходе из кетаминового наркоза возможны бред, галлюцинации, двигательное возбуждение

(эти нежелательные явления предупреждают введением дроперидола или транквилизаторов).

Важным терапевтическим эффектом кетамина является нейропротективный. Как известно, в

первые минуты гипоксии мозга происходит выброс возбуждающих медиаторов — глутаминовой и

аспарагиновой кислот. Последующая активация NMDA-рецепторов, увеличивая

во внутриклеточной среде концентрацию ионов натрия и кальция и осмотическое давление,

вызывает набухание и гибель нейронов. Кетамин как антагонист NMDA-рецепторов устраняет

перегрузку нейронов ионами и связанный с этим неврологический дефицит.

Противопоказания к применению кетамина — нарушения мозгового кровообращения,

артериальная гипертензия, эклампсия, сердечная недостаточность, эпилепсия и другие судорожные

заболевания.

МИДАЗОЛАМ — неингаляционное наркозное средство бензодиазепинов ой структу ры. При введении в

вену вызывает наркоз в течение 15 мин, при введ ении в мышцы длительность действия составляет 20

мин. Воздействует на бензодиазепино вые рецепторы и аллостериче ски усиливает кооперацию ГАМК с

ГАМК-рецеп торами типа А. Подобно транквилизаторам оказы вает миорел аксир ующий и

противосудорожный эффекты.

Наркоз мидазоламом проводят только с искусственной вентиляцией легки х, так как он значительн о

угнетает дыхательный центр. Этот препарат противопоказан при миастении, недостаточн ости

кровообращ ения, в первые 3 мес. беременности.

Барбитураты ГЕКСЕНАЛ и ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ после введения в вену вызывают наркоз очен ь

быстро — «на конце иглы», наркозный эффект сохраняется 20 — 25 мин. Судьба гексенала и

тиопентала разная . Гексенал быстро окисляется цитохромом Р-450 печени в метаболиты , лишенны е

наркозного влияния. Тиопентал депон ируется вжировой ткани и окисляется в печени со скоростью 15%

дозы в час. Полное окисление однократной дозы тиопентала происход ит за 40 ч. Выход тиопентала из

жировых депо вызывает посленаркозные сонливость и депрессию.

Седативный, снотворный, противосудорожный и наркозный эффекты барбитуратов обусл овлены

угнетением ретикулярной формации среднего мозга и ослаблением ее активи рующего влияния на ко ру

больших полушарий. Барбитураты как агонисты барбитуратных рецепторов в ГАМК-ергически х

синапсах аллостерическ и усиливают действие ГАМ К на ГАМК А -рецепторы.

Во время наркоза рефлексы угнетаются не полностью , повышается тонус скелетных мышц (Н-

холиномиметическ ий эффект ). Интубация гортани без применения миорелакса нтов недопустима из-з а

опасности ларингоспазма. Барбитураты не обладают самостоятельным анальгетическим влиянием .

Барбитураты угнетают дыхательный центр, сниж ая его чувств ительность к углекисл ому газу и

ацидозу, но не к рефлекторным гипоксическим стимулам с каротидных клубочков. Увеличивают

секрецию бронхиальной слизи, неза висимую от холинор ецепторов и не устраняемую атропино м .

Возбуждают центр блуждающего нерва с развитием брадикарди и и бронхоспазма. Вызывают

артериальную гипотензию, так как тормозят сосудодвигательный центр и блоки руют симпатическ ие

ганглии.

Гексенал и тиопентал-натрий противопоказаны при заболеваниях печени, почек, сепсисе,

лихорадке, гипокс ии, сердечно й недостаточно сти, воспалительных процессах в но соглотке . Гексенал

не вводят больным паралитической непроход имостью кишечника (сильно угнетает моторик у),

тиопентал-натрий не используют при порфир ии, шоке, коллапсе, сахарном диабете, бронхиально й

астме.

Неингаляционные наркозные средства применяют для вводного, комбинированного наркоза и

самостоятельно при кратковременных операциях. В амбулаторной практике особенно удобен

пропанидид, не обладающий последействием. Мидазолам используют для премедикации, а также

назначают внутрь в качестве снотворного средства и транквилизатора.

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) при введении в вену вызывает наркоз через 30 — 40 мин

продолжительностью 1,5 — 3 ч.

Этот препарат превращается в медиатор ГАМК, который регулирует торможение во многих

отделах ЦНС (кора больших полушарий, мозжечок, хвостатое ядро, паллидум, спинной мозг). ГОМК

и ГАМК уменьшают высвобождение возбуждающих медиаторов и усиливают постсинаптическое

торможение, влияя на ГАМКА-рецепторы. При наркозе натрия оксибутиратом рефлексы частично

сохраняются, хотя наступает сильная миорелаксация. Расслабление скелетных мышц обусловлено

специфическим тормозящим влиянием ГАМК на спинной мозг.

Натрия оксибутират не угнетает дыхательный, сосудодвигательный центры, сердце, умеренно

повышает АД, сенсибилизируя a-адренорецепторы сосудов к действию катехоламинов. Является

сильным антигипоксантом в мозге, сердце, сетчатке глаза.

ГОМК, превращаясь в янтарный полуальдегид, образует систему ГОМК — янтарный

полуальдегид. Эта система, участвуя в транспорте ионов водорода в дыхательной цепи митохондрий,

улучшает окисление пировиноградной и молочной кислот с ликвидацией внутриклеточного ацидоза.

ГОМК через янтарный полуальдегид превращается в янтарную кислоту — важный субстрат

окисления. В результате этих метаболических эффектов усиливается синтез макроэргов, легче

проникают в клетки ионы калия (ликвидируется гипокалигистия, но может возникать гипокалиемия,

что потребует коррекции с помощью калия хлорида).

Натрия оксибутират используют для вводного и базисного наркоза, обезболивания родов, в

качестве противошокового средства, в комплексной терапии гипоксии, включая гипоксию головного

мозга. Он противопоказан при миастении, гипокалиемии, с осторожностью назначается при

токсикозе беременных, сопровождающемся артериальной гипертензией, а также людям, работа

которых требует быстрой психической и двигательной реакций.

Лекция 21

СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ

Спирт этиловый (этиловый алкоголь, винный спирт, этанол) — прозрачная летучая жидкость с

характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняется, горит, смешивается в

любых соотношениях с водой, эфиром, хлороформом.

Слово «алкоголь» происходит от арабских слов (al-) kuhl — сурьма, антимоний; kuhul — алкоголь,

спирт; kahala — подмазывать, подкрашивать. В Средние века в Европе слово аlcо (h) ol употребляли

как название мельчайшего порошка, пудры или очищенной (дистиллированной) воды. Слово «спирт»

имеет латинское происхождение: spiro — дую, дышу. На галльском языке алкоголь — usquebaugh

(вода жизни).

Спирт этиловый является хорошим растворителем благодаря сочетанию в молекуле полярного

гидроксила и неполярного этилового радикала, используется для приготовления настоек, экстрактов

и лекарственных форм для наружного применения. В организме содержится небольшое количество

эндогенного алкоголя, в крови его концентрация составляет от 0,004 до 0,01 %.

Изобретение способа перег онки и первое получени е алкоголя связывают с именем арабского алхимик а

Рагеза, который в поисках «философского камн я» случайно выделил спирт этиловый. В Европе

алкоголь был получен в XIII в. и вначале применялся как универсальное лечебное средство. Е го

употребление вышло из-под контроля врачей в XIV в. во время пандемии чумы.

Большой вклад в исследование токс ического де йствия спирта этилового внесли отечественны е

физиологи, фармакол оги и клиници сты И.М. Сеченов, И. П. Павлов, Н. П. Кравков, В. М. Бехтерев, С.

С. Корсаков.

Спирт этиловый обладает местным, рефлекторным и резорбтивным эффектами. В медицинской

практике используют главным образом местное действие. Иногда слабые растворы спирта в виде

столовых вин, пива, кумыса кратковременно и в ограниченном объеме назначают больным в период

реконвалесценции для повышения аппетита и восстановления функций пищеварительного тракта. В

критических случаях спирт этиловый вводят в состав смесей для парентерального питания (50 — 70 г

в сутки). Как известно, при окислении в организме 100г этанола освобождается примерно 700 ккал

энергии.

Употребление небольших количеств красного вина (50 мл в пересчете на абсолютный спирт 2 — 3

раза в день) уменьшает агрегацию тромбоцитов, содержание атерогенных липопротеинов низкой

плотности, уровень глюкозы у больных сахарным диабетом типа 2, повышает содержание

противодействующих атеросклерозу липопротеинов высокой плотности. Возможно,

противоатеросклеротический эффект оказывают антиоксидантные полифенолы красного вина, хотя

экспериментально это не подтверждено.

Прием крепких алкогольных напитков для повышения устойчивости к холоду не оправдан, так как

под влиянием спирта этилового не только усиливается теплопродукция, но в значительно большей

степени повышается теплоотдача. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла,

одновременно растет потеря тепла за счет потоотделения, утрачивается психический контроль за

опасностью переохлаждения. Применение небольших доз спирта этилового допустимо для

профилактики простуды после свершившегося переохлаждения и возвращения пострадавшего в

тепло.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИРТА ЭТИЛОВОГО

· Вяжущее действие — результат дегидратации белков эпителия кожи (96 % спирт этиловый

применяют для профилактики пролежней и предупреждения образования пузырей при ожогах).

· Раздражающее действие — возбуждение чувствительных нервных окончаний липофильными

молекулами спирта, способными быстро проникать в глубокие слои кожи, проявляется жжением,

гиперемией (20 — 40 % спирт этиловый используют для согревающих компрессов, растирания

при обморожениях).

· Местное анестезирующее действие — потеря чувствительности после раздражения (применяется

при ожогах; 96 % спирт этиловый вводят в нервные стволы и симпатические ганглии при

невралгии тройничного нерва, неоперабельных опухолях).

· Бактерицидное действие — следствие дегидратации и денатурации белков бактерий.

В водной среде максимальным бактерицидным эффектом обладает 96 % спирт этиловый, его

используют для стерилизации хирургических инструментов. В белковой среде наиболее сильное

бактерицидное влияние оказывает 70 % спирт, у которого слабее вяжущие свойства и поэтому выше

способность проникать в глубокие слои кожи, потовые и сальные железы. Спирт этиловый в

концентрации 70 % применяют для обработки рук хирурга и операционного поля.

РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИРТА ЭТИЛОВОГО

Спирт этиловый, раздражая чувствительные окончания кожи, вызывает сегментарные

трофические рефлексы и оказывает отвлекающее-обезболивающее действие. В концентрации 20 —

40% его применяют для согревающих компрессов при бронхите, радикулите, а также в виде капель в

ухо при отите.

При приеме внутрь спирта этилового в слабых концентрациях возникают учащение дыхания,

тахикардия, колебания АД. В крепких концентрациях он вызывает угнетение дыхания, брадикардию,

артериальную гипотензию, рвоту, пилороспазм.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИРТА ЭТИЛОВОГО

Резорбтивные эффекты спирта этилового зависят от его концентрации в крови и, следовательно,

от токсикокинетики.

Токсикокинетика спирта этилового

Всасывание спирта этилового происходит простой диффузией во всех отделах пищеварительного

тракта. 20% спирта всасывается в желудке, 80 % — в тонком кишечнике. Скорость всасывания

зависит от концентрации этанола, вида и количества выпитого алкогольного напитка. При росте

концентрации до 30 — 40 % скорость всасывания увеличивается. В крепких концентрациях спирт

этиловый, вызывая пилороспазм, нарушает кишечную резорбцию, а также оказывает дубящее

действие на слизистую оболочку, суживает сосуды кишечника. Углекислый газ (шампанское, виски с

содовой) стимулирует кровообращение в кишечнике и повышает всасывание спирта этилового.

Сахар и дубильные вещества сладких вин и обволакивающие продукты (сметана, масло, картофель,

каши) тормозят поступление спирта в кровь. Употребление 44 г спирта этилового в составе виски

создает при пустом желудке концентрацию в крови 0,67 — 0,92 г/л, после приема пищи — 0,3 — 0,53

г/л. Максимальная концентрация спирта этилового в крови развивается обычно через 30 — 90 мин.

Спирт этиловый вследствие липофильных свойств легко преодолевает мембраны и создает

высокие концентрации в головном мозге (особенно в коре больших полушарий, лимбической

системе, мозжечке), сердце, легких, печени, половых органах. При длительном употреблении

повреждает гематоэнцефалический барьер. Высокая концентрация спирта в головном мозге

сохраняется даже в фазе элиминации. Он хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное

молоко.

10% спирта этилового выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом, мочой и потом.

В почечных канальцах спирт оказывает раздражающее действие, что в сочетании с торможением

секреции вазопрессина (антидиуретический гормон) повышает диурез.

Биотрансформация спирта этилового происходит со скоростью от 90 до 135 мг/кг за 1 ч (100 —

120 мг/кг • ч у мужчин и 75 — 90 мг/кг • ч у женщин) или примерно 30 мл абсолютного спирта за 3 ч.

75 — 98 % поступившего в организм спирта этилового окисляется в печени.

Первый этап — окисление спирта этилового в уксусный альдегид (ацетальдегид) с участием трех

ферментных систем.

1. Окисление алкогольдегидрогеназой (70 — 80% спирта этилового):

алкогольДГ

СН3СН2ОН + НАД+ → СН3СНО + НАД•Н + Н+

Митохондриальный НАД-зависимый цинксодержащий фермент алкогольдегидрогеназа (АДГ)

окисляет эндогенный алкоголь и другие спирты организма. Интенсивность алкогольдегидрогеназной

реакции лимитирована реокислением НАД•Н в НАД+. Известны три изофермента

алкогольдегидрогеназы. У коренных народов Сибири недостаточно функционирует изофермент

АДГ2, поэтому при употреблении даже малого количества спирта этилового (40 — 80 г) развиваются

гиперемия лица, головная боль, тахикардия, артериальная гипотензия, рвота и другие симптомы

дискомфорта.

На стадии алкогольной дистрофии печени активность алкогольдегидрогеназы возрастает, что

можно рассматривать как защитную реакцию организма; в период формирования гепатита и цирроза

печени общая активность фермента снижается, оставаясь высокой в регенерирующих гепатоцитах.

2. Окисление микросомальной этанолокисляющей системой с участием цитохрома Р-450 (10 —

20% спирта этилового):

СН3СН2ОН + НАДФ • Н + Н+ + О2 → СН3СНО + НАДФ+ + 2Н2О

Этанолокисляющая система микросом включается при высокой концентрации спирта этилового в

крови, когда недостаточно окисления только алкогольдегидрогеназным механизмом. Цитохром Р-

450 легко подвергается индукции при злоупотреблении алкогольными напитками. Это

сопровождается ускорением биотрансформации лекарственных средств и развитием

фармакокинетической несовместимости.

3. Окисление пероксид-каталазной системой (10 — 15% спирта этилового):

каталаза

СН3СН2ОН + Н2О2 → СН3СНО + 2Н2О

Каталаза, локализованная в пероксисомах и митохондриях, в 4 — 5 раз активнее

алкогольдегидрогеназы, функционирует в условиях высокой концентрации спирта этилового в крови.

При окислении спирта этилового цитохромом Р-450 и каталазой образуются свободные радикалы

и перекисные продукты, что усиливает перекисное окисление липидов и повреждает мембраны.

Второй этап биотрансформации спирта этилового — окисление уксусного альдегида в уксусную

кислоту ферментом альдегиддегидрогеназой.

альдегидДГ

СН3СНО + НАД+ + Н2О → СН3СООН + НАД•Н + Н+

80 % альдегиддегидрогеназы находится в митохондриях и цитозоле клеток печени. Уксусная

кислота, превратившись в ацетилкоэнзим А, окисляется до углекислого газа и воды, а также

участвует в синтезе жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов.

Влияние спирта этилового на ЦНС

Спирт этиловый угнетает ЦНС подобно наркозным средствам. Для его наркозного действия

характерны длительная стадия возбуждения и малая широта терапевтического действия. Вызываемое

спиртом этиловым возбуждение не является истинным, а обусловлено подавлением тормозящих

систем головного мозга. В современной анестезиологии спирт этиловый не используют.

Употребление алкогольных напитков перед сном облегчает засыпание, но уже в первую ночь

укорачивается быстрый сон, становятся более частыми и продолжительными пробуждения в

утренний период сна, возникают частые эпизоды остановки дыхания во сне (обструктивное апноэ).

Спустя три дня прием алкоголя перестает улучшать засыпание.

Установлена корреляция между концентрацией спирта этилового в крови и степенью опьянения.

1. Легкое опьянение (1 — 1,5 г/л)

Состояние расслабления и успокоения, быстро сменяемое эйфорией, самонадеянностью,

болтливостью, чрезмерным оживлением, ростом двигательной активности, расстройством

координации движений. Снижаются интуиция, самоконтроль, критическое отношение к себе и

окружающим, возникает переоценка собственных возможностей, ухудшаются умственная и

физическая работоспособность, цветоощущение, пространственное видение и способность оценивать

расстояние до предметов, падает острота зрения.

По мере усиления опьянения нарушается эмоциональное восприятие: у одних людей возникает

беспричинная веселость, у других — появляются агрессия, гнев, подозрительность. Усиливается

торможение коры больших полушарий, из-под ее влияния освобождаются подкорковые центры.

2. Средняя степень опьянения (1,5 — 3 г/л)

Бессвязная речь, шаткая походка, диплопия, нистагм, так как нарушаются функции коры больших

полушарий, базальных ганглиев, мозжечка, центра глазодвигательного нерва в среднем мозге,

спинного мозга.

3. Тяжелое опьянение (3 — 5 г/л)

Сопорозное состояние, затем кома с нарушением функции теплового центра гипоталамуса и

жизненно важных центров продолговатого мозга: появляются судороги, гипотермия, холодный

липкий пот, угнетение дыхания, сердечной деятельности, падение АД, гиповолемия, отек мозга и

легких. Вначале нарушается внешнее дыхание из-за обтурационно-аспирационных осложнений, при

глубокой коме происходит угнетение дыхательного центра. Необходим дифференциальный диагноз с

диабетической и гипогликемической комами, кардиоваскулярной катастрофой, переломом черепа.

Нейротоксические эффекты спирта этилового обусловлены его влиянием на мембраны нейронов и

метаболизм нейромедиаторов. Спирт этиловый, разделяя жирнокислотные цепи фосфолипидов,

нарушает микровязкость мембран. Это изменяет активность мембраносвязанных рецепторов,

ферментов и проницаемость ионных каналов, в частности снижаются активность Na+, К+-АТФ-азы и

проницаемость кальциевых каналов L-типа, ухудшается секвестрация ионов кальция в митохондриях

и эндоплазматическом ретикулуме.

Медиаторный механизм действия спирта этилового сложный. В лимбической системе, полосатом

теле, гипоталамусе и среднем мозге он стимулирует синтез дофамина, тормозит окисление дофамина

в норадреналин, ингибируя дофамин-β-гидроксилазу; повышает высвобождение и инактивацию

норадреналина и дофамина. На этапе увеличенного высвобождения нейромедиаторов возникает

психическое, вегетативное и двигательное возбуждение. Затем ресурсы нейромедиаторов

истощаются в результате их интенсивного метилирования под влиянием катехол-О-

метилтрансферазы и окислительного дезаминирования при участии МАО (нарушается синтез

эндогенного ингибитора МАО — белка трибулина). Дефицит норадреналина и дофамина снижает

общий тонус, работоспособность, вызывает депрессивную симптоматику.

Серьезным повреждающим фактором является метаболит спирта этилового — уксусный альдегид.

Как известно, фермент альдегиддегидрогеназа окисляет не только уксусный альдегид, но и

биогенные альдегиды — продукты окислительного дезаминирования норадреналина, дофамина и

серотонина, образующиеся под влиянием МАО. При алкогольной интоксикации

альдегиддегидрогеназа отвлекается на окисление уксусного альдегида и меньше участвует в

инактивации биогенных альдегидов. Последние, конденсируясь с исходными моноаминами,

образуют морфиноподобные вещества.

Уксусный альдегид в комплексе с дофамином образует галлюциноген тетрагидроизохинолиновой

структуры — сальсолинол. Конденсация уксусного альдегида с серотонином приводит к появлению

другого галлюциногена, ингибитора МАО гармалина. Интенсивное окисление спирта этилового

увеличивает содержание НАД•Н и НАДФ • Н. Восстановленные пиридиннуклеотиды, изменяя обмен

катехоламинов, повышают образование «ложных медиаторов» — тетрагидроизохинолинов, которые

освобождают эндорфины и прямо возбуждают опиоидные рецепторы (рис. 4).

Угнетение ЦНС при тяжелом опьянении обусловлено потенцированием действия ГАМК на

ГАМКА-рецепторы и серотонина — на рецепторы 5-НТ3. Продукт окислительного дезаминирования

серотонина 5-оксииндолуксусный альдегид при затруднении превращения в соответствующую

кислоту переходит в 5-окситриптофол, сильно угнетающий ЦНС.

Уксусный альдегид тормозит окислительно-восстановительные процессы, что сопровождается

накоплением в крови жирных кислот, глицерина, пировиноградной и молочной кислот,

метаболическим ацидозом. Часто развиваются гипокальциемия и гипогликемия, которые могут

становиться причиной судорог.

При остром отравлении смерть от паралича дыхательного центра наступает при концентрации

спирта этилового в крови 5 — 8 г/л. В последние годы летальность от случайных отравлений

алкоголем возросла в 2,7 раза.

Лечение острого отравления начинают с удаления спирта этилового из желудка. При сохраненном

сознании назначают рвотные средства (сироп рвотного корня, раствор поваренной соли, апоморфин).

При отсутствии сознания и у детей раннего возраста желудок промывают 2 % раствором натрия

гидрокарбоната. Уголь активированный плохо сорбирует спирт. Используют солевые слабительные

средства, проводят гемодиализ.

Для ликвидации ацидоза в вену вводят раствор натрия гидрокарбоната, при гипогликемии

вливают глюкозу или кальция фруктозо-1,6-дифосфат (эти углеводы также ускоряют инактивацию

спирта этилового алкогольдегидрогеназой, способствуя реокислению НАД•Н в НАД+). Коррекцию

электролитных нарушений проводят с помощью кальция хлорида и панангина (аспарагинаты калия и

магния).

При нарушении дыхания необходима искусственная вентиляция легких с отсасыванием

содержимого дыхательных путей и ингаляцией кислорода. В вену вводят антагонист опиоидных

рецепторов налоксон. Назначение других аналептиков (бемегрид, кордиамин) не рекомендуется

вследствие опасности судорог и неадекватного повышения потребности головного мозга в

кислороде.

Для поддержания функций сердечно-сосудистой системы используют плазмозаменители и

преднизолон. При нормальной деятельности почек и отсутствии сердечной недостаточности показан

щелочной форсированный диурез (натрия гидрокарбонат, фуросемид, маннит). Важные мероприятия

при интоксикации спиртом этиловым — улучшение антитоксической функции печени (эссенциале) и

интенсивная витаминизация (витамины группы В, С и Е).

Влияние спирта этилового на сердечно-сосудистую систему

По данным ВОЗ 1/4 сердечно-сосу дистых заболеваний этиологически связана с приемом алкогольных

напитков. Симптомы патологии сердца у алкоголиков наблюдаются вдвое чаще, чем изменения в

печени. Спирт этиловый даже при одно кратном приеме оказывает капилляротокс ическое действ ие.

При повторном употреблении он вызывает микроангиоп атию, артериоскл ероз, периваск улярн ые

кровоизлияния и фиброз, повышает агрег ацию тр омбоцитов и эритроцитов. Эти нар ушения наибол ее

выражены в головном мозге, сердце, легких, почках. В головном мозге возникают набухание и

дистрофия астроцитов гематоэнцефалическог о б арьера с утратой их способности препятствовать

поступлению спирта этилового к нейронам , появляются кровоизлияния, микроочаги некрозов. Пр и

тяжелой интоксикации разв иваются алкогольная энцефалопатия , тромботический инсульт, геморраг ии

в субарахноидальное пространст во и желудочки м озга.

В малых дозах спирт этиловый вызывает тахик ардию и угнетает сосудо-двигательный центр с

расширением сосудов кожи и субъективны м ощущением тепла. Прием большого количества спирта

ведет к выраженному нарушению сердечной деятельности и сильному угнетению сосудодвигательно го

центра. На этапе хроническог о алкоголизма развиваются фибри лляция предсердий и друг ие

суправентрик улярные тахиа ритмии, ишемическ ая болезнь сердца вплоть до инфаркта миокард а,

дилатационная кардиомиопатия, миокардит. Патогенез алкогольной болезни сердца связывают с тем ,

что спирт этиловый и уксусный альдег ид увеличи вают секрецию адренал ина и освобождают в серд це

норадреналин. Эти катехоламины суживают коронарные сосуды, повышают возбудимость и

кислородный запрос сердца. В кардиомиоци тах нарушается депонирование ион ов кальц ия,

подвергаются деструкции митохондри и и миофиб риллы , накапливаются триглицери ды, усиливаются

перекисное оки сление липидо в и образование провоспалительных цитокинов.

Доказано, что 20% случаев артериальной гилерт ензии связаны с приемом спирта этилового . При

употреблении спирта больше 300 г в неделю риск заболевания возрастает на 60%. Патогенез

алкогольной гипертензии обусло влен освобождени ем катехоламинов, ростом содержания ангиотензи на

II в головном мозге, сердце и крови, гипокалиемией и гипомагниемией, патологией поч ек

(гематурический нефрит, гиперурикемия).

Влияние спирта этилового на органы пищеварения и обмен веществ

Спирт этиловый в слабых концентрациях (3 — 20%) повышает секрецию желудочног о сока (особен но

соляной кислоты), раздраж ает слизи стую оболочк у желудка, вызывает гиперпродукцию слизи. В этой

фазе спирт этиловый стимулирует секрецию гиста мина и гастрина .

Спирт этиловый в крепких концентрациях (25 — 60%) подавляет секрецию желудочн ого сока,

оказы вает прижигающее влияние с компенсаторным ростом секреции слизи, вызывает пилороспазм.

При хроническом алкоголизме сначала разв ивается гип ерацидный эрозивный гастрит, затем

возникает хрониче ский атро фическ ий гастрит с истощением

секреторной функции желез желудка и наруше нием всасывания в кишечнике аминокисл от и

витаминов В 1, В6, В1 2, С, D, фолиевой кислоты . Намного чаще, чем у трезвенников, определяет ся

Helicobacter pylori. Установлен а этиологическ ая связь злоупотребления спиртом этиловым и рак а

желудка.

Эпизодическое употреблен ие нек репких алкогол ьных напитков вызывает запор или диарею в

зависимости от количе ства ароматических масел в напитках и рациона питания . Для хроническо го

алкоголизма характерны эрозивный эзофагит, энтерит с синдромом мальабсорбции, острый и

хроническ ий панкреатит. При среднесуточн ом потреблении 135 г спирта этилового (в пересчете на

96% этанол) до клинических проявлений прохо дит 18 лет. Минимальная суточная доза, вызывающая

панкреатит, — 50 г, минимальный латентный период — три года.

Хорошо известно неблагоприятное влияние сп ирта этилового на печень. Гепатоток сичност ь

обусловлена на рушением реакций энергетическ ого метаболизма. При биотрансформации спир та

этилового соотнош ение пир идиннук леотидов смещ ается в сторон у восстановл енных форм — НАД•Н и

НАДФ•Н, а также образуется большое количест во ацетилкоэнзима А. Это нарушает метаболиз м

липидов:

· усиливаются синтез жирных кислот и их эстерифик ация с образованием триглицеридов;

· повышается захват жирных кислот из плаз мы за счет новообразования транспортног о

связывающего белка;

· возрастает продукция холестер ина и его эфиров;

· снижается активность лизос омальных липаз , катализирующих расщепление нейтр альног о жира;

· тормозится β-окислен ие жирных кислот в митохонд риях;

· нарушаются включение жир ов в липопротеи ны очень низкой плотности и элимин ация

липопротеинов в кровь (рис. 5).

Спирт этиловый стимулирует перек исное оки слени е мембранных фосфолипидо в, истощ ает ресурсы

эндогенны х антиоксидантов, особенно сильно — системы глутатиона; повышает долю насыщенных

жирных кислот в составе фосфолипидов при одн овременном уменьшении к оличества арахидоно вой

кислоты, снижает синтез простагландино в. Спирт этиловый, вызывая набухание и деструкц ию

митохондрий, подавляет аэробное дыхание и синтез макроэ ргов, ориентирует метаболизм на

анаэробные пути с развитием метабол ического ацидоза. Повышение про дукции лактата мож ет

стимулировать коллагеногенез в печени.

Поражение печен и прог рессирует по схеме: жировая дистрофия (алкогольный стеатоз) →

стеатогепатит →цирроз. Ожирение печени наблюдается у 60 — 80% людей, принимающих спирт

этиловый, геп атит развивается у 30 — 70% алкоголиков, цирроз — у 30 — 40 %. Алкогольный цирроз

протекает с тяжелыми осложнениями; у большинства больных возникают энцефалопатия, портальная

гипертензия, асцит, контрактура Дюпюитрена, атр офия половых ж елез. Летальность от алкогольно го

геп атита и цирроза печени достигает 5 — 20%. Причины смерти — выраженный асцит, кровотечение,

энцефалопатия. При сопутствующем приеме парацетамола развивается молниеносный некроз печени .

Гепатотоксическ ое действ ие спирта этилового усиливается при неполноценном питании, синдром е

мальабсорбции глюкозы, витаминов, аминокислот. Алкогольный цирроз печени чаще развивается у

людей, пьющих красные вина, богатые железом.

Злоупотреблением алкоголем может становиться этиологическим фактором рака печени, так как на

фоне индукции цитохр ома Р-450 ускоряется метаболическая активация канцерогенов.

Влияние спирта этилового на кровь

При длительном употреблении спи рт этиловый, нарушая всасывание, печеночно е депонирование и

метаболизм витамина В12 и фолиевой кислот ы, вызывает обратимую макроцитарную анемию .

Возможны также тромбоцитопения, вакуолизация предшественников кл еток красной и белой крови в

костном мозге. В крови поя вляются безуглеводистый (десиал изиров анный) тран сферрин (соед инен ие

трансферрина с уксусным альдег идом) и аце тальдегидмодифициро ванный гемог лобин. В оч аг

воспаления тормозится миграция лейкоцитов, что уменьшает резистентность больных к инфекции.

Иммунотоксичность спирта этилового

Алкоголизм сопровождается гиперфункцией гуморальной системы иммунитета — повышаются уровень

IGА и других иммуноглобулино в, отложение IgА в синусоида х печени и продукция антител к

неоантигенам (алк огольный гиалин и белки, моди фицированные уксусным альдегидом и свободными

радикалами). Уксусны й альдег ид сенсибил изир ует T-лимфоциты, повышая их цитотоксическ ие

свойства. Возрастает образование фактора некроз а опухоли-a, интерлейкин ов-1,6,8.

Алкогольный синдром плода

Алкогольный синдром плода (АСП) форми руется при злоупотреблении спиртом этиловым в период

беременности. Типичные симптомы АСП — нес оответствие роста и разв ития детей их возрас ту,

микроцефалия, гипоплазия верхней губы, короткий нос, дефекты конечностей, сердца и полов ых

органов. У 12% детей, рожденных матерями-ал коголиками, наблюдаются недоразв итие голо вного

мозга и слабоумие. Нередко происходят внутриутр обная гибель плода и самопроизвольны е аборты.

Критическое ко личество спирта этилового, вызывающее пороки развит ия, составляет 60 — 80 г в

неделю. Частота АСП в популяции — 1:300 — 1:2000, среди детей женщин-алкоголик ов — 1:3.

Механизмы эмбриотоксичности и тератогенеза — мутации генов у женщин и мужчин; прямо е

токсическое действ ие спи рта этилового и уксусного альдегида на процессы метаболизма у плод а;

нарушение кровообращения в плаценте; калорийная, белковая и витаминная неполноценность

питания.

ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛИЗМ

В течении алкогольной болезни выделяют три стадии:

· стадия повторных острых алкогольных интоксикаций (эпизодическое употребление алкогольных

напитков в относительно умеренном количестве);

· стадия пьянства (длительное и частое употребление алкоголя с постепенным развитием влечения к

спиртным напиткам, но без утраты интеллекта и формирования зависимости);

· стадия хронического алкоголизма (психическая и физическая зависимости от алкоголя, появление

в крови высокой концентрации уксусного альдегида).

Около 70 % людей эпизодически употребляют алкогольные напитки. В России по данным

Госкомстата (2002 г.) каждый житель ежегодно выпивает 15 л алкоголя (6 л из «подпольных

источников»)1, в Европе потребление алкоголя на одного человека составляет 9,8 л. В 80% случаев

предпочтение отдается крепким напиткам. Границы безопасного употребления алкогольных

напитков находятся в пределах 20 — 40 г в сутки для мужчин и 10 — 20 г для женщин (в пересчете

на абсолютный спирт). Превышение этого количества на 60 — 80 г в сутки может вызывать быстрое

развитие хронического алкоголизма.

Хроническим алкоголизмом страдают 5 — 10 % мужчин и 3 — 5 % женщин, у 1,5% населения

были эпизоды алкогольного психоза. Особенно опасен в социальном отношении женский

алкоголизм, так как матери приобщают к алкоголю детей и подростков. Два из трех подростков-

мальчиков и три из четырех подростков-девочек принимают алкоголь с различной частотой. Чаще,

чем два раза в неделю, пьют спиртные напитки каждый шестой мальчик и каждая восьмая девочка. В

2002г. на учете состояло бтыс. детей и 58тыс. подростков, злоупотребляющих алкоголем, 47

подростков перенесли алкогольный психоз. Массовое приобщение к алкоголю происходит в возрасте

13 — 14 лет.

Последствия систематического употребления алкоголя становятся причиной смерти 8 — 10 %

людей (третье место среди причин летальности). Люди, злоупотребляющие алкоголем, не доживают

до преклонного возраста, погибая от несчастных случаев, отравлений, травм и заболеваний

(полинейроэнцефалопатия, геморрагический инсульт, кардиомиопатия, рак носоглотки, гепатит,

цирроз и рак печени, острый и хронический панкреатит). В общемедицинской практике 20 — 40 %

людей страдают от заболеваний, вызванных алкоголизацией.

Для хронического алкоголизма характерны психическая, физическая зависимости и привыкание.

Возникают эмоциональная лабильность, тяжелая депрессия с высокой наклонностью к самоубийству,

прогрессирует снижение интеллекта и памяти, искажается восприятие. Концентрация спирта в крови

3 — 4 г/л не сопровождается седативным эффектом.

Патогенез хронического алкоголизма обусловлен нарушением функции медиаторных систем

головного мозга, а также углеводного и энергетического метаболизма нейронов. На этапе эйфории и

оживления двигательной активности спирт этиловый стимулирует синтез дофамина, высвобождение

дофамина и норадреналина в синапсах лимбической системы, полосатого тела, гипоталамуса и

среднего мозга. Затем ускоряется инактивация этих нейромедиаторов с развитием симптомов

депрессии. Прием алкоголя, возобновляя выброс остатков нейромедиаторов, временно улучшает

самочувствие. Таким образом формируется психическая зависимость. Метилированные производные

норадреналина и дофамина нарушают поведение и двигательные функции.

Спирт этиловый усиливает действие возбуждающего медиатора — глутаминовой кислоты на

NMDA-рецепторы. Эти рецепторы, открывая кальциевые каналы, активируют вход Са2+ в нейроны,

что сопровождается набуханием клеток и повреждением лизосом. Происходит гибель большого

количества нейронов. При длительном приеме алкоголя нарушается функция ГАМКА-рецепторов,

снижаются нейрональный захват серотонина и продукция нейропептида Y, возрастает секреция

кортикотропин-рилизинг-гормона.

Продукт окисления спирта этилового — уксусный альдегид вступает в реакции конденсации с

катехоламинами и серотонином. В этих реакциях образуются соответственно

тетрагидроизохинолины (морфиноподобные вещества) и тетра-β-карболины.

Тетрагидроизохинолиновые соединения прямо или посредством освобождения энкефалинов и β-

эндорфина возбуждают опиоидные рецепторы, поэтому вызывают эйфорию и галлюцинации.

Длительная стимуляция опиоидных рецепторов в эмоциональных центрах лимбической системы и

1 В первые два послевоенных года (1946—1947) среднее потребление алкоголя составляло 3 л.

гипоталамуса формирует алкогольную доминанту в коре больших полушарий (см. рис. 4)

Частота алкоголизма у лиц с биологическими родителями-алкоголиками в 4 раза выше, чем в

контрольной группе. Наследственная предрасположенность к алкоголизму проявляется генетически

детерминированным уменьшением количества норадреналина и дофамина в системе подкрепления

головного мозга. Дефицит катехоламинов у детей создает неустойчивость психоэмоционального

состояния и склонность к депрессии. Прием алкоголя стимулирует дополнительный выброс

нейромедиаторов, что становится основой высокой мотивации к его потреблению. У алкоголиков

выявлены аномалии в генах, кодирующих тирозингидроксилазу, D2- и D4-рецепторы дофамина,

предшественник холецистокинина, алкогольдегидрогеназу, альдегиддегидрогеназу.

При воздержании от спирта этилового у 5 — 15 % алкоголиков через три — пять дней развивается

абстинентный синдром:

· алкогольная жажда, генерализованный тремор, раздражительность, тревога, расстройства сна;

· головная боль, головокружение;

· нарушение восприятия;

· анорексия, тошнота, рвота, потливость;

· тахикардия, артериальная гипертензия;

· клонико-тонические судороги.

В тяжелых случаях абстиненции возникает белая горячка (delirium tremens) — сильное

психомоторное возбуждение, иллюзии, зрительные, слуховые и тактильные галлюцинации,

дезориентация, судороги, гипертермия, профузное потоотделение, тахикардия, тошнота, диарея,

расширение зрачков. Наряду с этим типичным вариантом алкогольного делирия изредка развиваются

еще более тяжелые атипичные формы — пролонгированный, профессиональный (с

профессиональным бредом) и мусситирующий (бормочущий) психозы.

Больных хроническим алкоголизмом лечат в специализированных лечебных учреждениях врачи-

наркологи. Лечение должно основываться на добровольном согласии пациентов, их активном

сотрудничестве с врачом, полном отказе от употребления алкоголя. Используют

фармакотерапевтические, психотерапические и социальные методы.

Проводят детоксикационные мероприятия (витамины группы В и С, глюкоза, кальция фруктозо-

1,6-дифосфат, гемодез, восстановление водноэлектролитного баланса, ликвидация метаболического

ацидоза, гемодиализ, плазмаферез), вырабатывают отрицательный условный рефлекс на алкоголь

(сочетание приема спирта этилового с введением рвотного средства апоморфина).

Наиболее эффективна сенсибилизирующая терапия с помощью ингибиторов

альдегиддегидрогеназы (тетурам, кальция карбамид, кислота никотиновая, метронидазол, некоторые

нитрофураны). Под влиянием ингибиторов нарушается второй этап окисления спирта этилового —

образование уксусной кислоты из уксусного альдегида с накоплением последнего в организме.

ТЕТУРАМ (ДИСУЛ ЬФИРАМ, АНТАБУС) используют как антиокс идант в произв одстве резины . В конце

1940-х гг . два датски х терапевта, изучая противог ельминтное действие тетурама, обратили вниман ие

на свое плох ое самочу вствие после приема ал когольного коктейля . Они поня ли, что тетурам изменяет

реакцию организма на спирт этиловый, провели экспериментальные и клиниче ские исследовани я

тетурама как средства лечения хрон ического алког олизма.

Активный метаболит тетурама диэтилтиометилкарбамат необратимо ингибирует

альдегиддегидрогеназу митохондрий и цитозоля к леток; связы вает медь и другие металлы в хелатн ые

комплексы, поэтому нарушает функции металло-содержащих ферментов — алкогольдегидр огеназы,

дофамин-β-гидрок силазы; тормозит синтез норадреналина в нервных оконча ниях; ингибиру ет

тиоловые ферменты и цитохром Р-450 печени.

Прием спирта этилового на фоне действия тетурама повышает количество уксусного альд егида в

крови в 5 — 10 раз больше, чем при изолированном употреблении. При тетурам-алкогольной про бе

возникают гиперемия лица, шеи, груди («красн ая болезнь»), пульсирующая головная боль, потливост ь,

слюнотечение, тошнота, рвота, одышка, тахикарди я, боль в области сердца, ортостатический коллапс,

страх смерти, судороги. Приступ этих вегетативных расстройств разви вается после употребления

любых содержащих ал коголь продуктов и преп аратов, включая приправы, ферментированный ук сус,

сиропы от кашля , лосьоны для втирания в кожу.

Тетурам-алкогольная проба заканчи вается силь ным истощением и сном. Сенсибилизирую щее

влияние тетурама сохраняется 14 дней после по следнего приема. В итоге у больных формирует ся

отрицательный условный рефлекс на алкоголь.

Тетурам обладает геп атотоксичностью, вызыва ет угреподобную сыпь, крапивницу, вялость,

головную боль, головокруже ние, чесночный или металлический вкус во рту, диспепсию. В редк их

случаях при приеме тетурама возни кают перифер ическая нейропатия , психоз, ацетонемия , в 10 — 20

раз повышается содержани е ник еля и свинца в кр ови. Тетурам противопоказан людям старше 60 ле т,

больным сердечно-сос удистыми заболеван иями, при патологии печени и почек. Его не назнач ают

алкоголикам, работающим с металлами.

Комп лексный препарат тетурама с витаминами группы В для приема внутрь ЛИДЕВИН оказывает

действие в течение суток. Тетурам в форме стери льных таблеток ЭСПЕРАЛЬ имплантируют под кожу,

чтобы сенсибилизирующий эффект сохранялся в течение года.

Более мягкие нарушения возникают при сочетании спирта этилового с обратимыми ингибиторами

альдегиддегидрогеназы КАЛЬЦИЯ КАРБАМ ИДОМ, КИСЛОТОЙ НИКОТИНОВОЙ, М ЕТРОНИДАЗОЛОМ,

ФУРАДОНИНОМ, ФУРАЗОЛИДОНОМ .

Успех сенсибилизирующей терапии зависит от воли пациента , а лекарственные сред ства тольк о

помогают ему легче переносить абстинентный синдром.

Для снижения алкогольной мотивации и стаб илизации реми ссии применяют лекарственные

средства, нормализующи е метаболизм нейромедиаторов:

· антагонисты опиоидных рецепторов налтрексон, налмефен;

· агонист D2-рецепторов дофамина бромокриптин;

· антаг онисты D2-рецепторов дофамина — ней ролеп тики перициазин, флупентиксол, тиаприд;

· антидепрессанты — ингибиторы нейронального захвата серотонина флувоксамин, тианептин,

тразодон;

· атипичный антидепрессант миртазапин;

· антагонист NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты со свойствами агониста ГАМК-рецеп торо в

акамп росат (камп рал)1;

· транквилизаторы — агонисты бензодиазепиновых рецепторов сибазон, алпразолам, лоразепам,

феназепам;

· противосудорожное сред ство с нормотимическим эффектом карбамазепин .

В эксперименте устано влено, что влечение к спирту этиловому уменьшают также аналог и

холецистокин ина, ингибиторы энкефалиназ, негормональные стероидные средства.

От алкоголизма излечи ваются только 3 — 8% бол ьных, рецидив н аступает у 50% пациентов уже в

первые три месяца после окончания терапии. Больше шансов исцелиться у людей с невысокой

толерантностью к алкоголю, тревожно-мнительными чертами психики, высоким социальным статусом.

1 Синтетический ацетигомотауринат кальция для приема внутрь.

Лекция 22

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства облегчают засыпание, повышают глубину и продолжительность сна,

применяются для лечения бессонницы (инсомнии).

Нарушения сна широко распространены в современном мире: 90 % людей хотя бы один раз

страдали бессонницей, 38 — 45 % населения недовольны своим сном, 1/3 популяции страдает

эпизодическими или постоянными расстройствами сна, требующими лечения. Бессонница — одна из

серьезных медицинских проблем у людей старческого возраста. При психогенно обусловленных

невротических и психотических расстройствах частота бессонницы достигает 80 %.

Бодрствование включается и поддерживается восходящей ретикулярной формацией среднего мозга ,

которая оказы вает н а ко ру больших полушарий неспецифическо е акти вирую щее влияние . В ство ле

мозга при бодрствовании преобладает деятельность холинергическ их и адренергиче ских синапсов.

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) бодрствования десинхронизиро вана — высокочастотная и

низкоамплитудная. Нейроны генерируют потен циалы действия нес инхронно, в инди видуальн ом

непреры вном, частом режиме.

Продолжительность сна у новорожден ных составл яет 12 — 16 ч в сутки, у взрослых — 6 — 8 ч, у

пожилых — 4 — 6 ч. Сон регулируется гипногенной системой ствола мозга . Ее включение связано с

биолог ическими ритмами. Нейроны дорзального и латерального гип оталам уса выделяют медиатор

орексин А (гипокретин), контроли рующий цикл бодрствование-сон, пищевое поведение, деятельнос ть

сердечно -сосудистой и эндокринной систем .

По данным полисомнографии (электроэ нцефалография, электроокулог рафия, электромиография) в

структуре сна выделяют медленную и быструю фазы , объединенные в циклы по 1,5 — 2 ч. В течение

ночного сна сменяется 4 — 5 циклов. В вечерних циклах быстрый сон представлен очень мало , в

утренних циклах его доля увеличивается. Всего медленный сон занимает 75 — 80%, быстрый сон — 20

— 25% продолжительности сна.

Медленный сон (синхронизированный, переднемозговой сон, сон без быстрых

движений глазных яблок)

Медленный сон поддерживается синхронизи рующ ей системой таламуса, переднего гип оталам уса и

серотонинерг иче скими ней ронами ядер шва. В ств оле мозга преобладает функция ГАМК-, серотонин - и

холинергичес ких синапсов. Глубок ий сон с δ -ритмо м на ЭЭГ, кроме того, регулируется δ-пептидом сна.

ЭЭГ медленног о сна синхронизирована — высоко амплитудная и низкочастотная . Мозг функционирует

как ансамбль нейронов, которые синхронно гене рируют пачки низкочастотных импульсов. Разряды

чередуются с длительными паузами молчания .

В фазе медленного сна умеренно снижаются тонус скелетных мышц , температура тела, АД, частот а

дыхания и пульса. Возра стают синтез АТФ и секреция гормона роста, хотя в тканях уменьшает ся

содержание белка. Предполагается, что медлен ный сон необход им для оптимизации упра вления

внутренними органами. В фазе медленн ого сн а преобладает тон ус пар асимпатического отде ла

вегетативной нервной системы, у больных людей возможны бронхоспазм, остановка дыхания и

сердца.

Медленный сон в зависимости от глубины состоит из четырех стадий :

I — поверхностный сон, или дремота (a-, β - и θ-ритмы на ЭЭГ);

II — сон с сонными веретенами (сонные веретена и θ-ритм);

III — IV — глубокий сон с δ-волнами.

Быстрый сон (парадоксальный, десинхронизированный, заднемозговой сон, сон с

быстрыми движениями глазных яблок)

Бы стрый сон регулир уется ретик улярной формацией заднег о мозга (голубое пятно, гиг антоклеточно е

ядро), возбуждающей затылочную (зрительную) кору. В стволе мозга преобладает функция

холинергичес ких синапсо в. ЭЭГ быстрого сна десинхрон изирова на. Наблюдаются полное

расслаблени е скелетных мышц, быстрые движения глазны х яблок, учащение дыхания, пульса,

небольшой подъ ем АД. Спящий видит сновидения. Возрастает секреция адренал ина и

глюкокортикоидов, повышается симпатический тонус. У больных людей в фазе быстрого сн а

появляется риск инфаркта миокарда, аритмии, боли при язвенной болезни.

Бы стрый сон, создавая особый режим функционирования коры больших полушарий , необходим для

психолог ическо й защиты, эм оциональной разрядки , отбора информации и консол идации долгосрочно й

памяти, забывания ненужной информации, форм ирования прог рамм будущей деятельности мозга . В

фазе быстрого сна увеличивается синтез РНК и белка в мозге.

Дефицит медленн ого сна сопров ождается хрониче ской усталостью , тревогой, раздражительно стью,

снижением умственн ой работоспособности, двигательной неуравновешенно стью. Недостаточная

продолжительность быстрого сна приводит к трудностям в решении межлично стны х и

профессион альных проблем, возбуждению, галл юцинациям. Выполнение сложных задач, к отор ые

требуют активного внимания, может не ухудшаться, но решение простых задач затрудняется.

При депривации одной из фаз сна в восстанов ительном периоде комп енсаторно происходит ее

гиперпродукция. Наиболее ранимы быстрый сон и глубокие стадии (III — IV) медленного сна.

Снотворные средства назначают только при хронической бессоннице (нарушение сна в течение 3

— 4 нед.). Выделяют три генерации снотворных средств:

I генерация — производные барбитуровой кислоты (барбитураты);

Таблица 30. Снотворные средства

Препарат Коммерческие названия Пути введения Показания к применению Т1/2ч Продолж

ительнос

ть

действия,

ч

Производные бензодиазепина

НИТРАЗЕПАМ БЕРЛИДОРМ

НИТРОСАН РАДЕДОРМ

ЭУНОКТИН

Внутрь Бессонница, невроз, алкогольная

абстиненция

25 6-8

ФЛУНИТРАЗЕПА

М

РОГИПНОЛ

СОМНУБЕНЕ

Внутрь, в

мышцы, в вену

Бессонница, премедикация при

наркозе, вводный наркоз

20-30 6-8

ТЕМАЗЕПАМ НОРМИСОН РЕСТОРИЛ

СИГНОПАМ

Внутрь Бессонница 11±б 3-5

ОКСАЗЕПАМ НОЗЕПАМ ТАЗЕПАМ Внутрь Бессонница, невроз 8±2,4 2-3

ТРИАЗОЛАМ ХАЛЬЦИОН Внутрь Бессонница 3±1 2-3

Производные циклопирролона и имидазопиридина

ЗОПИКЛОН ИМОВАН РЕЛАКСОН

СОМНОЛ

Внутрь Бессонница 5 4-5

ЗОЛПИДЕМ ИВАДАЛ НИТРЕСТ Внутрь Бессонница 0,7-

3,5

2-3

Производные алифатического ряда

НАТРИЯ

ОКСИБУТИРАТ

Внутрь, в вену Бессонница с преобладанием

быстрого сна, купирование

судорог, наркоз

2-7

Производные этаноламина

ДОКСИЛАМИН ДОНОРМИЛ Внутрь Бессонница 11-12 3-5

Барбитураты

ФЕНОБАРБИТАЛ ЛЮМИНАЛ Внутрь, в

мышцы,

в вену

Бессонница, эпилепсия,

купирование судорог

80-

120

6-8

ЭТАМИНАЛ-

НАТРИЙ

(ПЕНТОБАРБИТАЛ)

НЕМБУТАЛ Внутрь,

ректально, в

мышцы, в вену

Бессонница, наркоз, купирование

судорог

15-20 5-6

Таблица 31. Влияние снотворных средств на продолжительность и структуру сна

Показатель Бензодиазепины Зопиклон Золпидем Барбитураты

Длительность сна ↑ ↑ ↑ ↑

Время засыпания ↓ ↓↓ ↓↓ ↓

Медленный δ-сон ↓ ↓ ↑ ↓↓

Быстрый сон ↓ — — ↓↓

Движения во сне ↓ ↓ ↓ ↓

Ночные пробуждения ↓ ↓ ↓ ↓

Примечание. ↑ — повышение, ↓ — снижение, – отсутствие изменений.

II генерация — производные бензодиазепина, этаноламина, соединения алифатического ряда;

III генерация — производные циклопирролона и имидазопиридина. Информация о снотворных

средствах приведена в табл. 30 и 31.

Попытки лечения бессонницы с помощью веществ, угнетающих ЦНС, известны с глубокой д ревност и. В

качестве снотворных средств применяли травы, алкогольные напитки, препарат опия лауданум. В 2000

г. до н. э. ассирийцы улучшали сон алкало идами красавк и, в 1550г. египтяне использовали п ри

бессоннице опий. В середине XIX в. в медицинск ую практику были введены бромиды , хлоралгидрат,

паральдегид, уретан, сульфонал.

Барбитуровая кисл ота (малон илмочевина, 2,4,6-триоксог ек сагидропиримидин) синтезирована в

1864 г. Адольфом Байером в лаборатории знам енитого химика Фридриха А вгуста Кеку ле в Ген те

(Нидерланды ). Название кислоты происходит от слов Barba ra (Святая, в день памяти которой Байер

осуществ ил синтез ) и urea — мочевина. Барбитуро вая кислота оказывает слабое седативн ое действ ие

и лишена снотв орных свойств. Снотворный эф фект появляется у ее производных, имеющих арильн ые

и алкильные радик алы при углероде в пятом положении. Первое снотворное средств о этой группы —

барбитал (веронал ) было предлож ено для медицинской практики в 1903г. немецкими фармако логами

Э.Фишером и И. Меринг ом (название веронал дано в честь италья нск ого города Верона, где в

траг едии У. Шекспи ра «Ромео и Джульетта» главная героиня принимала раствор с сильны м

снотворным эффектом). Фенобарбитал для терапии бессонницы и эп илепсии применяется с 1912 г.

Синтезировано более 2 500 барбиту ратов, из них в медицинской практике использов алось в разно е

время около 10.

С середины 1960-х гг . лидерами сред и снотворны х сред ств стал и производные бензодиазепина. И х

принимают 85% людей, страдающих бессонницей. Получено 3 000 соединений этой группы,

медицинское значение в разное время имело 15 препаратов.

Идеальное снотворное средство должно способствовать быстрому засыпанию при приеме в

минимальной дозе, не иметь преимуществ при увеличении дозы (во избежание ее наращивания

самими пациентами), снижать число ночных пробуждений, удлинять продолжительность сна. Оно не

должно нарушать физиологическую структуру сна, память, дыхание и другие жизненно важные

функции, вызывать привыкание, лекарственную зависимость и «возвратную» бессонницу, создавать

опасность передозировки, превращаться в активные метаболиты, иметь длительный период

полуэлиминации, оказывать отрицательное влияние на самочувствие после пробуждения.

Эффективность терапии снотворными средствами оценивают с помощью психометрических шкал,

полисомнографических методов, а также ориентируясь на субъективные ощущения.

Фармакодинамика снотворных средств трех генераций отличается очередностью появления

эффектов при увеличении дозы препаратов. Барбитураты в малых дозах вызывают одновременно

снотворный, противотревожный, амнестический, противосудорожный и центральный

миорелаксирующий эффекты. Вызываемый ими сон характеризуется как «вынужденный», близкий к

наркотическому. Бензодиазепины сначала оказывают противотревожное и седативное действие, при

повышении дозы добавляется снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующеее

влияние. Производные циклопирролона и имидазопиридина в малых дозах проявляют седативное и

снотворное действие, по мере увеличения дозы — также противотревожный и противосудорожный

эффекты.

ХАРАКТЕРИСТИКА СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ

Производные бензодиазепина

Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазепина, соединенное с бензолом.

Снотворные средства группы бензодиазепина, оказывая противотревожное, седативное,

противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние, близки к транквилизаторам. Их

эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми рецепторами ω1 ω2 и ω5. Рецепторы со,

расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, рецепторы ω2 и ω5

находятся в спинном мозге и периферической нервной системе. Все бензодиазепиновые рецепторы

аллостерически усиливают кооперацию ГАМК с ГАМКА-рецепторами, что сопровождается

повышением хлорной проводимости нейронов, развитием гиперполяризации и торможения. Реакция

с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК.

Производные бензодиазепина, воздействуя как агонисты на бензодиазепиновые рецепторы ω1, ω2

и ω5, усиливают ГАМК-ергическое торможение. Реакция с рецепторами ω1 потенцирует вызываемое

ГАМК торможение коры больших полушарий и эмоциональных центров гипоталамуса и

лимбической системы (гиппокамп, амигдала). Активация рецепторов ω2 и ω5 сопровождается

развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.

Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений и

двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами со

средней продолжительностью эффекта (ТЕМАЗЕПАМ) и длительного действия (НИТРАЗЕПАМ,

ФЛУНИТРАЗЕПАМ), преобладает II фаза медленного сна, хотя III — IV стадии и быстрый сон

сокращаются меньше, чем при назначении барбитуратов. Постсомническое действие проявляется

сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций,

нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной

амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериальной

гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено у пожилых

больных, страдающих когнитивным дефицитом. У них наряду с двигательными расстройствами и

снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние

замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.

Средство короткого действия ОКСАЗЕПАМ не нарушает физиологическую структуру сна.

Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия.

ТРИАЗОЛАМ вызывает дизартрию, серьезные нарушения координации движений, расстройства

абстрактного мышления, памяти, внимания, удлиняет время реакций выбора. Эти побочные эффекты

ограничивают использование триазолама в медицинской практике.

Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха,

гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных

средств возникает синдром отдачи с жалобами на «возвратную» бессонницу, ночные кошмары,

плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые

люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения

неприятных проявлений синдрома отмены.

Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 — 4 нед.

систематического приема, препаратов короткого действия — в течение 3 — 14 дней. Ни одно из

проведенных исследований не подтвердило наличие снотворного эффекта бензодиазепинов после 12

нед. регулярного употребления.

Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь

легкую артериальную гипотензию и тахикардию. У пациентов с заболеваниями легких создается

опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и

чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

Соединения бензодиазепинового ряда как центральные миорелаксанты могут ухудшать течение

расстройств дыхания во сне. Этот синдром встречается у 37 % людей, чаще у мужчин старше 40 лет с

избыточной массой тела. При апноэ (греч. а — отрицание, рпое — дыхание) дыхательный поток

прекращается или становится ниже 20 % от исходного, при гипопноэ — ниже 50%. Число эпизодов

составляет не менее 10 в течение часа, их продолжительность — 10 — 40 с.

Возникает окклюзия верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений мышц —

дилататоров язычка, мягкого неба и глотки. Прекращается поступление воздуха в дыхательные пути,

что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое

возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание. Расстройства дыхания

во сне сопровождаются тревогой, депрессией, сонливостью днем, утренней головной болью, ночным

энурезом, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового

кровообращения, сексуальными проблемами.

Снотворные средства группы бензодиазепина хорошо всасываются при приеме внутрь , их связь с

белками крови составляет 70 — 99%. Концентрация в спинномозговой жидкости такая же, как в крови.

В молекулах нитр азепама и флунитразепама снач ала нитрог руппа восстанавл ивается в аминог руппу,

затем аминог руппа ацетилируется. Тр иазолам окисляется цитохромом Р -450. a-Ок ситриазолам и

неизмененные оксазепам и темазепам присоединяют глюкуроновую кислоту (см. схему в лекции 29).

Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности,

миастении. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной

недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких,

депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.

Производные циклопирролона и имидазопиридина

Производное циклопирролона ЗОПИКЛОН и производное имидазопиридина ЗОЛПИДЕМ как

лиганды аллостерических бензодиазешшовых участков связывания в комплексе ГАМКА-рецептора

усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе. Зопиклон воздействует на

бензодиазепиновые рецепторы ω1 и ω2, золпидем — только на ω1.

Препараты оказывают избирательное снотворное действие, не нарушают физиологическую

структуру сна и биоритмологический тип, не образуют активные метаболиты. У больных,

принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение «искусственности» сна, после

пробуждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастают работоспособность, скорость

психических реакций, бдительность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неделю после

прекращения приема, синдром отдачи не возникает (только в первую ночь возможно ухудшение сна).

В больших дозах зопиклон проявляет противотревож-ные и противосудорожные свойства.

Зопиклон и золпидем имеют биодоступность при приеме внутрь — 70%, быстро всасываются из

кишечника. Связь с белками зопиклона составл яет 45%, золпидема — 92 %. Препараты хорошо

проникают через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный.

Зопиклон при участии изофермента ЗА4 цитохрома Р-450 печени преобразуется в N-ок сид со слаб ой

фармакологическо й актив ностью и в два не акти вных метаболита. Метаболиты выводятся с мочой

(80%) и желчью (16%). Золпидем ок исляется т ем же изоф ерментом в тр и не активных вещества,

которые выводятся с мочой (1 % в неизмененном виде) и желчью. У людей старше 70 лет и при

заболеваниях печени элиминация замедляется , на фоне почечной нед остаточности — изменяется

несущест венно.

Зопиклон и золпидем лишь при приеме в больших дозах у 1 — 2 % пациентов вызывают

головокружение, сонливость, депрессию, раздражительность, спутанность сознания, амнезию и

зависимость. При приеме зопиклона 30 % больных жалуются на горечь и сухость во рту. Препараты

противопоказаны при дыхательной недостаточности, обсгруктивном апноэ во сне, тяжелых

заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено

применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50 % от концентрации в крови), с

осторожностью допустимо использовать золпидем (концентрация — 0,02 %).

Производные алифатического ряда

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) преобразуется в ГАМК. В качестве снотворного средства

его принимают внутрь. Длительность сна вариабельна и колеблется от 2 — 3 до 6 — 7 ч. Механизм

действия натрия оксибутирата рассмотрен в лекции 20.

Структура сна при назначении натрия оксибутирата мало отличается от физиологической. В

границах нормальных колебаний возможно удлинение быстрого сна и IV стадии медленного сна.

Последействие и синдром отдачи отсутствуют.

Действие натрия оксибутирата дозозависимо: в малых дозах он оказывает обезболивающий и

седативный, в средних дозах — снотворный и противосудорожный, в больших дозах — наркозный

эффекты.

Производные этаноламина

ДОКСИЛАМИН блокирует Н1-рецепторы гистамина и М-холинорецепторы в ретикуля рной формации. По

эффективности при бессонн ице он сравним с производными бензодиазепина. Препарат обладает

дневным последействием, так как его период полуэ лиминации составляет 11 — 12 ч. Выводится в

неизмененном виде (60%) и в форме неа ктивных метаболитов с мочой и желчью. Побочные эффек ты

доксиламина, обусло вленные блокадой перифер ических М-х олинорецепторов, включают сухость во

рту, нарушение аккомодаци и, запор, дизурию, повышение температуры тела. У пожилых людей

доксиламин может вызывать делирий. Он противопоказан при гиперчувствительно сти,

закры тоугольной глаукоме, уретропростатическ их заболеваниях, детям до 15 лет. На период приема

доксиламина прекра щают грудное вскармливание.

Барбитураты

В группе барбитуратов сохранил и относите льное значение ЭТАМ ИНАЛ-НАТРИЙ и ФЕНОБАРБИТАЛ.

Этаминал-натрий ок азывает снотворн ое влияние через 10 — 20 мин, сон продо лжается 5 — 6 ч.

Фенобарбитал действует через 30 — 40 мин в тече ние 6 — 8 ч.

Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых дозах они аллосте рическ и

усиливают действие ГАМК на ГАМКА -рецепторы. При этом удлиняется открытое состояние хлорн ых

каналов, возрастает вход в нейроны анионов хлора, развиваются гиперполя ризация и торможение. В

больших дозах барбитураты прямо повышают хлорную проницаемость мембран нейронов. Кроме то го,

они тормозят высвобождени е возбуждающ их м едиаторов ЦНС — ацетилхолина и глутаминовой

кислоты, блокируют АМРА-рецепторы (квисквалатн ые рецепторы ) глутаминовой кислоты.

Барбитураты подавляют систему бод рствования — ретик улярную формацию среднего мозга, что

способствует наступлению сна. Угнетают также гипногенную систему заднег о мозга, отвечающую за

быстрый сон. В итоге преобладает синхронизир ующее влияние на кору больших полушари й систе мы

медленного сна — таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва.

Барбитураты облег чают засыпание, увеличивают общую продолж ительность сна. В карт ине сн а

преобладают II и III фазы медленного сна, сокращаются поверхностная I и глубокая IV стадии

медленного сна и быстрый сон. Дефицит быстрого сна имеет неже лательные послед ствия . Возмож но

развитие невроза и даже пс ихоза. Отмена барбитуратов сопров ождается гиперпродукцией быстро го

сна с частыми пробуждениями, кошмарными сновидениями, чувством непрекращающей ся умственн ой

деятельности. Вместо 4 — 5 эп изодов быстрого сна за ночь возникают 10 — 15 и даже 25 — 30

эп изодов. При приеме барбитур атов в течение 5 — 7 дне й восстановл ение физиологич еской структ уры

сна наступает только через 5 — 7 нед. У больных формируется психологиче ская зависимость.

Барбитураты обладают противогипокс ическим , пр отивосудо рожным и противорвотны м эффектами.

Этаминал-натрий вводят в вену для неингаляционного наркоза. Фенобарбитал назначают при

эпилепсии.

Барбитураты являются сильными индукторами ферментов метаболизма. В печени они вдво е

ускоряют биотрансформацию стер оидных гормон ов, холестер ина, желчных кислот, витаминов D, К,

фолиевой кислоты и лек арственных средств с ме таболическим кли ренсом . Индукция сопро вождает ся

развитием рахитоподобной остеопати и, геморраг ии, макроцитарной анемии, тромбоцитопении,

метаболической несо вместимости при комбинир ованной фармак отерапии. Барбитураты повышают

активность алкогольдегидрогеназы и синтетазы 8-аминолеву линовой кислоты. Последний эфф ект

опасен обострением порфирии.

Несмотря на индуцирую щее влияние, феноба рбитал подвергается материально й кумуляции (перио д

полуэлиминации — 100 ч) и оказывает последействие в виде сонливо сти, депрессии, слабос ти,

нарушения координации д вижений, головной боли, рвоты. Пробуждение происходит в состоянии легко й

эйфории, вскоре сменя емой раздражительно стью и гневом. Последейст вие этаминала-натр ия

выражено слабее.

Барбитураты противопоказаны при тяжелых заболеваниях печени и почек, порфири и, миастении,

выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, миокардите, тяжелой ишемической болезни

сердца, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, аденоме предстательной железы, закрытоугольной

глаукоме, алкоголизме, индивидуальной неперен осимости. При болев ой бессонн ице они вызывают

делирий, усиливая восприятие боли.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ БЕССОННИЦЫ

Термины «бессонница» или «инсомния» означают нарушения количества, качества или времени

сна, которые сопровождаются ухудшением дневного психофизиологического функционирования —

сонливостью в дневное время, тревогой, трудностями в концентрации внимания, ослаблением

памяти, утренней головной болью, артериальной гипертензией (преимущественно утренней и

диастолической). Этиологические факторы бессонницы разнообразны — перемена часовых поясов,

стресс, невротическое состояние, депрессия, шизофрения, злоупотребление алкоголем, эндокринно-

обменные заболевания, органические нарушения мозга, боль, патологические синдромы во сне

(апноэ, двигательные расстройства типа миоклонуса).

Известны следующие клинические варианты бессонницы:

· пресомническая (ранняя) — затрудненное засыпание с удлинением времени наступления сна более

чем на 30 мин (иногда формируются «боязнь постели», «ритуалы отхода ко сну»);

· интрасомническая (средняя) — частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не

может заснуть, с ощущением поверхностного сна;

· постсомническая (поздняя) — мучительные ранние пробуждения, когда больной, чувствуя себя

невыспавшимся, не может заснуть.

Около 60 % людей жалуются на трудности засыпания, 20 % — на раннее пробуждение, остальные

— на оба расстройства. Больные говорят о бессоннице, если субъективная продолжительность сна

составляет менее 5 ч в течение трех ночей подряд или нарушено его качество. В ситуациях, когда

длительность сна нормальная, но его качество изменено, больные воспринимают свое состояние как

бессонницу. При пресомнической бессоннице возникают частые переходы из I и II стадий

медленного сна к бодрствованию. У пациентов с интрасомнической бессонницей медленный сон

переходит на поверхностный регистр с уменьшением глубоких III и IV стадий. Особенно тяжело

переносится преобладание в структуре сна быстрой фазы с кошмарными сновидениями, чувством

разбитости, отсутствием отдыха.

Основные принципы фармакотерапии бессонницы следующие:

· терапию начинают с гигиенических мероприятий, психотерапии, ауторелаксации и приема

растительных седативных средств;

· предпочитают снотворные средства с коротким эффектом (оксазепам, зопиклон, золпидем,

доксиламин);

· при эпизодической бессоннице снотворные средства назначают по необходимости;

· желательно назначать снотворные средства в минимальных дозах в прерывистом режиме — через

день, два дня, на третий день, только на выходные;

· продолжительность курса терапии не должна превышать 3 — 4 нед., при потребности в

длительном лечении проводят «лекарственные каникулы» (перерывы в назначении), препараты

отменяют в течение 1 — 2 мес, снижая дозу на 25 % за четверть периода отмены;

· пациентам старшего возраста рекомендуют принимать снотворные средства в половинной дозе,

особенно тщательно контролируют взаимодействие снотворных средств с другими препаратами,

учитывают нарушения когнитивных функций, удлинение периода полуэлиминации, большую

опасность кумуляции, синдрома отдачи, лекарственной зависимости1;

· в случаях апноэ во сне прием снотворных средств не допустим;

· если объективно регистрируемая продолжительность сна составляет не менее 6 ч, при

субъективной неудовлетворенности (искаженное восприятие сна или агнозия сна) вместо

фармакотерапии используют психотерапию.

Наиболее успешно поддается терапии пресомническая бессонница. Для ускорения засыпания

применяют бензодиазепины короткого действия (оксазепам) или новые снотворные средства

(зопиклон, золпидем, доксиламин). При интрасомнической бессоннице с кошмарными сновидениями

и вегетативными реакциями используют седативные нейролептики в малых дозах (левомепромазин,

тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин) и транквилизаторы (сибазон, феназепам). Лечение

постсомнических расстройств у больных депрессией проводят с помощью антидепрессантов,

обладающих седативным эффектом (амитриптилин). Постсомническую бессонницу на фоне

церебрального атеросклероза лечат снотворными средствами длительного действия (нитразепам,

флунитразепам) в сочетании с препаратами, улучшающими кровоснабжение головного мозга

(кавинтон, танакан).

При бессоннице в связи с плохой адаптацией к п еремене часового пояса можно использов ать АПИК

М ЕЛАТОНИН, содержащий гормон эп ифиза мелатонин и витамин В6 (пиридоксин). Естественн ая

секреция мелатонина возр астает в темное время суток . Он повышает синтез ГАМК и серотонина в

среднем мозге и гипоталамусе, участвует в терморегуля ции, оказывает антиоксидантное действ ие,

стимулирует иммунитет (активирует Т -хелперы, естественные килл еры, продукцию интерлейк инов).

Пиридоксин способств ует выработке мелатон ина в эп ифизе, необходим для синтеза ГАМК и

серотонина. При приеме апик мелатон ина следует избегать ярког о освещения. Препарат

противопоказан при лейкозах, аутоиммунных заболеваниях, сахарном диабете, эп илепсии, депрессии,

беременности, грудном вскармливании.

Снотворные средства не назначают амбулаторно летчикам, водителям транспорта, строителям,

работающим на высоте, операторам, выполняющим ответственную работу, и другим людям,

профессия которых требует быстрых психических и двигательных реакций, а также при

беременности и грудном вскармливании.

1 С возрастом значительно сокращаются IV стадия медленного сна и быстрый сон, удлиняется время засыпания, на 20

% возрастает число ночных пробуждений, сон становится поверхностным и прерывистым, с ранним утренним

пробуждением и чувством неудовлетворенности днем.

ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ

Острое отравление

Производные бензодиазепина, обладая большой широтой терапевтического действия, редко

вызывают острые отравления с летальным исходом. При отравлении сначала возникают

галлюцинации, расстройства

артикуляции, нистагм, атаксия, мышечная атония, затем наступают сон, кома, угнетение дыхания,

сердечной деятельности, коллапс.

Специфический антидот снотворных средств и транквилизаторов этой группы — антагонист

бензодиазепиновых рецепторов ФЛУМАЗЕНИЛ (АНЕКСАТ). В дозе 1,5мг он оккупирует 50%

рецепторов, 15мг флумазенила полностью блокируют бензодиазепиновый аллостерический центр в

ГАМКА-рецепторном комплексе. Период полуэлиминации флумазенила короткий — 0,7 — 1,3 ч

вследствие интенсивной биотрансформации в печени. Препарат вводят в вену медленно, стараясь

избежать симптомов «быстрого пробуждения» (возбуждение, дезориентация, судороги, тахикардия,

рвота). При отравлении бензодиазепинами длительного действия его вводят повторно. Флумазенил у

больных эпилепсией может вызывать приступ судорог, при зависимости от производных

бензодиазепина — абстинентный синдром, при психозах — их обострение.

Отравление барбитуратами протекает наиболее тяжело. Оно возникает при случайной

(лекарственный автоматизм) или намеренной (попытки к самоубийству) передозировке. 20 — 25 %

людей, поступающих в специализированный токсикологический центр, принимали барбитураты.

Летальная доза составляет около 10 терапевтических доз: для барбитуратов короткого действия — 2

— 3 г, для барбитуратов длительного действия — 4 — 5 г.

Клиническая картина интоксикации барбитуратами характеризуется сильным угнетением ЦНС.

Типичные симптомы отравления следующие:

· сон, переходящий в кому типа наркоза, гипотермия, сужение зрачков (при сильной гипоксии

зрачки расширяются), угнетение рефлексов — роговичного, зрачкового, болевых, тактильных,

сухожильных (при отравлении наркотическими анальгетиками сухожильные рефлексы сохранены

и даже усилены);

· угнетение дыхательного центра (снижается чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не

к рефлекторным гипоксическим стимулам с каротидных клубочков);

· бронхорея с картиной отека легких (повышенная секреторная активность бронхиальных желез не

обусловлена увеличенным парасимпатическим влиянием на бронхи и не устраняется атропином);

· нарушение диссоциации оксигемоглобина, гипоксия, ацидоз;

· ослабление сердечной деятельности вследствие блокады натриевых каналов кардиомиоцитов и

нарушения биоэнергетики;

· коллапс, вызванный угнетением сосудодвигательного центра, блокадой Н-холинорецепторов

симпатических ганглиев и миотропным спазмолитическим влиянием на сосуды;

· анурия как результат артериальной гипотензии.

Осложнения отравления барбитуратами — ателектаз, пневмония, отек мозга, почечная

недостаточность, некротизирующий дерматомиозит. Смерть наступает от паралича дыхательного

центра.

В качестве неотложной помощи проводят реанимационные мероприятия, направленные на

ускорение элиминации яда. При отравлении этаминалом и другими барбитуратами с метаболическим

клиренсом наиболее эффективен перитонеальный диализ. Выведение барбитуратов с почечным

клиренсом типа фенобарбитала ускоряют с помощью гемодиализа (элиминация повышается в 45 —

50 раз), гемосорбции и при сохраненной функции почек — форсированного диуреза. Для

форсированного диуреза необходимы водная нагрузка и внутривенное введение мочегонных средств

(маннит, фуросемид, буметанид). Осмотический диуретик маннит вливают сначала струйно, затем

капельно в 5 % растворе глюкозы или физиологическом растворе натрия хлорида попеременно.

Сильнодействующие диуретики фуросемид и буметанид используют в 5 % растворе глюкозы. Для

коррекции электролитного состава и рН крови вводят в вену калия хлорид и натрия гидрокарбонат.

Натрия гидрокарбонат создает в первичной моче щелочную среду, при этом барбитураты как

слабые кислоты диссоциируют на ионы, утрачивают растворимость в липидах и способность к

реабсорбции. Их элиминация ускоряется в 8 — 10 раз.

В первые 4 ч после отравления промывают желудок с натрия гидрокарбонатом и углем

активированным (1 г угля адсорбирует 300 — 350 мг барбитуратов). Спустя 4 — 6 ч, когда можно

ожидать раскрытия пилорического сфинктера, промывание противопоказано из-за опасности

всасывания в кишечнике растворенного в воде барбитурата. В вену вливают пирацетам, строфантин,

адреномиметики, дофамин, плазмозаменители. При тяжелой коме больного переводят на

искусственную вентиляцию легких.

Аналептики (бемегрид, кофеин, кордиамин) при легких отравлениях не требуются, а при тяжелых

опасны, так как вызывают судороги и неадекватно повышают потребность головного мозга в

кислороде.

Хроническое отравление

Производные бензодиазепина вызывают психическую, физическую зависимости и привыкание.

Прекращение их приема сопровождается развитием абстинентного синдрома в виде

раздражительности, страха, нервозности, нарушения засыпания, потливости, боли в мышцах. При

лишении препаратов с коротким периодом полуэлиминации (триазолам) возникают тремор,

судороги, галлюцинации.

Наркомания, при которой предметом злоупотребления служат барбитураты, называется

барбитуратизм. Различают симптоматический вторичный барбитуратизм, когда снотворные средства

назначают для лечения бессонницы, и первичный барбитуратизм — прием для сознательного

получения эйфории.

Вторичный барбитуратизм развивается через 2 — 6 мес. от начала ежедневного приема

препаратов в терапевтических дозах. Длительное употребление барбитуратов вызывает индукцию

ферментов биотрансформации в печени, что приводит к привыканию. Последующий прием в

больших дозах сопровождается не только утратой седативного и снотворного эффектов, но и

появлением эйфории.

Первичный барбитуратизм возникает при применении некоторых барбитуратов (барбамил,

секобарбитал) в дозах, в три — пять раз больших, чем терапевтические дозы. Для барбитуратизма

характерны психическая, физическая зависимости и привыкание (в результате индукции ферментов).

Симптомы наркомании — брадипсихия (замедленные мышление, речь), фрагментарное восприятие,

снижение рефлексов и мышечного тонуса. Абстинентный синдром в легких случаях проявляется

бессонницей, возбуждением, тремором. В тяжелых случаях возникают острый психоз и судороги.

Лекция 23

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности

судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Это заболевание

характеризуется не спровоцированными определенной причиной, повторяющимися (два и более)

приступами судорог или прогрессирующими неврологическими нарушениями, которые коррелируют

со стойкой фокальной или вторично генерализованной эпилептической активностью на ЭЭГ.

Эпилепсией страдает 0,5 — 1 % взрослого населения и 1 — 2 % детей (100 млн человек). Дебют

эпилепсии в 70 % случаев приходится на возраст до 12 лет. Количество новых случаев за 1 год

достигает 100 на 100 000 населения.

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага.

Он состоит из 103 — 105 нейронов с патологически измененными мембранами, имеющими

повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейроны, спонтанно генерируя

высокочастотные потенциалы действия, образуют гиперсинхронный разряд. В центре

эпилептогенного очага находятся постоянно «эпилептично» функционирующие нейроны, по

периферии локализованы «дремлющие» нейроны. Их включение в импульсную активность

повышает мощность гиперсинхронного разряда. Чаще всего эпилептогенный очаг формируется в

структурах с низким порогом возбуждения — медиобазальных отделах коры больших полушарий,

гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга.

Дальнейшим этапом в прогрессировании эпилептогенеза становится формирование

эпилептической системы — возбуждение проводящих систем и центров головного мозга. При

правополушарных очагах эпилептическая активность распространяется сначала на субкортикальные

структуры левого полушария, при левополушарных очагах возбуждаются в первую очередь центры

своего полушария. При прогрессирующем течении эпилепсии развивается тотальная эпилептизация

нейронов («эпилептический мозг»).

Систему противоэпилептической защиты составляют структуры с хорошо функционирующей

системой ГАМК-ергического торможения — фронтоорбитальная кора, полосатое тело, мозжечок,

ретикулярная формация моста. Они генерируют медленные волны, подавляющие эпилептические

разряды.

Причинами высокой заболеваемости эпилепсией в детском возрасте являются морфологические и

функциональные особенности головного мозга детей — значительная гидратация, неполная

миелинизация, большая длительность потенциалов действия, медленная активация калиевых каналов

во время реполяризации, преобладание возбуждающих глутаматергических синапсов,

возбуждающий эффект ГАМК. Эпилептические разряды вызывают задержку психомоторного и

психоречевого развития ребенка.

Различают генерализованную и парциальную (фокальную) формы эпилепсии (табл. 32). Надолго

генерализованной эпилепсии приходится 5 — 6 % случаев, парциальной эпилепсии — 83 %.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки возникают как следствие

частых потенциалов действия, вызванных входом в нейроны ионов натрия. Во время потенциала

покоя натриевые каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутриклеточные

инактивационные ворота); при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа ворот); в

период реполяризации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии (активационные

ворота открыты, инактивационные — закрыты).

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических

припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, топирамат), пролонгируют

инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает

наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в

нейронах.

При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламусе. Нейроны таламуса

генерируют потенциалы действия с частотой три за 1 с в результате входа ионов кальция по каналам

T-типа (англ. transient — преходящий, кратковременный). Таламические импульсы возбуждают кору

больших полушарий. Ионы кальция, оказывая нейротоксическое действие, создают опасность

прогрессирующего нарушения психики.

Препараты, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроаты), блокируют T-каналы,

подавляют потенциалы действия кальциевого типа в таламусе, устраняют их возбуждающее

воздействие на кору, обладают нейропротективным влиянием.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция

синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты — глутаминовую и аспарагиновую.

Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20 % сопровождается развитием судорожныx

припадков.

Таблица 32. Формы эпилепсии и средства для их терапии

Формы эпилепсии Клиника Противоэпилептические

средства*

Генерализованные припадки

Тонико-клонический

припадок (большой

припадок, Grand таl)

Потеря сознания, аура (сенсорная, моторная, вегетативная,

психическая в зависимости от локализации эпилептогенного

очага), тонические судороги с остановкой дыхания, клонические

судороги; продолжительность — 1 — 2 мин

Вальпроаты

Дифенин

Фенобарбитал Ламотриджин

Карбамазепин

Гексамидин

Бензонал

Абсанс (малый

припадок, petit таl)

Внезапная потеря сознания, иногда с кратковременными

судорогами (кивки, клевки); продолжительность — около 30 с

Этосуксимид

Клоназепам

Вальпроаты

Ламотриджин

Миоклонус-эпилепсия Кратковременные (иногда в течение 1 с) внезапные сокращения

мышц одной конечности или генерализованные сокращения

мышц без потери сознания

Вальпроаты

Клоназепам

Нитразепам

Пирацетам (8 — 24 г в

сутки)

Парциальные припадки

Простые припадки Различные симптомы в зависимости от локализации

эпилептогенного очага, например, при судорожной активности в

моторной коре — клонические подергивания мышц, при

возбуждении соматосенсорной коры — парестезия; сознание

сохранено; продолжительность — 20 — 60 с

Карбамазепин

Вальпроаты

Дифенин

Фенобарбитал

Гексамидин

Габапентин

Ламотриджин

Психомоторные

припадки

Сумеречное сознание с автоматизмами и неосознанными,

немотивированными поступками, о которых больной не помнит

Карбамазепин

Дифенин

Вальпроаты

Фенобарбитал

Гексамидин

Клоназепам

Габапентин

Ламотриджин

Примечание. * — средства указаны в порядке уменьшения терапевтической эффективности.

Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, клоназепам и топирамат потенцируют ГАМК-ергическое

торможение, вызываемое ГАМКА-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов,

увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.

Вальпроаты активируют фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты,

— глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК — ГАМК-

трансаминазу. Вигабатрин необратимо блокирует ГАМК-трансаминазу. Габапентин втрое повышает

освобождение ГАМК из пресинаптических терминалей. В итоге вальпроаты, вигабатрин и

габапентин вызывают значительное накопление ГАМК в головном мозге. Ламотриджин, блокируя

натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выделение глутаминовой кислоты.

Топирамат является антагонистом возбуждающих каинатных рецепторов глутаминовой кислоты.

Препараты с преимущественным воздействием на ГАМК-ергическое торможение обладают

выраженным седативным эффектом. Напротив, антагонисты глутамата характеризуются

активирующим влиянием.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают

содержание фолиевой кислоты, необходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и

фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нарушают всасывание фолиевой

кислоты; как индукторы биотрансформации ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени.

Таким образом, терапевтическое действие противоэпилептических средств имеет

патогенетический характер (табл. 33).

Наиболее тяжелую форму эп илепсии составляет э пилеп тический статус. Это одн ократный клин ическ ий

припадок продолжительно стью 30 мин или повторяющиеся в течение 30 мин и длительне е припадк и,

когда между приступами сознание полностью не восстанав ливает ся и сохраняются неврологичес к ие

нарушения. Частота эпилептическог о статуса дост игает 0,02% населен ия в год, он чаще встречается и

более опасен у детей и пожилых люде й. Клинич ескими формами эп илептического статуса являются

тонико-клон ически е, миоклони-че ские судороги, абсансы и парциальные припадки. При судорожных

формах статус в 6 — 20% случае в заканчивается смертью от паралича дыхательного центра, отека

легких, гип ертермии, острой сердечной и почечн ой недостаточности, коллапса, диссеминиров анно го

внутрисо судистого свертывания крови.

Для купирования эп илептического статуса лекарс твенны е средства вливают в вену. При статусе

тонико-клон ически х и парциальных припадков используют в первую оч ередь дифенин-натрий или

фенобарбитал-натр ий, альтернатив ой является инфузия препаратов группы бензодиазепина (сибазон,

лоразеп ам, клоназепам) или вальпроата натрия (депакин ). При продолжающемся эп илептическ ом

статусе необходим неингаляционный наркоз с помощью тиопентала-натрия , гексенала или натр ия

оксибутирата, в кр айнем случа е проводят ингаляционный наркоз азота закисью на фоне

миорелаксантов и искусственной вентиляции л егких. Эпилептический статус абсансов купируют

инъекциями сибазона или вальпроата н атрия . При эпилептическом статусе миоклониче ских припадк ов

применяют вальпроат натрия , клоназепам и пир ацетам в высокой дозе. Больных госпитализируют в

нейрореанимационные отделения.

Таблица 33. Механизмы действия противоэпилептических средств

Механизм действия Традиционные Новые

противоэпилептические средства

Блокада натриевых каналов Дифенин, карбамазепин, вальпроаты Фелбамат, габапентин, ламотриджин,

топирамат, окскарбамазепин,

зонисамид

Блокада потенциалозависимых

кальциевых каналов

Этосуксимид, вальпроаты Фелбамат, габапентин, ламотриджин,

топирамат,

окскарбамазепин, зонисамид

Усиление ГАМК-ергического

торможения

Фенобарбитал, гексамидин, бензонал,

клоназепам,вальпроаты

Вигабатрин, тиагабин, фелбамат,

габапентин, топирамат, зонисамид

Уменьшение глутаматергического

возбуждения

— Ламотриджин, фелбамат, топирамат

Уменьшение образования

тетрагидрофолата

Дифенин, фенобарбитал, гексамидин —

В последнее время в классификации эпилепсии выделяют эпилептическую энцефалопатию. Она

объединяет те формы эпилептических синдромов, при которых эпилептическая активность в

межприступный пеериод вызывает выраженную мозговую дисфункцию в виде прогрессирующей

неврологической, нейропсихологической и психиатрической симптоматики. Большое значение в

формировании психических нарушений имеет дегенерация нейронов, несущих рецепторы для

возбуждающих аминокислот. Изменения психики у больных эпилепсией и нляются

неспецифическими и зависят от локализации эпилептогенного очага и направления распространения

его разрядов. Для левополушарных очагов характерны нарушения вербальной памяти, когнитивная

дисфункция в речевой сфере, игнорирование деталей, депрессия и тревога, правополушарные очаги

вызывают нарушения зрительной памяти, выраженные вербальные и пространственные

расстройства, эмоциональную нестабильность, эйфоричность. Только у хронических больных,

годами находящихся в психиатрических стационарах, наблюдаются классические симптомы

эпилептического характера — конкретность мышления, психическая вязкость, излишний педантизм,

аффективная взрывчатость, обидчивость, мелочность, упрямство. Многае противоэпилептические

средства улучшают психику больных.

В ХIХв. основными средствами терапии эпилепсии были бромиды в больших дозах. В 1912 г. для

лечения эпилепсии был применен фенобарбитал. Его снотворное влияние побуждало к поиску

средства с избирательным противосудорожным эффектом. Таким препаратом стал дифенин,

открытый в 1938 г. в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического

эпилептического припадка (максимальный электрошок). До 1965 г. в медицинскую практику вошли

средства терапии абсансов триметин и этосуксимид, после 1965 г. были созданы карбамазепин,

вальпроаты, ламотриджин, габапентин.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Больные эпилепсией лечатся у семейных врачей и врачей общей практики, если резистентность к

терапии и сопутствующие тяжелые расстройства не требуют специализированной помощи

невролога, психиатра или эпилептолога. Целью фармакотерапии является полное прекращение

припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений, улучшение качества жизни и

обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациентов. Нельзя

добиваться устранения припадков любой ценой. «Цена», т.е. побочные эффекты

противоэпилептических средств, не должна превышать выгоду, получаемую пациентом от

позитивного лечения.

Препараты назначают длительно для профилактики припадков (начиная со второго1).

Эпилептические припадки, за исключением эпилептического статуса, не купируют. Лечение может

не потребоваться при редких припадках во сне, припадках с частотой один в 2 — 3 года, припадках

на фоне злоупотребления алкоголем и психотропными лекарственными средствами, припадках в

остром периоде черепно-мозговой травмы, простых фебрильных припадках.

Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при любых

типах припадков и в то же время иметь свою мишень — типы и формы припадков, при которых его

действие наиболее выражено. Около 35 % больных получают вальпроаты, 25 % — карбамазепин, на

каждый из препаратов остальных групп приходится не более 10 — 15 %. Принципы фармакотерапии

эпилепсии следующие:

· по возможности, проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, типа припадков,

индивидуальной переносимости препарата, функции печени и почек; комбинирование

противосудорожных средств не всегда повышает эффективность лечения (возникает индукция

биотрансформации ксенобиотиков);

· при полиморфных и асинхронных припадках необходима дуотерапия, при катастрофических

эпилепсиях сразу прибегают к политерапии;

· эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема

препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50 — 75 %

(подбор эффективной дозы препаратов облегчается при частых припадках); терапевтические дозы

противоэпилептических средств устанавливают, ориентируясь на клинический эффект и

показатели ЭЭГ, дозы традиционных препаратов можно уточнить на основании их концентрации в

крови;

· фенобарбитал, гексамидин, бензонал, вальпроаты, габапентин сразу назначают в средней

эффективной терапевтической дозе; дозу карбамазепина, ламотриджина, топирамата титруют

медленно; замену неэффективного средства другим проводят плавно, повышая дозу

альтернативного препарата без отмены основного; если препарат второго выбора дал лечебный

эффект, первый препарат отменяют с возвратом к монотерапии;

· фармакотерапию проводят непрерывно (при прекращении приема препаратов возникают срыв

ремиссии и даже эпилептический статус);

· учитывают, что противоэпилептические средства могут провоцировать развитие других видов

припадков (при терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических и

миоклонических припадков, барбитураты способствуют аггравации абсансов, карбамазепин и

габапентин — абсансов и миоклонических атак); если это случилось, необходимо пересмотреть

диагноз и провести коррекцию терапии;

· у женщин в пубертатном периоде дозы противоэпилептических средств повышают на 1/4 — 1/3

(эстрогены способствуют развитию судорог, прогестерон оказывает противосудорожный эффект);

при беременности проводят монотерапию в минимальной эффективной индивидуальной дозе,

1 Риск развития повторного припадка составляет 28 % в первые три года и 84 % в последующие годы.

практикуют частый дробный прием или назначают препараты с контролируемым

высвобождением, в первые 12 нед. принимают фолиевую кислоту (дифенин вызывает врожден

ные пороки развития в 9 % случаев, фенобарбитал — в 5 %, карбамазепин — в 6 %, вальпроаты —

в 11 %);

· у пожилых пациентов дозы противоэпилептических средств (препараты выбора — вальпроаты)

уменьшают на 1/3 — 1/2 в зависимости от возраста, учитывают наличие неврологических,

психических и соматических заболеваний.

Таблица 34. Характеристика ремиссий при эпилепсии

Название ремиссии Вид ремиссии Клиническая форма ремиссии Связь ремиссии с фармакотерапией

Нестойкая (до

одного года)

Ремиссия генерализованных

припадков

Ремиссия

эпилептических

припадков Стойкая (более

одного года)

Ремиссия парциальных припадков

Возникает на фоне адекватной

медикаментозной

противоэпилептическои терапии

Неполная Купирование всех видов припадков,

сохранение пароксизмальной

активности на ЭЭГ и изменений

личности

Возникает на фоне обычного лечения или

сокращения дозы противоэпилептических

средств на 1/3

Стойкая ремиссия всех видов

припадков

Постепенная отмена

противоэпилептических средств

Отсутствие эпилептической

активности на ЭЭГ

Ремиссия эпилепсии

Полная

Отсутствие изменений личности

Без лечения (не менее одного года)

Практическое

выздоровление

Без лечения

У 60 — 90 % больных в условиях стационара и у 33 % пациентов, получающих амбулаторную

помощь, удается контролировать все виды эпилептических припадков. Контролируемая эпилепсия,

или ремиссия припадков, представляет собой сложный компенсаторный процесс,

сопровождающийся не только стойким многолетним отсутствием всех видов припадков,

исчезновением пароксизмальных изменений на ЭЭГ, регрессом психического дефекта, но и

восстановлением физиологических механизмов защиты (табл. 34).

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства, эффективные при тонико-клонических и парциальных

припадках

ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН, ДИЛАНТИН) — производное гидантоина, эффективен при тонико-

клонических и парциальных (простых, психомоторных) припадках.

Дифенин пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает

частоту генерации потенциалов действия. Не обладает седативным и снотворным влиянием. В дозах,

в 5 — 10 раз больших, чем терапевтические дозы, потенцирует ГАМК-ергическое торможение.

Препарат является слабой кислотой с рКа = 8,3, плохо растворим в воде. После приема внутрь или

введения в мышцы всасывается медленно и неполно. Пик концентрации достигается через 3 — 12 ч,

90% дозы связано с альбуминами крови. Хорошо проникает в ЦНС. Преобразуется при участии

цитохрома Р-450 печени в окисленные метаболиты.

Дифенин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. При приеме в токсической дозе он

нарушает функции мозжечка и вестибулярной системы с развитием атаксии (неуверенная шаткая

походка), головокружения, дизартрии, диплопии, нистагма и даже судорог. Другие симптомы

нежелательного воздействия дифенина на ЦНС — расширение зрачков, паралич аккомодации,

сонливость или возбуждение, галлюцинации. У 30% больных, принимавших дифенин, возникает

периферическая нейропатия, повышается в крови активность печеночных ферментов, у 5 %

происходит гиперплазия десен из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная

гигиена полости рта).

Дифенин может вызывать диспепсические расстройства, гиперсекрецию вазопрессина

(антидиуретический гормон) и инсулина. Как индуктор цитохрома Р-450 он ускоряет метаболизм

ксенобиотиков, а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной терапии дифенином

создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии.

Аллергические реакции на дифенин проявляются кожной сыпью, лейкопенией до агранулоцитоза,

тромбоцитопенией, аплазией костного мозга, лимфаденопатией, злокачественной лимфомой,

синдромом типа системной красной волчанки.

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ) — барбитурат с выраженным снотворным эффектом,

усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в

макромолекулярном ГАМКА-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих

аминокислот, блокирует АМРА-рецепторы глутаминовой кислоты. Используется в субгипнотических

дозах при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала

развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает

защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений, способствует перераспределению

крови в пользу зон ишемии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное давление, в

нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран,

инактивацию Na+, К+-насоса, развитие отека.

Фенобарбитал (слабая кислота с рКа = 7,3) полностью, но медленно всасывается из кишечника.

Создает максимальную концентрацию в крови через несколько часов. 40 — 60 % дозы связано с

альбуминами крови. Элиминируется почками — 25 % дозы в неизмененном виде, остальное

количество в виде окисленных метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой.

Побочные эффекты фенобарбитала — седативное, снотворное влияние, нарушения когнитивных и

вестибулярных функций, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит),

последствия индукции цитохрома Р-450, психическая и физическая зависимости.

ГЕКСАМИДИН (ПРИМИДОН) — дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (25 %) и

фенилэтилмалонамид, оказывающие противосудорожное действие. При эпилепсии гексамидин в три

раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами.

Токсические эффекты гексамидина такие же, как у фенобарбитала (седативное влияние,

головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения,

лимфаденопатия, ускорение инактивации витаминов). У больных парциальной эпилепсией

гексамидин может вызывать острый психоз.

Бензоильное производное фенобарбитала БЕНЗОНАЛ (БЕНЗОБАРБИТАЛ) применяют для

лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными

припадками. В сочетании с гексамидином и карбамазепином он показан для лечения бессудорожных

и полиморфных припадков. Бензонал не нарушает функцию системы бодрствования — ретикулярной

формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет таламо-кортикальную

синхронизирующую систему, что предотвращает гиперсинхронные разряды в корковых нейронах и

развитие судорожных приступов.

У больных эпилепсией бензонал, помимо предупреждения припадков, уменьшает вязкость

мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение.

КАРБАМАЗЕПИН (МАЗЕПИН, СТАЗЕПИН, ТЕГРЕТОЛ, ФИНЛЕПСИН, ЭПИАЛ) —

трициклическое производное иминостильбена, применяется с 1974 г. для терапии тонико-

клонических, простых и психомоторных эпилептических припадков. Карбамазепин увеличивает

продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейронах, тормозит

выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта,

сглаживает симптомы эпилептического характера — вязкость мышления, депрессию и

агрессивность.

Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного

нервов. Обезболивающий эффект обусловлен блокадой натриевых каналов афферентных

проводящих путей, ядер тройничного и языкоглоточного нервов и таламуса. Препарат устраняет

боль у 60 — 80 % больных невралгией тройничного нерва в течение 3 — 4 ч (применяют также

дифенин, вальпроаты, клоназепам).

Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической

нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или

центральной соматосенсорной системе — от периферического нерва до коры больших полушарий.

Противосудорожные средства совместно с антидепрессантами показаны при нейропатии

периферических нервов, корешковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли,

атипичной лицевой и постинсультной боли.

Карбамазепин медленно всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови через 4 — 8

ч, после приема в большой дозе — спустя 24 ч. 75 % дозы связано с белками крови. Концентрация

препарата в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. Окисляется цитохромом Р-450 печени в

токсический метаболит — 10, 11-эпоксид, который нейтрализуется в реакции глюкуронирования.

Глюкурониды карбамазепина и его метаболитов элиминируются почками. Период полуэлиминации

карбамазепина — 10 — 20 ч, по мере развития индукции цитохрома Р-450 он укорачивается до 9 —

10 ч.

Побочные эффекты карбамазепина близки к нежелательному действию дифенина (сонливость,

головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функций печени, диспепсия, умеренные лейкопения,

тромбоцитопения, сенсибилизация). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны

брадикардия, аритмия, апластическая анемия, гормоноподобное антидиуретическое действие с

появлением отеков, у женщин появляется риск поликистоза яичников. В экспериментах на крысах

установлено канцерогенное влияние карбамазепина, в клинике оно не регистрируется.

ОКСКАРБАМАЗЕПИН (ТРИЛЕПТАЛ) представляет собой 10-оксопроизводное карбамазепина.

Применяется по тем же показаниям. Не обладает свойствами индуктора цитохрома Р-450 и не

превращается в токсический эпоксид.

Лекарственные средства, эффективные при абсансах

ЭТОСУКСИМИД (СУКСИЛЕП) — производное сукцинимида, обладает избирательным

лечебным действием при абсансах. Блокирует кальциевые каналы Т-типа в эпилептогенных очагах

таламуса, уменьшает эффекты аспарагиновой кислоты.

Этосуксимид полностью всасывается после приема внутрь, хорошо проникает через

гематоэнцефалический барьер. Максимум концентрации в крови наступает спустя 3 ч. Мало

связывается с белками крови. 25 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде, остальное

количество подвергается окислению и глюкуронированию в печени. Период полуэлиминации у

взрослых — 40 — 50 ч, у детей — 30 ч.

Длительная терапии этосуксимидом снижает порог развития тонико-клонических и

миоклонических припадков, что может переводить течение эпилепсии с абсансов на указанные виды

припадков. Для профилактики этого осложнения этосуксимид принимают совместно с дифенином

или карбамазепином. Этосуксимид вызывает у некоторых больных сонливость, летаргию,

головокружение, головную боль, икоту, паркинсонизм, светобоязнь, эозинофилию, нейтропению,

тромбоцитопению, апластическую анемию, панцитопению.

Лекарственные средства с широким противоэпилептическим спектром

Вальпроаты ВАЛЬПРОАТ НАТРИЯ (АЦЕДИПРОЛ, ДЕПАКИН, ОРФИРИЛ), КИСЛОТА

ВАЛЬПРОЕВАЯ (ДИПРОМАЛ, КОНВУЛЕКС) и комбинированные препараты вальпроата натрия и

кислоты вальпроевой (ДЕПАКИН ХРОНО) — производные 2-пропилвалериановой кислоты

(карбоновая кислота с разветвленной цепью). Вначале кислота вальпроевая была предложена как

растворитель антиконвульсантов. В середине 1970-х гг. у вальпроатов было установлено

самостоятельное противосудорожное действие.

Вальпроаты, диссоциируя на ионы, нарушают проводимость натриевых каналов аналогично

дифенину и блокируют кальциевые каналы по типу действия этосуксимида; активируют калиевые

каналы. Они также способствуют накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. Показаны для

терапии тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонус-эпилепсии, парциальной эпилепсии,

эпилептической энцефалопатии. Достоинством пролонгированных лекарственных форм вальпроатов

является возможность приема один раз в сутки на ночь. Вальпроаты реже других

противоэпилептических средств вызывают парадоксальную аггравацию припадков.

Вальпроаты полностью и быстро всасываются из кишечника, создавая наибольшую концентрацию

в крови через 1 — 4 ч. 90 % дозы связано с белками. Проникают через гематоэнцефалический барьер

с помощью белков-переносчиков. В печени подвергаются a- и β-окислению, конъюгируют с

глюкуроновой кислотой. Период полуэлиминации — 15 — 17ч.

У 40 % пациентов вальпроаты повышают в крови активность печеночных ферментов, у одного

больного из 50 000 возникает патология типа синдрома Рейе с тяжелой энцефалопатией и

печеночной недостаточностью. Известны также случаи панкреатита. Терапия вальпроатами может

сопровождаться седативным эффектом, атаксией, тремором, повышением аппетита,

диспепсическими расстройствами, аллергией, поликистозом яичников.

КЛОНАЗЕПАМ (АНТЕЛЕПСИН, РИВОТРИЛ) — производное бензодиазепина, оказывает не

только противосудорожное, но и противотревожное и антидепрессивное влияние. Потенцирует

ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, так как воздействует на бензодиазепиновые рецепторы

ГАМКА-комплекса. В большой концентрации пролонгирует инактивацию натриевых каналов.

Клоназепам показан при всех формах эпилепсии за исключением тонико-клонических припадков.

Его назначают кратковременно (10 — 30 дней) в периоды нарастания частоты припадков. Препарат

также вводят в вену для купирования эпилептического статуса.

Клоназепам хорошо всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови спустя 1 — 4 ч.

После введения в вену распределяется в организме как липофильное вещество. Быстро проникает в

головной мозг, но затем перераспределяется в другие органы. 85 % дозы связано с белками крови. В

печени нитрогруппа клоназепама восстанавливается в аминогруппу. Период полуэлиминации — 24

ч.

Токсическое действие клоназепама — сонливость (у половины пациентов), летаргия,

антероградная амнезия, мышечная слабость, атаксия, головокружение, дизартрия. Возможны

нарушения поведения — агрессия, раздражительность, неспособность к концентрации внимания,

анорексия или повышение аппетита. Длительная терапия клоназепамом сопровождается

психической, физической зависимостью и привыканием как при применении транквилизаторов

группы бензодиазепина. Вливание препарата в вену иногда приводит к угнетению дыхания,

брадикардии, артериальной гипотензии. Внезапная отмена клоназепама опасна ухудшением течения

эпилепсии вплоть до эпилептического статуса.

Новые противоэпилептические средства

Новые противоэпилептические средства обладают комплексом механизмов действия, между

которыми наблюдается синергизм. Это увеличивает их лечебный эффект при резистентных к

фармакотерапии формах эпилепсии и снижает риск аггравации припадков. Большинство препаратов

характеризуются линейной фармакокинетикой, что отменяет необходимость определения

концентрации в крови. Новые антиконвульсанты лицензированы для комплексной фармакотерапии

эпилепсии, сведения об их самостоятельном применении накапливаются.

ВИГАБАТРИН (САБРИЛ) — селективный, необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы,

значительно увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Эффективность вигабатрина зависит

от скорости ресинтеза ГАМК-трансаминазы.

Вигабатрин назначают для лечения наиболее тяжелых форм эпилепсии, когда другие

противоэпилептические средства неэффективны. Препарат быстро и хорошо всасывается из

кишечника, его биодоступность не зависит от приема пищи. Не связывается с белками плазмы и не

участвует в реакциях окисления, катализируемых цитохромом Р-450.70 % дозы выводится почками

за 24 ч, период полуэлиминации составляет 5 — 8 ч.

Побочное действие вигабатрина обусловлено значительным накоплением ГАМК в головном

мозге. Препарат может вызывать депрессию, повышенную утомляемость, слабость, расстройства

концентрации внимания, головную боль, сужение полей зрения. В редких случаях возникают

атрофия сетчатки и неврит зрительного нерва, возрастает частота эпилептических припадков, даже

развивается эпилептический статус. Во время лечения вигабатрином необходима консультация

офтальмолога каждые 6 мес.

ГАБАПЕНТИН (НЕЙРОНТИН) — молекула ГАМК, ковалентно связанная с липофильным

циклогексановым кольцом. Стимулирует освобождение ГАМК из пресинаптических окончаний

ЦНС. Взаимодействует с габапентинсвязывающим белком в кальциевых каналах, что уменьшает

поступление Са2+ в пресинаптические окончания с последующим снижением выделения

возбуждающих нейромедиаторов. Показан для терапии парциальной эпилепсии, противопоказан при

тонико-клонических припадках.

Габапентин полностью всасывается из кишечника, не связывается с белками плазмы, выводится

почками в неизмененном виде (препарат

выбора при парциальной эпилепсии у больных гепатитом). Период полуэлиминации — 5 — 7 ч.

Габапентин хорошо переносят 86 % пациентов. В редких случаях возникают нервозность или

сонливость, вестибулярные нарушения, головная боль, амнезия, потеря зрения, диспепсия, ринит,

фарингит, кашель, миалгия.

ЛАМОТРИДЖИН (ЛАМИКТАЛ) — производное фенилтриазина, блокирует натриевые каналы

нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты.

Применяется для лечения тонико-клонических припадков, абсансов и парциальной эпилепсии. Не

рекомендован для терапии миклонус-эпилепсии из-за опасности аггравации припадков.

Ламотриджин полностью всасывается при приеме внутрь. Выводится почками в виде

глюкуронидов. Период полуэлиминации — 24 ч. Индукторы биотрансформации — дифенин,

фенобарбитал, гексамидин и карбамазепин укорачивают этот показатель до 15 ч, ингибиторы

метаболизма — вальпроаты удлиняют вдвое. Ламотриджин снижает на 25 % концентрацию

вальпроатов в крови через несколько недель совместного применения; способствует преобразованию

карбамазепина в токсический метаболит — 10,11-эпоксид.

Ламотриджин оценивают как безопасное противоэпилептическое средство. Лишь в единичных

случаях он вызывает головокружение, атаксию, макулопапулезную кожную сыпь. Препарат не

влияет на профиль женских половых гормонов и не вызывает поликистоз яичников.

ТОПИРАМАТ (ТОПАМАКС) по химической структуре является необычным для

противоэпилептических средств соединением — это сульфамат-замещенное производное D-

фруктозы. Препарат, блокируя натриевые и потенциалозависимые кальциевые (L-типа) каналы

нейронов, препятствует развитию потенциалов действия в эпилептогенном очаге, а также усиливает

ГАМК-ергическое торможение, опосредованное ГАМКА-рецепторами, проявляет антагонизм с

каинатными рецепторами глутаминовой кислоты. Сочетание ГАМК-позитивного действия и

антагонизма с глутаматом определяет смешанный профиль психотропных эффектов топирамата —

сочетание седативного и активирующего действия. Топирамат предотвращает генерализацию

судорожной активности при локализации эпилептогенного очага в амигдале и гиппокампе, обладает

свойствами церебропротектора.

Фармакокинетика топирамата характеризуется хорошим всасыванием из кишечника,

незначительной связью с белками крови (15 — 20%), выведением в неизмененном виде почками

(только 5 % выводится в виде шести метаболитов — продуктов гидроксилирования, гидролиза и

глюкуронирования). Период полуэлиминации составляет 19 — 23 ч. Между суточной дозой и

уровнем топирамата в плазме отмечается линейная зависимость, что освобождает от частого

мониторинга концентрации в крови. Дифенин и карбамазепин снижают вдвое содержание

топирамата в крови, топирамат в небольшой степени уменьшает клиренс дифенина.

Взаимодействием топирамата с вальпроатами можно пренебречь.

Топирамат назначают взрослым и детям, страдающим различными формами генерализованной и

парциальной эпилепсии, в том числе при резистентности к другим антиконвульсантам. В процессе

терапии уменьшаются как мания, так и депрессия, задерживается развитие мнестико-

интеллектуального дефекта. Побочные эффекты топирамата возникают редко. На ранних этапах

лечения могут появляться утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления и

спутанность сознания. Эти нарушения у многих пациентов спонтанно проходят на фоне

продолжающейся терапии. На отдаленных этапах у 17 % больных снижается масса тела, у 1 — 5 %

образуются мочевые конкременты вследствие ингибирования карбоангидразы проксимальных

извитых канальцев почек с торможением экскреции лимонной кислоты и смещением рН мочи в

щелочную сторону. С профилактической целью необходимы обильное питье и отказ от приема

мочегонных средств группы ингибиторов карбоангидразы (диакарб, дорзоламид).

Энантиомер этилового эфира пирацетама ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ (КЕППРА) блокирует калиевые и

кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага, не влияет на нейроны с нормальной

возбудимостью. Препарат хорошо растворяется в воде, быстро всасывается при приеме внутрь, мало

связывается с белками крови, выводится в неизмененном виде.

Доказана терапевтическая эффективность леветирацетама при резистентных генерализованных и

парциальных припадках, что позволяет безопасно назначать его в случаях, когда тип эпилепсии не

диагностирован. Леветирацетам лишь изредка вызывает сонливость, головокружение, бессонницу,

тошноту, нарушает координацию движений, не рекомендован при наклонности к психотическим

реакциям.

Большинство противоэпилептических средств противопоказаны при брадикардии, сердечной

недостаточности, миастении, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, истощении

больных, беременности. Во время фармакотерапии эпилепсии следует прекратить грудное

вскармливание, воздерживаться от приема алкогольных напитков и не заниматься потенциально

опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных

реакций.

Лекция 24

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС

Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей и необратимой атрофией

нейронов в различных отделах ЦНС. При болезни Паркинсона и хорее Гентингтона уменьшается

количество дофаминергических синапсов в базальных ганглиях, что нарушает контроль

произвольных движений. При болезни Альцгеймера атрофируются нейроны коры больших

полушарий и гиппокампа с потерей интеллекта и памяти. У больных боковым амиотрофическим

склерозом слабость скелетных мышц вызвана дегенерацией мотонейронов спинного мозга и ствола

головного мозга, а также пирамидных клеток коры больших полушарий. Характер повреждения

зависит от чувствительности нейронов к действию возбуждающих аминокислот, особенностей

биоэнергетики и интенсивности свободнорадикальных реакций окисления. Нейродегенеративные

заболевания возникают у людей пожилого возраста, создавая серьезные медицинские и социальные

проблемы.

Болезни Паркинсона и Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз появляются в популяции

спорадически, хотя известны случаи семейной патологии. При этих заболеваниях наследуется

предрасположенность к повреждению нейронов под влиянием неблагоприятных воздействий

внешней среды. Хорея Гентингтона — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным

наследованием.

При болезни Паркинсона этиологическое значение имеют нейроинфекции и интоксикации.

Известно, что эпидемия летаргического энцефалита в конце 1910-х гг. сопровождалась ростом

заболеваемости болезнью Паркинсона, однако в настоящее время такая связь отсутствует. В 1983 г.

была описана форма паркинсонизма у людей, которые синтезировали и употребляли наркотик типа

меперидина, но в действительности вводили себе N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Возбуждающие медиаторы головного мозга — глутаминовая и аспарагиновая кислота — могут

повреждать нейроны как агонисты NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат). Эти рецепторы,

открывая кальциевые каналы, увеличивают вход Са2+ в нейроны. Ионы кальция освобождают

лизосомальные ферменты, что сопровождается некрозом.

В пожилом возрасте уменьшается кровоснабжение мозга, накапливаются мутации в геноме

митохондрий. Эти нарушения ухудшают аэробный метаболизм нейронов. При нейродегенеративных

заболеваниях дефекты биоэнергетики выражены намного больше, чем у пожилых людей без

патологии ЦНС. Так, при болезни Паркинсона нарушается функция электрон-транспортной цепи

митохондрий в дофаминергических нейронах. N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин

подавляет образование энергии в дофаминергических нейронах черной субстанции среднего мозга.

Нейроны проявляют повышенную чувствительность к патогенному влиянию гидроперекисей и

свободных радикалов кислорода. Эти вещества повреждают ДНК и инициируют перекисное

окисление мембранных липидов. В условиях окислительного стресса нервную ткань защищают

эндогенные антиоксиданты — аскорбат, глутатион и супероксиддисмутаза.

При болезни Паркинсона окисление дофамина при участии МАО типа В сопровождается

продукцией перекиси водорода. В присутствии двухвалентного железа (в норме его количество в

базальных ганглиях минимальное) перекись водорода превращается в свободные радикалы

гидроксила (схема).

ДОФАМИН + О2 + Н2О

↓

3,4-ДИОКСИФЕНИЛУКСУСНАЯ КИСЛОТА + NH3 + Н2О2

↓

Н2О2 + Fe2+

↓

•ОН + ОН- + Fe3+

Дегенерация и гибель нейронов наступают при недостаточности антиоксидантной защиты, в

частности, у больных наследственной формой бокового амиотрофического склероза снижена

активность супероксид-дисмутазы.

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противопаркинсонические средства применяют для лечения болезни Паркинсона (дрожательный

паралич) и симптоматического паркинсонизма.

Идиопатическая болезнь Паркинсона — хроническое неуклонно прогрессирующее заболевание

пожилых людей, при котором избирательно

поражаются дофаминергические нейроны черной субстанции среднего мозга. Впервые она была

описана в 1817 г. английским врачом Джеймсом Паркинсоном (1755 — 1824) в книге «Эссе о

дрожательном параличе». В 1880-е гг. французский невролог Пьер Мари Шарко (1853 — 1940),

подробно изучив дрожательный паралич, предложил называть его «болезнь Паркинсона». С

лечебной целью Шарко рекомендовал использовать препараты красавки.

Число людей, страдающих болезнью Паркинсона, составляет 1 % среди взрослого населения в

возрасте до 60 лет, 5 — 10 % — в группе 60 — 80-летних. Чаще болеют мужчины. Встречаются

семейные случаи заболевания (аутосомно-доминантное наследование).

В этиологии симптоматического паркинсонизма имеют значение нейроинфекции, атеросклероз

мозговых сосудов, инсульт, травмы мозга, интоксикации. Лекарственный паркинсонизм появляется в

пределах трех месяцев от начала приема лекарственных средств, ослабляющих действие дофамина.

Метилдопа и резерпин истощают ресурсы дофамина в полосатом теле, нейролептики и

метоклопрамид блокируют рецепторы дофамина.

Патогенез паркинсонических расстройств обусловлен нарушением деятельности

экстрапирамидной системы. Как известно, экстрапирамидная система выполняет миостатическую

функцию, регулируя тонус различных групп скелетных мышц для осуществления плавных, точно

соразмеренных во времени и пространстве произвольных движений. Она также осуществляет

психорефлексы, выразительные мимические акты, участвует в выполнении автоматических,

заученных движений (письмо, ходьба).

Центром экстрапирамидной системы является базальный ганглий полосатое тело (хвостатое ядро

и скорлупа). В нем значительное представительство имеют холинергические нейроны, несущие

пресинаптические D2-рецепторы дофамина1 и NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты. При этом

D2-рецепторы тормозят выделение ацетилхолина, NMDA-pецепторы — повышают. Дофамин

выделяется из окончаний аксонов дофаминергических нейронов, тела которых расположены в

компактной части черной субстанции среднего мозга.

При болезни Паркинсона погибают 80 — 90 % дофаминергических нейронов черной субстанции

среднего мозга. Дефицит дофамина в полосатом теле сопровождается повышенным выделением

ацетилхолина.

В итоге ослабляется регулирующее влияние полосатого тела на двигательные центры коры

больших полушарий.

В клинической картине заболевания преобладают следующие двигательные нарушения:

· экстрапирамидная ригидность (повышение тонуса скелетных мышц) с симптомом «зубчатого

колеса»;

· олигокинезия (обеднение, заторможенность движений);

· тремор покоя (стереотипное, ритмическое дрожание головы и рук в покое, исчезающее во время

сна);

· постуральная нестабильность (неустойчивость позы и падения в тяжелой стадии болезни).

Мышление больных замедлено, речь вялая, монотонная, голос глухой. Типичны вегетативные

нарушения — слюнотечение, сальность кожи, потливость. Больные становятся раздражительными,

плаксивыми, описаны случаи тяжелой депрессии и деменции с бытовой и социальной дезадаптацией.

Без лечения болезнь Паркинсона прогрессирует в течение 5 — 10 лет и может заканчиваться

летальным исходом от осложнений неподвижности — аспирационной пневмонии и эмболии

легочной артерии. Прогноз хуже у больных с акинето-ригидным синдромом, чем у пациентов,

страдающих от тремора.

Лечение болезни Паркинсона направлено на приостановление нейродегенеративных нарушений

(нейропротективная терапия) и нормализацию дисбаланса нейромедиаторов (симптоматическая

1 D2-рецепторы дофамина, ингибируя аденилатциклазу, снижают синтез цАМФ, активируют калиевые каналы, блокируют кальциевые

каналы нейронов.

терапия). Основные принципы симптоматической терапии следующие:

· уменьшение выделения ацетилхолина в полосатом теле с помощью дофаминомиметиков

различного механизма действия (дофамин не применяют, так как он не проникает в ЦНС);

· уменьшение освобождения ацетилхолина с помощью блокаторов NMDA-рецепторов глутаминовой

кислоты;

· ослабление эффектов ацетилхолина с помощью центральных М-холиноблокаторов.

Условием начала лечения являются не первые симптомы заболевания, а бытовая и трудовая

дезадаптация больного. В начале заболевания проводят монотерапию. Если возраст пациента менее

50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии выбирают либо

агонист рецепторов дофамина, либо амантадин или М-холиноблокатор. Больным старше 70 лет,

когда ожидаемая продолжительность жизни небольшая и наблюдаются когнитивные расстройства,

сразу назначают препараты леводопы в субэффективной дозе с последующим ее повышением в

течение 1 — 1,5 мес. Лечение проводят длительно, иногда в течение всей жизни. В случае снижения

эффективности монотерапии прибегают к комбинированному назначению не более трех препаратов.

Противопаркинсонические средства добавляют последовательно, тщательно оценивая их

эффективность и безопасность.

Адекватная медикаментозная терапия позволяет больным активно продолжать работу и не

чувствовать себя в социальной изоляции.

Дофаминомиметики

Для воздействия на D2-рецепторы дофамина, тормозящие выделение ацетилхолина в полосатом

теле, применяют средство заместительной терапии, предшественник дофамина леводопу,

ингибиторы ферментов инактивации дофамина селегилин и энтакапон, а также прямые агонис-ты D2-

рецепторов.

ЛЕВОДОПА (ДОПАФЛЕКС, КАЛДОПА) — l-диоксифенилаланин (ДОФА), применяется с 1969

г. 95% молекул леводопы декарбоксилируется в дофамин в желудочно-кишечном тракте и крови и

только 5 % трансформируется в дофамин в головном мозге (1 % — в полосатом теле). Для

повышения транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер используют комбинированные

препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот —

карбидопой и бенсеразидом. Выпускают препараты леводопы и карбидопы (ДУЭЛЛИН,

КРЕДАЛИН, НАКОМ, СИНЕМЕТ) и леводопы и бенсеразида (МАДОПАР). Дозу леводопы в составе

комбинированных препаратов снижают в пять раз.

С назначения препаратов леводопы начинают терапию ранней стадии болезни Паркинсона у

людей старше 70 лет, а также поздней стадии во всех возрастных группах. Терапевтический эффект

наступает у 50 — 60 % больных через несколько дней курсового применения препарата.

Уменьшаются ригидность, олигокинезия, дисфагия, слюнотечение. Тремор сохраняется, в начале

лечения может усиливаться на фоне снижения мышечного тонуса. Прием леводопы рекомендуют за

полчаса до еды или через полтора часа после еды три раза в день.

Леводопа всасывается из тонкого кишечника и проходит через гематоэнцефалический барьер

активным транспортом, используя систему переноса ароматических аминокислот (возможна

конкуренция с аминокислотами пищи). Пик концентрации в крови наступает через 0,5 — 2 ч. Период

полуэлиминации — 1 — 3 ч.

Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и

периферических органах. Ранние нарушения — возбуждение, анорексия (отсутствие аппетита),

рвота, боль в эпигастральной области, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, полиурия

— появляются в первые дни — недели терапии. Периферические дофаминомиметические эффекты

можно устранить с помощью блокатора рецепторов дофамина домперидона (мотилиум).

В отдаленном периоде терапии, через 3 — 9 лет, присоединяются тревога, бессонница, ночные

кошмары, зрительные галлюцинации, бред, дискинезии. Галлюцинации сначала возникают в момент

ночных пробуждений, но затем появляются во время бодрствования. Для коррекции психических

расстройств используют атипичные нейролептики клозапин или оланзапин (другие нейролептики

провоцируют паркинсонизм).

Начальный симптом дискинезий — оральный гиперкинез (облизы вание, оскаливание, чмоканье). В

дальнейшем , у 30 — 80% пациентов, проходящих курс лечения леводопой, диск инезии прог рессируют

с присоединени ем насильственных хореиформн ых, атетоидных, миоклонических или смешанных

движений, акатизии, стереотипи и, тика, дистоний. Дискинезия «пика дозы» наблюдается при

достижении в крови максимальной к онцентрации от разовой дозы левод опы . Двухфазные диск инез ии

появляются в начале и конце действия однократной дозы леводопы и исчезают в период ее

максимального эффекта. Болезненные дистоний протекают в вариантах кривошеи, писчего спазма,

дистоний стопы. Для коррекции тяжелых форм дискинезий и дистон ий назначают ГАМК-позити вные

средства (тр анквилизаторы, баклофен).

У молоды х пациентов чаще наблюдаются дискинезии, у пожилых больных — больше вероятность

психически х нарушений.

Серьезной проблемой, возник ающей при длитель ном лечении л еводопой, становится флуктуация

двигательны х симптомов (синдром «включения-вы ключения» или «on-off »). В состоянии «включения»

симптомы болезни Паркинсона быстро уменьшаются , но через 1 — 1,5 ч наступает «выключение» с

возвратом ригидн ости, олигок инезии и тремора. Флуктуации обуслов лены переменным воздействием

высоких и низких концентраций до фамина на реце пторы при отсутствии «тонической» их стимуляции .

Для уменьшения флуктуаций рекомендуют поддерживать в крови постоянную концентрацию

леводопы с помощью препаратов про лонгированного действия (нак ом R, синемет SR, мадопар HBS),

принимать леводопу в малых дозах каждые 2 ч, проводить комбинированную терапию леводопой

совместно с агонистами рецепторо в дофамина, амантадином или энтакапоном. Следует уч итывать,

что максимальная концентрация леводопы в кр ови при приеме препарато в длительного де йств ия

создается медленно.

Примерно через 2 — 7 лет лечебное д ействи е ле водопы ослабевает вследстви е продолжающей ся

дегенерации нейроно в черной субстанции и снижения чувствительно сти рецепторов к дофамину

(феномен изнашивания). Первый признак ухудшен ия реакции на леводопу — дискинезия «конца доз ы»:

ночью и рано утром, до первого приема препарата, усиливаются двигательные расстройства.

При прекращении лечения , а также при выраженн ом привыкании, нар ушении всасывания леводоп ы

(рвота, диарея, отравления, инфекции) развивается акинетичес кий синдром с полной

иммобилизацией, грубым тремором, злокачест венной гипертермией, серд ечной и дыхательн ой

недостаточностью. Акинетиче ский синдром к упир уют вливанием в вену леводопы , апоморфина или

амантадина.

В эксперименте установлено, что леводопа, как и сам дофамин, оказывает токсическое действие на

культуру дофаминергических нейронов, вызывая образование цитотоксических свободных

радикалов. При назначении леводопы и ее препаратов следует придерживаться разумного минимума.

Они противопоказаны при психозах, психоневрозе, атеросклерозе, артериальной гипертензии,

тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях,

язвенной болезни (опасность кровотечения), закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови,

меланоме (ДОФА — предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12

лет.

Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые

витамином В6, так как он является кофактором периферических декарбоксилаз ароматических L-

аминокислот. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин В6 не ослабляет. Большую

опасность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов — ингибиторов МАО

типа А (их прием должен быть прекращен за две недели до начала терапии болезни Паркинсона).

Леводопу отменяют за 24 ч до наркоза.

СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) — модифицированный амфетамин,

необратимый ингибитор МАО типа В в ЦНС, в дозе 10 мг не изменяет активность МАО типа А.

Препятствует окислительному дезаминированию дофамина и эндогенного дофамино-

миметикафенилэтиламина1 в головном мозге, не нарушая инактивацию тирамина, поступающего с

пищей.

Селегилин в дозах 0,5 — 1 мг, не влияющих на активность МАО, уменьшает гибель нейронов. Он

стимулирует синтез фактора роста нервов глиальными астроцитами, индуцирует экспрессию генов

антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы и каталазы, тормозит выброс глутамата.

Обладает слабым антидепрессивным эффектом, улучшает память и способность к обучению.

Применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона и в комплексной терапии с леводопой.

Терапевтический эффект селегилина развивается спустя 3 — 4 нед. курсового приема.

1 Фенилэтиламин образуется в полосатом теле, стимулирует синаптическую передачу в коре больших полушарий, передачу

потенциала действия по нервным волокнам, активирует рецепторы дофамина, повышает его освобождение из пресинаптических

окончаний.

ЭНТАКАПОН (КОМТАН), обратимо ингибируя катехол-О-метил-трансферазу (КОМТ),

препятствует метилированию леводопы в неактивный метаболит. Препарат не проникает через

гематоэнцефалический барьер и действует только в просвете кишечника, печени и кровеносном

русле. Энтакапон добавляют к терапии леводопой и ее комбинированными препаратами, что

удлиняет эффект леводопы на 65 % и ослабляет двигательные флуктуации. Преимуществом

комбинации леводопа + энтакапон по сравнению с препаратами леводопы пролонгированного

действия является возможность быстрого достижения максимальной концентрации леводопы в

крови.

Ингибитор КОМТ с центральным эффектом — толкапон (тасмар) в настоящее время исключен из

реестра лекарственных средств из-за гепатотоксических свойств и опасности злокачественного

нейролептического синдрома в случае быстрого прекращения терапии.

Агонисты рецепторов дофамина оказывают лечебное действие в обход дегенерирующих

нигростриарных нейронов. Воздействуя на пресинаптические D2-рецепторы, они тормозят выделение

ацетилхолина и глутаминовой кислоты, замедляют кругооборот дофамина. Агонисты активируют

рецепторы непрерывно, что препятствует развитию осложнений в двигательной сфере. Их

метаболизм не связан с окислительными процессами и не сопровождается образованием свободных

радикалов. Более того, агонисты оказывают антиоксидантное влияние как стимуляторы синтеза

антиоксидантных аминокислот. Такие механизмы лежат в основе нейропротективного действия.

Различают эрголиновые и неэрголиновые препараты (табл. 35). Первые являются структурными

аналогами алкалоидов спорыньи (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин). Неэрголиновые

алкалоиды имеют различное химическое строение (апоморфин, пирибедил, прамипексол,

ропинирол). Особенно важную роль агонисты рецепторов дофамина играют при начальном лечении

молодых людей с болезнью Паркинсона. У таких пациентов выше предполагаемая

продолжительность жизни и, соответственно, они неизбежно столкнутся с истощением

терапевтического эффекта леводопы, а также будут страдать от моторных флуктуаций и дискинезий.

При терапии пожилых людей и в поздней стадии болезни Паркинсона агонисты рецепторов

дофамина целесообразно применять совместно с каждой дозой леводопы. Комбинированная терапия

позволяет снизить дозу леводопы на 10 — 30%. В результате ослабляются флуктуации двигательных

симптомов, и сокращается продолжительность дискинезий «конца дозы».

Таблица 35. Влияние агонистов на рецепторы дофамина

Препарат Тип рецепторов дофамина

D1 D2 D3 D4 D5

Эрголиновые препараты

Бромокриптин + ++ + + +

Лизурид ± ++ ++ ++ ?

Перголид + +++ +++ +++ +

Каберголин + ++ ++ + ?

Неэрголиновые препараты

Пирибедил — +++ +++ ++ +

Прамипексол — +++ +++ ++ +

Ропинирол — ++ +++ ++ ?

Примечание. Подтипы рецепторов дофамина D1 и D5 принадлежат к группе D1 (повышают

активность аденилатциклазы, синтез цАМФ, открывают кальциевые каналы); подтипы D2, D3 и D4

относятся к группе D2 (снижают активность аденилатциклазы, синтез цАМФ, проницаемость

кальциевых каналов, открывают каналы для выхода ионов калия).

Агонисты рецепторов дофамина, в отличие от леводопы, характеризуются длительным периодом

полуэлиминации (от 5 — 6 до 24 ч), не конкурируют с аминокислотами пищи за всасывание из

кишечника и проникновение через гематоэнцефалический барьер.

БРОМОКРИПТИН (ЛАКТОДЕЛЬ, ПАРЛОДЕЛ) и ЛИЗУРИД (ДОПЕРГИН, ЛИЗЕНИЛ) —

полные агонисты D2-рецепторов дофамина и частичные агонисты D1-рецепторов. Тормозят секрецию

пролактина, подавляют физиологическую лактацию, нормализуют менструальную функцию,

уменьшают выделение гормона роста.

Бромокриптин при приеме внутрь в суточной дозе 30 мг вызывает у 1/3 больных стойкое и

существенное клиническое улучшение в течение одного года. При увеличении дозы до 40 мг/сут.

монотерапию бромокриптином иногда удавалось продолжать в течение 4 — 5 лет, но при этом

развивались тяжелые побочные эффекты. Лизурид вводят в вену в дополнение к препаратам

леводопы для уменьшения двигательных флуктуаций.

ПЕРГОЛИД (ПЕРМАКС) в равной степени активирует D1- и D2-рецепторы дофамина. Его

применение на ранней стадии болезни Паркинсона приводит к существенному улучшению у

половины больных, через три года лечебный эффект сохраняется у трети пациентов. Реакция на

агонисты рецепторов дофамина носит индивидуальный характер: некоторые больные отмечают

улучшение при переходе с бромокриптина на перголид, другие — при обратном переходе.

Производное пиперазина ПИРИБЕДИЛ (ПРОНОРАН) является агонистом D2- и D3-рецепторов

дофамина, равным по эффективности препаратам леводопы. У больных в ранней стадии болезни

Паркинсона он уменьшает ригидность, олигокинезию и тремор на 30 — 50 % от исходного уровня,

улучшает настроение, когнитивные и психомоторные функции. Пирибедил активирует рецепторы

дофамина не только в нигростриарной, но и в мезолимбической и мезокортикальной системах. Такой

эффект проявляется восстановлением памяти и внимания, что позволяет назначать пирибедил

пожилым людям без экстрапирамидных расстройств.

Производное бензотиазола ПРАМИПЕКСОЛ (МИРАПЕКС) преимущественно действует на D3-

подтип D2-рецепторов дофамина. Он стимулирует рецепторы эффективнее других агонистов (в такой

же степени как сам дофамин), устраняет тремор и постуральные нарушения, оказывает

антидепрессивное влияние, повышая активность D3-рецепторов в лимбической системе. В суточных

дозах 1,5 — 4,5 мг прамипексол ослабляет симптомы болезни Паркинсона в течение 2 — 4 лет, что

дает возможность отсрочить назначение леводопы и снизить риск развития моторных флуктуаций и

дискинезий.

РОПИНИРОЛ (РЕКВИП) активно взаимодействует с D2- и D3-рецепторами, включая

пресинаптические ауторецепторы. Препарат обеспечивает адекватную коррекцию симптомов

болезни Паркинсона у 60 % больных на протяжении трех лет.

Селегилин, энтакапон и агонисты рецепторов дофамина эрголиновой природы вызывают у 10 —

30 % больных тошноту, рвоту, запор, ортостатическую гипотензию, аритмию, спутанность сознания,

галлюцинации. При длительной терапии возникает опасность фиброза легких и забрюшинного

пространства, желудочного кровотечения, ишемии органов из-за спазма сосудов, усиления либидо.

Редким осложнением терапии эрголиновыми производными является эритромелалгия —

покраснение, болезненность и припухлость рук и ног, иногда с суставной болью. Неэрголиновые

агонисты рецепторов дофамина лишь изредка вызывают фиброз, гастроинтестинальные и сердечно-

сосудистые проблемы. При применении прамипексола иногда возникают нейропсихические

нарушения — галлюцинации и непреодолимая сонливость. Описано несколько случаев, когда

больные, принимавшие прамипексол, засыпали за рулем автомобиля. Наименее токсичными

дофаминомиметиками являются пирибедил и ропинирол.

Ингибиторы ферментов и агонисты рецепторов дофамина противопоказаны при судорожных

состояниях, не связанных с дефицитом дофамина в ЦНС, — хорее Гентингтона и эссенциальном

треморе. Бромокриптин не назначают при эндогенных психозах, тяжелых сердечно-сосудистых

заболеваниях, злокачественных новообразованиях молочных желез, токсикозе беременности, в

первые 3 мес. беременности, в период лактации, детям до 15 лет. Лизурид опасен при желудочно-

кишечных кровотечениях, язвенной болезни, психозах, сердечной недостаточности,

атриовентрикулярной блокаде, расстройствах периферического кровообращения, нарушениях

функций печени и почек, беременности. Дозу и частоту приема прамипексола снижают на фоне

почечной недостаточности.

При лекарственном паркинсонизме дофаминомиметики неэффективны.

Антагонисты NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты

Производные адамантана АМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИД (МИДАНТАН) и АМАНТАДИНА

СУЛЬФАТ (ПК-МЕРЦ), блокируя NMDA-рецепторы холинергических нейронов, уменьшают

освобождение ацетилхолина в полосатом теле. Они также повышают освобождение дофамина и

тормозят его нейрональный захват, оказывают прямое нейропротективное действие.

Амантадин принимают внутрь для лечения болезни Паркинсона и симптоматического

паркинсонизма (постэнцефалический, церебро-васкулярный), вливают в вену при декомпенсации

болезни Паркинсона — акинетических кризах с расстройствами глотания. Лечебное действие

амантадина в 15 — 20 раз слабее, чем эффект леводопы, развивается через 3 — 5 дней

(преимущественно уменьшается олигокинезия). Его побочные эффекты — головная боль,

головокружение, бессонница, общая слабость, депрессия, зрительные галлюцинации и иллюзии,

летаргия, «мраморная» окраска кожи, периферические отеки, диспепсические расстройства.

Амантадин противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, психических

заболеваниях, эпилепсии, тиреотоксикозе, беременности, людям пожилого возраста.

Центральные М-холиноблокаторы

Лекарственные средства этой группы — ЦИКЛОДОЛ (ТРИГЕКСИФЕНИДИЛА ГИДРОХЛОРИД,

ПАРКОПАН, РОМПАРКИН), ТРИПЕРИДЕН (НОРАКИН), БИПЕРИДЕН (АКИНЕТОН),

ТРОПАЦИН, блокируя в полосатом теле М-холинорецепторы, ослабляют возбуждающее действие

ацетилхолина. У 20 % больных они уменьшают ригидность и олигокинезию, восстанавливают объем,

точность и координацию движений, улучшают позу и речь. На тремор влияют непостоянно.

Снижают гиперсаливацию и потливость.

М-холиноблокаторы применяют при болезни Паркинсона, симптоматическом и лекарственном

паркинсонизме. Им отдается предпочтение при терапии пациентов молодого и среднего возраста без

когнитивных расстройств, когда ведущим симптомом болезни является тремор покоя. Больные

проявляют индивидуальную чувствительность к одному из холиноблокаторов, поэтому в начале

лечения каждые 3 — 4 мес. препараты заменяют. В дальнейшем самый эффективный

холиноблокатор назначают для постоянного приема с заменой его 1 — 2 раза в год на срок один

месяц, чтобы избежать привыкания.

Побочное действие обусловлено блокадой М-холинорецепторов коры больших полушарий,

гиппокампа (опасность деменции) и исполнительных органов. Циклодол в три раза слабее атропина

тормозит секрецию слюны, в 10 раз слабее вызывает тахикардию, в два раза меньше снижает тонус

гладких мышц.

Циклодол в больших дозах (10 — 12 мг) вызывает иллюзорное восприятие мира и быстро

сменяющиеся приятные зрительные галлюцинации, что приводит к психической зависимости.

Возникает также привыкание (больные переносят 50 — 60 мг циклодола при обычной

терапевтической дозе 0,5 — 2 мг).

Холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, аритмии,

деменции, стенозе привратника, паралитической кишечной непроходимости. Их назначают с

осторожностью при тяжелых заболеваниях сердца, печени, почек, атеросклерозе, артериальной

гипертензии, беременности, в пожилом возрасте (опасность дезориентации, нарушения памяти,

галлюцинаций). Женщины, принимающие центральные М-холиноблокаторы, должны прекратить

грудное вскармливание.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Болезнь Альцгеймера (пресенильная и сенильная деменция альцгеймеровского типа) —

прогрессирующая и необратимая потеря интеллекта, памяти и навыков практической деятельности,

приводящая к существенным нарушениям адаптации в семье и обществе. Впервые описана в 1907г.

немецким неврологом Алоисом Альцгеймером (1864 — 1915).

Этим заболеванием страдают не менее 20 % лиц старше 80 лет, оно занимает четвертое место

среди причин смерти пожилых людей.

Болезнь Альцгеймера начинается в возрасте 45-65 лет. Ее дебют медленный, плавный, течение —

неуклонно прогрессирующее. Первые симптомы — ослабление кр аткосрочно й памяти, затрудненное

осмысление чужо й реч и, нечеткое произношени е, ошибки при чтени и, письме, счете, не ловкость

движений. В течение не скольки х лет почти полностью опустошаются запасы знаний и умений ,

развиваются интеллектуальная беспомощность, амнезия и депрессия, утрачивается способность к

жизненно необходимым действиям. Больные как бы разучиваются вставать, садиться, ходить. О ни

молча лежат, не меняя положения.

Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера от момента установления диагноза

составляет 6 — 12 лет, варьируя от 2 до 20 лет. Смерть наступает от осложнени й непод вижности —

аспирационной пневмонии или эмболии легочной артерии.

При патоморфолог ическом исследован ии головн ого мозга определяются типичные нарушения :

сниженное кол ичество синапсов, гибель н ейронов, глиальная воспал ительная реакци я,

внутриклеточные ней рофибр иллярные клубки и ок олососуд истые сенильные бляшки, состоящие из Р-

амилоида. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в мед иобазальных отделах лобных

долей («эторинальная кор а»), в дальне йшем патологический процесс распространяется на гиппока мп ,

амигдалу и ассоци ативные отделы височных и т еменных долей. Меньше повреждается зрительн ая

кора.

Этиология болезни Альцгеймера неизвестна. Заболевание нос ит спорадическ ий или реже —

семейный характе р. Возможно, имеются этиологически различные формы деме нции

альцгеймеровского типа с совпадающими патог енетическими механизмами и клиникой.

Наибольшее значение в патогенезе болезни Аль цгеймера придается разв итию холинергическог о

дефицита в коре больших полушарий и гип покампе. В этих структурах снижается активно сть

ацетилхолина вследствие ингибирован ия ацетилхолинтрансферазы , нарушения нейронального за хвата

холина, исчезновения значительного числа М1-холинорецепторов. Тела повр ежденных нейроно в

находятся в базальном ядре Мейнерта (subst antia innominat e), обеспечивающем обширную

холинергичес кую иннерв ацию коры больших полушарий и гиппокампа. На поздних этапах болезни

мог ут оказаться разрушенными около 90% хол инергически х нейроно в, присоединяется де фиц ит

дофамина, серотонина, глутаминовой кислоты , нейропеп тидов и факторов роста нервов.

К настоя щему времени идентифицирован о четыре генных локуса, мутации или аллельны е вариант ы

которых связаны с болезнью Альцгеймера. Мутациям подвергаются гены, кодирующие синт ез

предшественника амил оида, аполипопроте ина Е, пресенилино в-1 и 2. Для реал изации генетиче ско й

предрасположенности необх одимо воздейств ие внешних неблагоприятных факторов (старение,

гипоксия при нарушениях мозгового кровообращен ия, повторные легкие черепно-мозговые травмы).

При болезни Альцгеймера в сосудах коры больших полушарий накапливаются патологическ ие белк и

— β-амилои д и аномальный аполипопротеин Е е4. β-Амилоид (полипептид из 42-43 аминокисло т )

образуется из гликопротеина-пре дшественника 1. Присоединяя две дополнительные аминокисл оты при

участии аминопеп тидазы, β-амилоид пер еходит из раствор имой формы в фибриллярную. Фибр иллы в

составе сенильных бляшек ингибируют ацетилхолинтрансферазу и облег чают открытие кальциевых

каналов. Перегрузка нейр онов ионами кальция повышает энергозатраты и стимулирует свободн о-

радикальные процессы. Кроме того, β-амилоид, вызывая воспалительную реакцию микроглии и

астроцитов, увеличи вает выделен ие циток инов и акти вирует комплемент. Сенильные бляшки с

высоким содержанием комплемента обнаружив аются в головном мозге только при болезн и

Альцгеймера и не встречаются при других типах деменции.

Аполипопротеин Е — белок нейроглии с множественным и функциями. Он участвует в регенерации

нервной ткан и, компенсаторном холинергическом синаптогенезе. Аномальный аполипопротеин Е е4

препятствует реализации функци й нормального аполипопротеина. Вероятность заболевания болезнь ю

Альцгеймера в 18 раз возрастает у людей, н осящи х гетеро- и гомозиготные формы аполипопротеина Е

е4.

Внутриклеточные нейрофибриллярные клубки из парноскрученных филамент пред ставляют собо й

измененные микротубулы цитоскелета. Они состоят из гиперфосфорилированного τ -протеина и

образуются при регенерации дендритов и формировании но вых синапсов, нестабильны, быстро

разрушаются, ускоряя гибель нейронов. Формирование нейрофибриллярных кл убков являетс я

патогенетически более значимым процессом, приводящим к гибели нейронов, чем амилоидогенез.

Значительный вклад в цепь патологически х событий, характерны х для бол езни Альцгеймера ,

вносят возрастные изменения — нарушения метаболизма глюкозы, внутриклеточный ацидо з,

активация свободноради кальных процессов, вкл ючая перекисное окисл ение липидов, де струкц ия

нейрональных мембран. В частности, эти нарушения способствуют избыточной продукции β-амилоид а.

Для лечения болезни Альцгеймера применяют лекарственные средства, воздействующие на

патогенез нейродегенеративного процесса (стимуляторы холинергической, глутаматергической,

серотонинергической передачи, антиамилоидные средства), а также на последствия дисфункции

нейронов (нейропротекторы; препараты, улучшающие мозговое кровообращение,

противовоспалительные средства).

Лекарственные средства, влияющие на медиаторные процессы

Традиционно фармакотерапию болезни Альцгеймера проводят с помощью лекарственных средств,

усиливающих холинергическую передачу в ЦНС. В группе предшественников ацетилхолина

лечебное действие оказывает ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТ (ГЛИАТИЛИН). Холина хлорид и

1 Предшественник β-амилоида (около 700 аминокислот) определяется в коре больших полушарий как пациентов с болезнью

Альцгеймера, так и здоровых людей, выполняя функции мембранного рецептора и стимулятора регенерации синапсов.

фосфатидилхолин (лецитин) неэффективны.

Холина альфосцерат превращается в головном мозге в метаболически активную форму —

фосфорилхолин, участвующий в синтезе ацетилхолина и фосфатидилхолина. Он способствует

обогащению мембран фосфолипидами и гликолипидами, улучшает биоэнергетику нейронов и

мозговой кровоток. При лечении холина альфосцератом в течение 6 мес. у больных улучшаются

когнитивные функции, слабее этот препарат восстанавливает практические навыки. Биодоступность

холина альфосцерата при приеме внутрь составляет 88 %, концентрация в головном мозге достигает

45 % от концентрации в крови. 85 % принятой дозы удаляется легкими в виде углекислого газа,

остальное количество выводится с мочой и желчью.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы вызывают накопление ацетилхолина, замедляя его гидролиз.

Антихолинэстеразные средства обратимого действия ТАКРИН и АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН)

уменьшают расстройства памяти, мышления и поведения на начальных стадиях заболевания,

замедляют прогрессирование слабоумия. Биодоступность такрина составляет всего 5 %, поэтому

препарат принимают внутрь в большой дозе 3 — 4 раза в сутки. Его побочное действие —

диспепсические расстройства (у 16% больных) и рост активности печеночных ферментов в крови (у

25 — 40 %). Лечение такрином проводят под контролем активности аланинаминотрансферазы.

Амиридин дополнительно блокирует калиевые каналы пресинаптической мембраны, что

облегчает деполяризацию и освобождение ацетилхолина, увеличивает число М1-холинорецепторов.

Он имеет высокую биодоступность, не обладает гепатотоксичностью. При применении амиридина у

части больных возникают головокружение, тошнота, боль в животе, блокада ножки пучка Гиса,

повышается судорожная готовность.

Среди новых антихолинэстеразных средств для лечения болезни Альцгеймера — обратимые

блокаторы донепезил (арисепт), велнакрин, эптастигмин, ривастигмин и необратимый блокатор

длительного действия метрифонат. РИВАСТИГМИН (ЭКСЕЛОН) избирательно медленно

блокирует изофермент G1 ацетилхолинэстеразы в коре больших полушарий и гипоталамусе (на 40 %

в течение 24 ч), тормозит протеолиз предшественника β-амилоида. Этот препарат отличается

высокой терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью даже при приеме в больших

дозах пациентами с умеренно-тяжелой деменцией и сопутствующей соматической патологией.

Ривастигмин после применения в течение 12 нед. улучшает память на текущие события, ориентацию

в календарном времени, концентрацию внимания, целенаправленную двигательную деятельность,

навыки самообслуживания и активность в повседневной жизни (покупка продуктов, приготовление

пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание

контактов в обществе, ведение переписки, возобновление увлечений). Наибольшая терапевтическая

эффективность ривастигмина регистрируется при умеренной стадии болезни Альцгеймера, хотя

клиническое улучшение наступает и в тяжелой стадии.

Биодоступность ривастигмина составляет 36 %, связь с белками крови — 40 %, период

полуэлиминации — 1 ч. Он подвергается гидролизу холинэстеразой с образованием малоактивного

метаболита, выводимого почками. Дозозависимые побочные эффекты, легкие или умеренные по

выраженности и ограниченные по продолжительности, проявляются астенией, головной болью,

головокружением, тошнотой, диареей. Нежелательное действие ривастигмина можно уменьшить

медленным повышением его дозы (каждые 4 нед.).

Ингибитор МАО типа В СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) улучшает

краткосрочную память, способность к обучению, физическую активность, ослабляет тревожность и

депрессию, уменьшает возрастные изменения в гиппокампе. При болезни Альцгеймера селегилин не

только снижает активность МАО и вызывает накопление дофамина, но также защищает нейроны от

повреждающего влияния свободных радикалов, стимулирует в глиальных астроцитах синтез

факторов роста нервов.

Исследования последних лет свидетельствуют о вовлечении в патогенез болезни Альцгеймера

глутаматергических синапсов. Для ее лечения успешно применяется МЕМАНТИН (АКАТИНОЛ

МЕМАНТИН) — низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов и агонист АМРА-

рецепторов глутаминовой кислоты. Блокада NMDA-рецепторов устраняет эксайтотоксический

эффект, активация АМРА-рецепторов сопровождается улучшением обучения и памяти. При приеме в

течение от 2 мес. до 1 года мемантин оказывает положительное влияние на интеллектуальные

функции, ослабляет эмоциональные и двигательные нарушения. Поведение больных становится

более организованным и мотивированным. Помимо болезни Альцгеймера мемантин применяется при

болезни Паркинсона, детском церебральном параличе, последствиях инсульта.

Нейропротекторы

С целью нейропротективной терапии применяют препараты нейротрофических факторов. При

болезни Альцгеймера доказано лечебное действие церебролизина и пропентофиллина.

ЦЕРЕБРОЛИЗИН состоит из низкомолекулярных полипептидов, оказывающих

мультимодальное нейронспецифическое влияние, аналогичное эффектам факторов роста нервов.

Олигопептиды церебролизина в отличие от естественных нейротрофических веществ легко

преодолевают гематоэнцефалический барьер после вливания препарата в вену.

Производное ксантина ПРОПЕНТОФИЛЛИН отличается по фармакологическим свойствам от

других препаратов такого же химического строения. Он уменьшает выделение нейротоксических

веществ клетками микроглии, восстанавливает продукцию факторов роста нервов в астроцитах.

Пропентофиллин, повышая содержание внеклеточного аденозина, тормозит освобождение

эксайтотоксических аминокислот.

Церебролизин и пропентофиллин улучшают память, мышление и повседневное

функционирование пациентов с мягкой и умеренно-тяжелой стадиями болезни Альцгеймера, не

оказывают побочного действия.

Ноотропные средства в ходе клинических испытаний при болезни Альцгеймера не показали

достоверных положительных результатов. В больших дозах они после кратковременной активации

когнитивной деятельности вызывают быстрое прогрессирование деменции, истощая

функциональные резервы холинергических синапсов.

Вазодилататоры

Блокатор кальциевых каналов L-типа НИМОДИПИН (НЕМОТАН, НИМОТОП), улучшая

мозговое кровообращение и нормализуя повышенное при болезни Альцгеймера содержание кальция

в нейронах, уменьшает нарушения памяти и мышления.

a-Адреноблокатор НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) повышает выделение дофамина и

ацетилхолина, расширяет сосуды головного мозга, стимулирует аэробные процессы биоэнергетики и

биосинтез белков в нейронах, проявляет свойства антиагреганта, увеличивает эластичность

эритроцитов, препятствует гибели нервных клеток. После лечения ницерголином в течение 6 — 12

мес. у пациентов с болезнью Альцгеймера улучшаются мнестико-интеллектуальные функции и

повседневная деятельность.

Противовоспалительные средства

Глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, целекоксиб,

хлорохин) препятствуют при болезни Альцгеймера развитию иммунного воспаления в головном

мозге. Они подавляют продукцию цитокинов и комплемента, стимулируют образование ингибиторов

протеолитических ферментов, обладают антиоксидантными свойствами, тормозят активацию

микроглии.

Антиамилоидные стратегии терапии

В основе принципиально нового метода терапии болезни Альцгеймера лежат нейтрализация β-

амилоида и рассасывание сенильных бляшек с помощью специфических антител. Для их получения

иммунизируют мышей амилоидным β-пептидом человека. Антитела проникают в небольшом

количестве через гематоэнцефалический барьер, окружают бляшки и способствуют их

рассасыванию. В первых клинических испытаниях установлены высокая терапевтическая

эффективность антител против β-амилоида и отсутствие аллергических реакций на них.

Для коррекции поведенческих расстройств у пациентов с болезнью Альцгеймера назначают

психотропные средства. При возбуждении и спутанности сознания показаны нейролептики

тиоридазин и галоперидол, при тревожности и бессоннице — транквилизаторы алпразолам,

лоразепам. У 80 % больных диагностируется депрессия, что требует приема антидепрессантов

группы избирательных блокаторов нейронального захвата серотонина (циталопрам).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХОРЕИ ГЕНТИНГТОНА

Хорея Гентингтона — наследственное заболевание, прогрессирующие хорея и деменция с утратой

способности к общению и самообслуживанию.

Заболевание возникает в возра сте от 35 до 45 л ет. Симптомы появляются постепенно и незаметно.

Первые признаки хореи — нарушение ко ординац ии тонких движений и быстрых движен ий глазны х

яблок, быстрые судорожные подергивания лица, шеи, конечностей, тулови ща, изменения личнос ти.

Если хорея Генти нгтона развивается у людей моложе 20 лет, судороги выраж ены слабо, возможны

олигокинезия и дистония. По мере прог рессирования забол евания н асильственные движен ия

становятся грубыми, присоединяются дизартрия и дисфагия. Мышление замедляется, память

ухудшается, хотя больные не забывают свою семью , друзей, ориентируются в текущих событиях.

Больные раздражительны, тревожны, впадают в депрессию. Длительность течения хореи Гентингто на

составляет 15 — 30 лет, смерть наступает от осложнений неподвижност и.

Хорея Гентингтона является генетической патологией с аутосомно -доминантным типом

наследован ия. У 80% заболевших в возрасте до 20 лет хромосомный дефект наследуется от отца. В

хромосоме 4 появляется нестабильная экспансия тринуклеотидных (цитозин-а денин -гуанин) повторов.

Это сопровождается увелич ением количест ва молекул глутаминовой кислоты в белке, получившем

название «гентингтин».

Гентингтин с нормальным количеством остатков глутаминовой кислоты широко распространен в

головном мозге и пер иферических тканях здо ровы х людей , уча ствует в д ифференциации нейрон ов на

всех стадиях эм брионального и постнатально го развития. При хорее Гентингтона мутантный

гентингтин подвергается протеолизу с образованием N-концевых фрагментов, имеющих большу ю

протяженность полиг лутаминовых повторов. Фраг менты, образуя агрег аты в виде амилоидоподобн ых

включений в теле, дендритах и аксоне нейронов, ускоряют их гибель.

В нейронах, поврежденных мутантным гентингтином, снижается активность ферменто в дыхательно й

цепи митохондрий, нарушается синтез АТФ, интенсивно продуцируются суперок сидные радикалы и

окись азота, возрастает колич ество NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, участвующих в

эксайтотоксическом эффекте.

Особенно страдают шиповидные нейроны полосатого тела, составляющие 80 — 90% его клеточного

пула. Шиповидные нейроны образуют многочисленные синаптические контакты друг с другом и

вставочны ми нейр онами, получают широк ую информацию от проекций коры больших полушар ий,

таламуса и среднего мозга. Ведущую роль в контроле функций шило видных нейроно в игр ает

глутаматергический кортико стриарный путь. Агрегаты мутантног о гентингтина повреждают

преимущественно эту проекцию.

При хореичес ком гиперкинезе возникает дефици т ГАМК в полосатом теле и черной субстанции .

Ослабляется тормозящий ГАМК-ергический контроль со стороны полосатого тела за деятельностью

бледного шара, что сопровождается активацией возбуждающих таламокортика льных проекций. В

полосатом теле снижается содержание серотони на, нейропептидов, ацетилхолина, но значитель но

повышается функция дофаминерг ических синапсов .

Фармакотерапия хореи Гентингтона симптоматическая. Лекарственные средства не

останавливают прогрессирование заболевания, а из-за побочных эффектов могут даже ухудшать

качество жизни. Лечение требуется пациентам, страдающим от депрессии, раздражительности,

сильной тревоги, параноидного психоза. Назначают антидепрессант флуоксетин,

противоэпилептическое средство с антидепрессивным действием карбамазепин, бензодиазепиновые

транквилизаторы, нейролептик клозапин в малой дозе. Недопустимо применение психотропных

средств с антихолинергическим действием, так как блокада холинорецепторов обостряет хорею.

Двигательные расстройства при хорее Гентингтона, как правило, не лечат. При грубых судорогах

назначают препараты, истощающие ресурсы дофамина, — резерпин и тетрабеназин. Во время

терапии обязателен контроль АД и психического статуса. Показаны также блокаторы рецепторов

дофамина — нейролептики этаперазин и галоперидол в малых дозах, хотя они могут усиливать

мышечную ригидность и нарушать координацию движений. Пациентам с насильственными

движениями, которые обостряются при стрессе и волнении, помогают транквилизаторы. Миоклонус

и судороги лечат с помощью карбамазепина и вальпроатов. Перспективными подходами к лечению

хореи Гентингтона являются создание ингибиторов протеолиза гентингтина, новых антагонистов

рецепторов глутаминовой кислоты, ГАМК-позитивных средств и холиномиметиков.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО

СКЛЕРОЗА

Боковой амиотрофический склероз был описан в 1847 г. F. Аran. Первично поражаются

мотонейроны передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга (центры тройничного,

лицевого, подъязычного нервов), а также пирамидные клетки коры больших полушарий,

ответственные за эфферентную регуляцию мотонейронов. Заболеваемость составляет 2 — 5 на 100

000 населения, мужчины страдают в 1,5 раза чаще женщин. Средний возраст заболевших — 50 — 70

лет. Наблюдаются быстро прогрессирующая мышечная слабость, атрофия и фасцикуляция скелетных

мышц, спастичность, тихая, нечеткая, замедленная речь с повторением отдельных звуков, нарушения

жевания и глотания, слюнотечение, дыхательные расстройства. Чувствительность, движения глазных

яблок и вегетативные функции сохраняются. Смерть наступает через 2 — 4 года от дыхательной

недостаточности.

При патоморфолог ическом исследо вании выявляются атрофия и гибель мотонейронов спинного мозга

и ствола головного мозга (сохранены центры глазодвигательного нерва ). Серьезно повреждают ся

пирамидные нейроны в V слое моторной коры, дающие начало нисходящему кортикоспинально му

тракту. При наследственны х формах страдают столбы Кларка и задние рога спинног о мозга.

90 % случа ев боко вого амиотрофического склероза спорад ически е. Этиология связана с

хроническ ой инток сикацие й свинцом , алюминием, персистенцией вирусов полиоми елита, кле щевог о

энцефалита, ретровиру сов, дей ствием прионов, аутоиммунными нарушениями. При западно-

тихоокеанск ой форме, распространенн ой на острове Гуам, поражение д вигательных нейрон ов

сочетается с комп лексом паркинсонизм — деменция. Абориг ены Гуама — индейцы племени чаморро

употребля ют в пищу семена и листья саговог о де рева, содержа щие ней ротоксиче ские веществ а (β-N-

метиламино-L-аланин, гликозид циказин ). У 5 — 10% заболевших боковой амиотрофический скл ероз

носит семейный характер с аутосомно-доминантны м или аутосомно-рецес сивным наследован ием .

У больных нарушается нейрональный захват возбуждающего медиатора — глутаминовой кислоты в

передних рога х спинног о мозга, моторных зонах ствола головного мозга и ко ры больших полушарий

(эксайтотоксич еский эффект). Исс ледован ия с по мощью высокоаффинных антител пок азали, что п ри

боковом амиотрофическом склерозе снижается содержание одного из типов глутаматтранспортных

белков (ЕААТ2) в астроцитах. В ч увствительн ых к поражению ядра х тройн ичного, лицевого и

подъ язычног о нервов данный транспортный бело к представлен в значительн о меньшем количеств е,

чем в резистентных к патол огии ядрах глазод виг ательного нерва. Дефицит белка ЕААТ2 обу словлен

мутацией кодирующего его гена (в том чи сле при спорадичес ких случ аях). Возбужден ие

глутаматерг ических синапсов уменьшает экспре ссию рецепторов к анд рогенам (среди больных

преобладают мужчины ), тиреотропин-рилизинг гормону, холинорецепторов.

При боковом амиотрофическом скле розе ускоряется деградация микротрубочек в системе

аксональног о транспорта, снижается синтез ингибиторов протеаз и факторов роста нервов. Особая

роль в патогенезе заболевания отводится свобо дно-радикальному соединению — окиси азота (NO).

NO-синтаза актив ируется кальцийзавис имым кальмодулином при возбужден ии NMDA-peцептор ов

глутаминовой кислоты.

Семейные формы бокового амиотрофического склероза обусло влены мутацией гена в 21-й

хромосоме. Этот ген кодирует синтез фермен та антиоксидантно й защиты — Cu/Zn-за висимой

супероксиддисмутазы -1. Мутантная изофо рма суп ероксидд исмутазы , выполняя функцию пероксидаз ы,

стимулирует свободн о-радикальное ок ислени е.

Для патогенетического лечения бокового амиотрофического склероза применяют РИЛУЗОЛ —

блокатор натриевых каналов пресинаптической мембраны глутаматергических синапсов,

тормозящий выделение глутаминовой кислоты. Он является также антагонистом NMDA- и АМРA-

рецепторов глутаминовой кислоты. При терапии рилузолом снижается летальность больных на 35 %,

но не замедляется прогрессирование мышечной слабости. Препарат более эффективен у пациентов,

страдающих в начальной стадии заболевания от бульварных нарушений. Побочное действие

рилузола проявляется астенией, головокружением, тошнотой, повышением в крови активности

аминотрансфераз.

Представляется перспективным изучение лечебного действия нового препарата, получившего

название ФЛУПИРТИН. Этот неопиоидный анальгетик (производное аминопиридина), блокируя

NMDA-рецепторы, предотвращает гибель нейронов, вызываемую свинцовой интоксикацией,

прионовыми белками и ретровирусами.

На начальном этапе клинических испытаний при боковом амиотрофическом склерозе находятся

нейротрофические факторы (инсулиноподобный фактор роста-1, мозговой и глиальный

нейротрофические факторы), антиоксиданты (витамин Е), ингибиторы протеаз (a1-антихимотрипсин,

протеазнектин-1).

При боковом амиотрофическом склерозе возникает спастичность по типу «складного ножа». Она

сопровождается болью, дискомфортом, ограничением движений. Повышение тонуса скелетных

мышц обусловлено утратой тормозящего контроля со стороны головного мозга за деятельностью

мотонейронов спинного мозга, что ведет к растормаживанию моносинаптических сухожильных

рефлексов. При нарушенной функции глутаматергической пирамидной системы повышается тонус

мышц — разгибателей ног и мышц — сгибателей рук. При поражении вестибулоспинального пути и

нисходящих адренергических проводящих путей усиливается сгибание во всех конечностях, легкое

раздражение кожи вызывает генерализованный мышечный спазм. Для уменьшения спастичности

используют миорелаксанты центрального действия — агонист ГАМКВ-рецепторов БАКЛОФЕН

(ЛИОРЕЗАЛЬ) и транквилизаторы группы бензодиазепина.

Интенсивные исследования по проблеме бокового амиотрофического склероза позволяют

надеяться и клиницисту, и больному, что это заболевание перестанет быть фатальным.

Лекция 25

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ

Головная боль — самое распространенное недомогание и постоянная жалоба пациентов, которые

лечатся у невролога. Чаще всего регистрируется головная боль напряжения, второе место по частоте

принадлежит мигрени. Этим заболеванием страдают 10 — 20 % людей, женщины в два-три раза

чаще мужчин. По данным мировой статистики, 75 — 80 % людей хотя бы один раз испытывали

приступ мигрени. В США ежегодно теряется около 64 млн рабочих дней из-за заболевания

мигренью.

Первое описание клинического течения мигрени можно найти в папирусе Эберса из Древнего

Египта и клинописных табличках Вавилона (XVI — XV вв. до н.э.). Клавдий Гален (130 — 200),

отметив односторонний характер головной боли при мигрени, ввел в медицину термин "hemicrania"

(греч. hemi — составная часть слов, означающая половинный, односторонний, kranion — череп).

Затем этот термин трансформировался римлянами в «emigranea», «migranea», «migrana».

Диагностические критерии мигрени следующие:

· приступы пульсирующей головной боли с односторонней локализацией;

· усиление головной боли при физической нагрузке и ходьбе, снижение активности пациентов;

· наличие хотя бы одного из симптомов — тошноты, рвоты, светобоязни или звукобоязни;

· длительность приступа от 4 до 72 ч;

· не менее 5 приступов, отвечающих перечисленным критериям.

Самая частая форма (80 % случаев) — мигрень без ауры (головная боль и рвота). При мигрени с

аурой головной боли предшествует комплекс локальных неврологических расстройств (зрительные

образы, выпадение полей зрения, преходящая слепота, утрата речи, парестезия, мышечная слабость).

Интервал между аурой и приступом головной боли не превышает 1 ч.

Осложнениями мигрени являются мигренозный статус и мигренозный инсульт. Мигренозный

статус — серия тяжелых, следующих друг за другом приступов, сопровождающихся многократной

рвотой со светлыми промежутками не более 4 ч, или один тяжелый приступ в течение 72 ч. Риск

инсульта у пациентов, страдающих мигренью без ауры, такой же, как в общей популяции. При

мигрени с аурой ишемический инсульт возникает в 10 раз чаще, чем в популяции.

Аура обусловлена распространением волны деполяризации (депрессия Лео) от коры затылочной

доли к теменной и височной долям в пределах одного полушария головного мозга. Скорость

движения волны — 2 — 3 мм/мин. Потенциал действия нейронов и клеток нейроглии длится 1 — 2 с,

затем наступает нейрональное молчание в течение нескольких минут. В распространении волны

деполяризации участвуют NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты.

Волна деполяризации вызывает спазм мозговых сосудов. Такое нарушение гемодинамики во

время ауры получило название «распространяющаяся олигемия». Суживаются только пиальные

артериолы на поверхности коры, не изменяется кровоток в крупных артериях. Региональный

мозговой кровоток уменьшается на 20 — 25 %, не достигая уровня ишемии.

При приступе головной боли сосуды расширяются, возникает их атония. 80 % крови,

протекающей по сонной артерии, попадает через открытые анастомозы в вены кожи головы, минуя

капилляры головного мозга.

Источником головной боли могут быть сосуды твердой мозговой оболочки, иннервируемые

тройничным нервом. Пептидные медиаторы его периваскулярных волокон — субстанция Р,

нейрокинин А, кальцитонин-генсвязанный пептид — расширяют сосуды, повышают сосудистую

проницаемость, усиливают агрегацию тромбоцитов, что вызывает транссудацию и нейрогенное

воспаление твердой мозговой оболочки. Воспалительный отек раздражает ноцицептивные терминали

афферентных волокон тройничного нерва. На стороне головной боли возбудимость тройничного

нерва значительно повышается.

В развитии приступа мигренозной головной боли большую роль играет серотонинергическая

система головного мозга. Она представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого

вещества, шва ствола и среднего мозга, а также широкой сетью аксонов, идущих в различные

структуры головного и спинного мозга. Серотонинергическая система является одним из главных

звеньев антиноцицептивной системы.

Во время ауры освобождающийся из тромбоцитов серотонин вызывает спазм сосудов. В фазе

головной боли возникает дефицит серотонина из-за его повышенной экскреции с мочой. При низком

содержании серотонина нарушается функция антиноцицептивной системы головного мозга.

В ЦНС серотонин влияет на постсинаптические и пресинаптические рецепторы. Рецепторы 5-

HTlD, блокируя выделение пептидных медиаторов из периваскулярных волокон тройничного нерва,

предотвращают вазодилатацию и нейрогенное воспаление. Рецепторы 5-НТ1A ослабляют

вегетативные (тошнота, рвота) и психоэмоциональные (тревога) симптомы, сопровождающие

приступ мигрени. Рецепторы 5-HT2B/C эндотелия мозговых сосудов активируют липоксигеназный и

циклоксигеназный механизмы воспаления, повышают выделение радикалов окиси азота (NO·). Эти

радикалы освобождают пептиды, ответственные за развитие нейрогенного воспаления (как известно,

головная боль является побочным эффектом нитроглицерина — источника NО). Рецепторы 5-НТ3

находятся на чувствительных окончаниях нейронов, участвующих в восприятии боли.

Установлены генетические механизмы мигрени. У 50 — 60 % больных родители страдали

мигренью. У детей заболевание встречается в 60 — 90 % случаев, если приступы мигрени

отмечались у обоих родителей. При семейной гемиплегической мигрени дефект локализован в

хромосоме 19.

ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ

У больных мигренью купируют острые приступы и проводят курсовое лечение. Выбор

лекарственных средств зависит от частоты появления и тяжести головной боли, возраста пациента,

индивидуальной терапевтической эффективности, побочных эффектов, противопоказаний к

применению (табл. 36). Нередко лекарственные средства, эффективные у одного пациента,

оказываются бесполезными для другого. Мигрень очень капризна и относится к числу болезней, при

которых трудно предвидеть результаты лечения. Необходимо терпение со стороны врача и больного.

Избранного метода фармакотерапии следует придерживаться последовательно и не торопиться с его

заменой уже через несколько дней. Для исцеления от мигрени большое значение имеют здоровый

образ жизни, психотерапия, аутогенная тренировка.

Алкалоиды спорыньи

Алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные (см. лекцию 11) известны с 1918 г. как

эффективные средства лечения мигрени. ЭРГОТАМИН, ДИГИДРОЭРГОТАМИН и

ДИГИДРОЭРГОТОКСИН неизбирательно взаимодействуют со всеми рецепторами серотонина,

включая 5-НT1 и 5-НТ2, а также с рецепторами дофамина и a-адренорецепторами. Суматриптан

обладает высоким аффинитетом к рецепторам серотонина 5-HTlD и 5-НТ1В и почти не влияет на

рецепторы 5-НТlA и 5-НТ1Е (табл. 37). Таким образом, для купирования острого приступа мигрени

необходима активация 5-HTlD и 5-НТ1В рецепторов серотонина.

Таблица 36. Клиническая характеристика и фармакотерапия мигрени

Форма

мигрени

Симптомы Фармакотерапия

Легкая Редкие приступы пульсирующей

головной боли продолжительностью 4

— 8 ч

Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая,

парацетамол, ибупрофен, напроксен, индометацин)

Противорвотные средства (дипразин, метоклопрамид)

Средней

тяжести

Приступы умеренной или сильной

головной боли продолжительностью

более 8 ч (возникают не реже одного

раза в месяц) Незначительные

неврологические нарушения Тошнота

Ненаркотические анальгетики в комбинации с

сосудосуживающими (a, β-адреномиметик изометептен) и

седативными средствами Алкалоиды спорыньи (эрготамин,

дигидроэрготамин) или суматриптан Противорвотные средства

Тяжелая Приступы сильной головной боли

продолжительностью более 12 ч

Выраженные неврологические

нарушения Рвота

Алкалоиды спорыньи или суматриптан Противорвотные средства

Фармакопрофилактика приступов

Воздействие алкалоидов спорыньи и суматриптана на рецепторы серотонина вызывает серию

лечебных эффектов при мигрени:

· нормализует тонус паралитически расширенных артериол в бассейне сонной артерии (5-НТ1В);

· ослабляет пульсацию сонной артерии;

· спазмирует артериовенозные анастомозы, что снижает отток крови в вены кожи головы и

направляет ее в капилляры головного мозга;

· уменьшает освобождение субстанции Р, нейрокинина А и кальцитонин-генсвязанного пептида из

нервных окончаний (ауторецепторы 5-HT1D);

· устраняет транссудацию, нейрогенное воспаление и раздражение болевых окончаний твердой

мозговой оболочки.

Рецепторы серотонина 5-HTlD и 5-НТ1В находятся в каудальном ядре тройничного нерва, ядрах

солитарного тракта, хеморецептивной зоне III желудочка. Дигидроэрготоксин, активируя рецепторы

5-HTlD, снижает возбудимость каудального ядра тройничного нерва, при этом нарушается передача

ноцицептивной информации в таламус и кору больших полушарий. Суматриптан таким действием не

обладает.

Таблица 37. Влияние дигидроэрготамина и суматриптана на рецепторы нейро-медиаторов

Рецепторы Константа ингибирования (нМ)

дигидроэрготоксин суматриптан

Рецепторы серотонина

5-НТ1А

5-HT1В

5-HT1D

5-НТ1E

5-НТ2A

5-НТ2С

5-НТ3

0,83

6,2

0,55

8,8

78

39

> 10 000

120

35

6,7

920

> 10 000

> 10 000

> 10 000

Адренорецепторы

a1

a2

β

6,6

3,4

960

> 10 000

> 10 000

> 10 000

Рецепторы дофамина

D1

D2

700

98

> 10 000

> 10 000

М-холинорецепторы > 10 000 > 10 000

Бензодиазепиновые рецепторы > 10 000 > 10 000

Эрготамин, дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин назначают при головной боли у пациентов с

частыми приступами мигрени средней тяжести или редкими приступами тяжелой мигрени.

Препараты принимают внутрь, под язык, вводят ректально, в мышцы, вену или интраназально (спрей

ДИГИДЕРГОТ). Необходим ранний прием после начала приступа головной боли, рациональна

комбинация с кофеином (улучшается всасывание алкалоидов спорыньи в кишечнике).

Эрготамин оказывает побочное действие. У 10 % пациентов он вызывает тошноту и рвоту,

стимулируя рвотный центр. Оценка этого побочного эффекта затруднена, так как тошнота и рвота

являются симптомами мигрени. При приеме эрготамина больные жалуются на слабость в ногах, боль

в мышцах, онемение и покалывание в пальцах рук и ног, отек голеней, кожный зуд. Реже возникают

тахикардия или брадикардия, приступы стенокардии, вызванные спазмом коронарных сосудов.

Отравление алкалоидами спорыньи протекает в форме эрготизма (см. лекцию 11).

Алкалоиды спорыньи противопоказаны при беременности, заболеваниях периферических сосудов,

ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, нарушении функций печени и почек,

сепсисе. Их не используют при осложненных формах мигрени.

Селективные агонисты рецепторов серотонина

СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) — наиболее эффективное средство терапии острого приступа

мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT1 в медицинскую

практику позволило уточнить патогенез мигрени.

Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5-HTlD, в 5 раз слабее

связывается с рецепторами 5-НТ1В, в 12 раз слабее — с рецепторами 5-НТ1А, проявляет очень низкий

аффинитет к рецепторам 5-НТ1Е, не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина,

адренорецепторами, рецепторами дофамина, холино-рецепторами, бензодиазепиновыми

рецепторами.

При введении под кожу суматриптан создает максимальную концентрацию в крови через 12 мин,

после приема внутрь — спустя 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14 %. Низкая

биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками

плазмы — 14 — 21 %, период полуэлиминации — 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному

дезаминированию при участии МАО типа А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее

глюкуронид) выводятся с мочой.

Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для

купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени.

Лечебное действие наступает у 70 % больных. Значительное улучшение наблюдается при мигрени

без ауры, частых (до 4 — 6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами.

Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у

больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2 — 4 ч от начала

приступа, мигрени с аурой.

Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83 % пациентов. При

его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение

жара, парестезия, сонливость. 3 — 5 % больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные

побочные эффекты суматриптана — аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта

миокарда). У 40 % больных мигренозная боль возобновляется через сутки после отмены

суматриптана.

Противопоказания к назначению суматриптана — неконтролируемая артериальная гипертензия,

вазоспастическая стенокардия или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия,

инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену.

Его не принимают совместно с алкалоидами спорыньи (интервал между приемами — 24 ч) и

ингибиторами МАО (интервал — 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания

продукты, богатые тирамином. Требуется осторожность при назначении суматриптана детям, людям

старше 65 лет, беременным женщинам. При лечении суматриптаном прекращают грудное

вскармливание.

Новые селективные агонисты 5-НТ1В и 5-HТ1D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана

улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.

ЗОЛМ ИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет

нейрогенное воспален ие, блокирует деполяризацию окончаний тройничного нерва, снижает

возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективно сть

золмитриптана в четыре раза больше, чем действие суматриптана.

Биодоступность золмитриптана составляет 40%. Максимальная концентрации создается в к рови

через 2 — 4 ч после приема внутрь. Связь с белками — 25%, период полуэлиминации — 2,5 — 3 ч. Две

трети подвергается метаболизму в печени, 1/3 выводится почками в н еизмененном виде. На фоне

лечения ингибиторами МАО дозу золмитриптана снижают .

Золмитриптан применяют для купирования приступа мигрени любой степени тяжести , протекающ ей

с аурой и без ауры. Он устраняет головную боль, светобоя знь, повышенную чувствительность,

тошноту как в начале приступа, так и че рез 4 ч после его развития . Привыкание к золмитр иптану

отсутствует.

Побочные эффекты золмитриптана легкие или умеренные . Препарат может вызывать слабость,

сухость во рту, головокружение, сонливость, паре стезию, ощущение тепла. Тольк о у 1 — 2% больн ых

возникают неприятные ощущения в области сердца. Золмитриптан хорошо переносится пожилы ми

больными и людьми, страдающими артериальной гипертензией.

НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) и РИЗАТРИПТАН (МАКСАЛ Т) в большей степени суживают сонную

артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (63 — 74 %),

быстро проникают в головной мозг . Связь этих препаратов с белками — 30%, период полуэ лиминации

— 6 ч.

Лекарственные средства для курсового лечения тяжелой мигрени

Больным мигренью с приступами умеренной или сильной головной боли проводят

профилактическую терапию в следующих случаях:

· приступы возникают два или более раз в месяц и сопровождаются снижением трудоспособности;

· приступы протекают длительно и приводят к тяжелым осложнениям;

· можно предсказать время следующего приступа (например, при менструальной мигрени);

· терапия при приступах неэффективна или противопоказана.

Препараты с профилактической целью назначают в малых дозах, затем дозы постепенно

повышают с учетом индивидуальной переносимости. Оценку результатов лечения проводят через 6

— 12 нед. Оно эффективно у 60 — 70 % пациентов, число приступов должно снизиться вдвое.

Длительность каждого курса фармакотерапии — 2 — 6 мес. (табл. 38).

Таблица 38. Лекарственные средства для курсового лечения мигрени

Лекарственные

средства

Механизм действия при мигрени Побочные эффекты

Антидепрессанты —

ингибиторы

нейронального

захвата моноаминов

(амитриптилин,

доксепин,

флуоксетин,

сертралин)

Блокируют нейрональный захват серотонина, снижают

возбудимость ядра тройничного нерва и угнетают

проведение боли на уровне ядра спинномозгового пути

тройничного нерва, ослабляют депрессию, панические

атаки и бессонницу, сопровождающие мигрень

Седативный и антихолинергический

эффекты, повышение аппетита

(амитриптилин); диспепсия, снижение

аппетита, тремор, потливость, половая

дисфункция (избирательные блокаторы

захвата серотонина)

Антидепрессанты —

ингибиторы МАО

(изокарбоксазид,

фенелзин)

Повышают уровень эндогенного серотонина, блокируя

его инактивацию

Бессонница, тошнота, ортостатическая

гипотензия

Нейролептики

(сульпирид)

Сульпирид в малых дозах (200 мг и меньше) повышает

освобождение дофамина, блокируя пресинаптические

D2-рецепторы в мезокортико-лимбической системе;

ослабляет сопутствующие симптомы мигрени —

головную боль напряжения, тревогу, депрессию,

вегетативные расстройства

Возбуждение, галакторея (у 20%

пациентов)

Противосудорожные

средства

(вальпроаты,

топирамат)

Изменяют серотонинергическую передачу на уровне

дорзального ядра шва, потенцируют эффекты ГАМК,

ослабляют действие глутаминовой кислоты

Головокружение, тремор кистей рук,

нарушение координации движений,

сонливость, гепатотоксичность

(вальпроаты), утомляемость,

головокружение, головная боль,

затруднение мышления, спутанность

сознания, снижение массы тела, мочевые

конкременты (топирамат)

Метисергид

(сансерт)

Синтетический аналог алкалоидов спорыньи,

антагонист рецепторов серотонина 5-НТ2A применяется

при тяжелых формах мигрени

Тошнота, рвота, диарея, редко — фиброз

легких, клапанов сердца и забрюшинного

пространства, коронароспазм, почечная

недостаточность

Ненаркотические

анальгетики

(кислота

ацетилсалициловая,

ибупрофен,

напроксен)

Тормозят агрегацию тромбоцитов и выделение ими

серотонина; кислота ацетилсалициловая (по 500 мг два

раза в сутки или 1000 мг на ночь) оказывает лечебный

эффект при длительности приступа не более 1 сут.,

средней тяжести атак, возникновении приступов в

ночное время, отсутствии тревожно-ипохондрических

и вегетативных расстройств

Носовые кровотечения, общая слабость,

тяжесть и боль в эпигастрии (у 10%

пациентов)

β-Адреноблокаторы

(анаприлин,

надолол, атенолол,

метопролол)

Повышают выделение серотонина, воздействуя на

пресинаптические 5-НТ1B/D гетерорецепторы или β2-

адренорецепторы; являются антагонистами рецепторов

5-НТ2B ответственных за развитие асептического

воспаления в твердой мозговой оболочке; устраняют

атонию сосудов головного мозга, оказывают

противотревожное действие; являются препаратами

выбора при мигрени у пациентов, имеющих тревожные

расстройства и высокое АД

Чувство усталости, угнетение сердца, спазм

гладких мышц, потенцирование

гипогликемии, синдром отдачи

Блокаторы

кальциевых каналов

(верапамил,

флунаризин,

нимодипин,

дилтиазем)

Блокируют кальциевые каналы, что модулирует

эффекты серотонина; вызывают хороший эффект при

частых среднетяжелых приступах со зрительной и

пролонгированной аурой, мигрени с неврологическими

симптомами сосудистой природы, эффективность

ниже при артериальной гипотензии, личностной

тревоге, головной боли напряжения

Слабость, умеренная артериальная

гипотензия, головокружение, запор, при

лечении верапамилом — брадикардия

Лекция 26

СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Седативные средства усиливают процессы торможения и ослабляют процессы возбуждения в коре

больших полушарий, регулируют высшую нервную деятельность и другие функции ЦНС,

потенцируют эффекты снотворных, анальгезирующих и других нейротропных успокаивающих

средств, облегчают наступление естественного сна, не вызывая миорелаксацию, атаксию,

психическую и физическую зависимости. Название «седативные средства» происходит от латинского

слова sedatio — успокоение.

Несмотря на наличие современных транквилизаторов, врачи продолжают назначать седативные

средства для терапии невротических состояний в амбулаторной практике в связи с их хорошей

переносимостью и отсутствием серьезных побочных эффектов.

В норме высшая нервная деятельность протекает в условиях равновесия процессов возбуждения и

торможения. Работоспособность коры больших полушарий зависит от их силы и подвижности.

Превышение естественного предела силы, уравновешенности и подвижности приводит к

невротическому состоянию. Как правило, невроз возникает на фоне ослабления процесса

торможения или усиления процесса возбуждения. Бромиды потенцируют торможение, а снотворные

средства уменьшают возбуждение.

БРОМИДЫ

НАТРИЯ и КАЛИЯ БРОМИДЫ известны в медицине с 1826 г. Действующим компонентом

является анион брома. Недиссоциирующие органические соединения брома не обладают седативным

влиянием.

Соли брома представляют собой гигроскопические порошки, при приеме внутрь оказывают

сильное раздражающее действие на кишечник, поэтому применяются в форме растворов или микстур

с крахмальной слизью.

Механизм седативного действия бромидов был установлен И. П. Павловым и его учениками

методом условных рефлексов. В докторской диссертации сотрудника И. П. Павлова И. П.

Никифоровского (1910) показано, что бромиды ускоряют угасание условных рефлексов, основанных

на процессах возбуждения; облегчают выработку тормозящих условных рефлексов, улучшают

дифференцировку возбуждающих и тормозящих раздражителей. Таким образом, бромиды усиливают

торможение в коре больших полушарий.

Дальнейшие исследования И. П. Павлова по выяснению механизма седативного влияния бромидов

были проведены на собаках, пострадавших от наводнения в Ленинграде в 1924 г. У животных,

спасенных из залитых водой помещений, оказались нарушенными прочно выработанные условные

рефлексы, исчезла дифференцировка (тормозящие раздражители стали вызывать возбуждение).

Лечение заболевших собак бромидами быстро приводило к восстановлению исходной условно-

рефлекторной деятельности. Оптимальный терапевтический эффект проявлялся при использовании

бромидов только в индивидуальных дозах. При сильном типе высшей нервной деятельности

требовались большие дозы, при слабом типе — малые дозы.

Вероятно, анионы брома вытесняют анионы хлора из межклеточной жидкости в головном мозге.

При насыщении крови бромидами примерно на 60 % от общего содержания хлоридов наступает

глубокое угнетение дыхательного центра.

Бромиды в больших дозах, усиливая торможение в двигательных зонах коры больших полушарий,

оказывают противосудорожное действие при эпилепсии. В токсических дозах соли брома вызывают

сон и кому.

Растворимые бромиды хорошо всасываются из кишечника, создают высокую концентрацию в

крови и межклеточной жидкости, плохо проникают в клетки. Концентрация аниона брома в головном

мозге в 3 — 4 раза меньше, чем в крови.

Бромиды значительно кумулируют. При однократном введении собакам натрия бромида в средней

дозе концентрация брома в крови через 12 сут. оставалась увеличенной в 2,5 — 3 раза, снижалась

лишь спустя 20 дней. Бромиды выводятся почками. Реабсорбция анионов брома и хлора в почечных

канальцах происходит по конкурентному принципу. Небольшая часть дозы бромидов выделяется из

организма слезными, потовыми, бронхиальными, слюнными железами, при этом из-за

раздражающего действия усиливается секреторная функция желез.

Натриевую и калиевую соли брома назначают при невротических состояниях, истерии,

бессоннице с нарушением засыпания, артериальной гипертензии. Дозу подбирают индивидуально.

При сильном типе высшей нервной деятельности бромиды используют в дозах 0,1 — 1 г, при слабом

типе — в дозах 0,01 — 0,1 г 3 — 4 раза в день. Терапевтический

эффект бромидов появляется только через 2 — 3 дня курсового назначения и сохраняется

несколько дней после отмены. Длительность курса терапии составляет 2 — 3 нед.

Симптомы хронического отравления бромидами — сонливость, ослабление памяти, зрительные

галлюцинации, бред, дрожание рук, век, языка, расстройство речи, снижение аппетита, запор.

Возникают также конъюнктивит, насморк, бронхит, угреподобная сыпь на коже (бромодерма).

При первых симптомах интоксикации бромиды отменяют, их элиминацию ускоряют, употребляя 3

— 4л жидкости с 5 — 10г поваренной соли. В первичной моче реабсорбция хлоридов преобладает

над реабсорбцией бромидов, что повышает выведение последних из организма.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

В медицинской практике используют препараты валерианы, пустырника, шлемника и пассифлоры.

ВАЛЕРИАНА ОБЫКНОВЕННАЯ (по названию местности Валерия в Паннонии на территории

современной Венгрии) содержит в корнях и корневищах 0,5 — 2 % эфирного масла (борнеоловый

эфир изовалериановой кислоты). В растении присутствуют также алкалоиды, сапонины, гликозиды

валерозиды, валериановая кислота.

О влиянии валерианы на высшую нервную деятельность было известно еще в глубокой древности.

Греческий врач Педаний Диоскорид (I в.) в сочинении «О лекарственных средствах» описал

валериану как средство, способное «управлять мыслями». В Средние века валериану считали

лекарством, приносящим благодушие, согласие и спокойствие.

Валериана оказывает местный, рефлекторный и резорбтивный эффекты. Рефлексы вызывают вкус

и запах препаратов валерианы, возбуждающие окончания чувствительных нервов в полостях рта и

носа.

Валериана усиливает в коре больших полушарий процессы торможения и возбуждения, ее эффект

можно сравнить с влиянием комбинации бромидов и психостимулятора кофеина. В больших дозах

валериана угнетает ретикулярную формацию среднего мозга.

Валериана ослабляет судороги, вызванные у экспериментальных животных стрихнином и

бруцином, потенцирует действие снотворных средств, нейролептиков и транквилизаторов.

Клиническое значение имеет влияние валерианы на сердечно-сосудистую систему. Ее препараты

усиливают сердечные сокращения, препятствуют тахикардии, обладают противоаритмическими

свойствами, расширяют коронарные сосуды и улучшают кровоснабжение сердца, снижают АД,

оказывая миотропное спазмолитическое влияние на артериолы.

Настой корня и корневища, настойку, жидкий и густой экстракты валерианы применяют при

невротических состояниях, истерии, бессоннице, мигрени. Препараты валерианы показаны также при

терапевтической патологии — кардионеврозе, экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии,

стенокардии, артериальной гипертензии, климактерических расстройствах, заболеваниях органов

пищеварения, сопровождающихся спастической болью.

Лучшая лекарственная форма — настой корня и корневища валерианы из расчета 6 — 10г на

стакан воды. Настой принимают по 1 — 2 столовых ложки в течение дня. Дозу увеличивают в то

время суток, когда больной испытывает наибольшее волнение. Густой экстракт валерианы в

таблетках удобен для быстрого приема.

Седативный эффект валерианы появляется через 15 — 20 мин, длительность курса терапии — 10

дней. Препараты валерианы не кумулируют.

Валериана входит в состав следующих комбинированных седативных средств:

ВАЛОКОРМИД (настойки валерианы, ландыша, красавки, натрия бромид, ментол);

ВАЛОКОРДИН, КОРВАЛОЛ (этиловый эфир a-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал,

масло мяты перечной, спирт этиловый).

ПУСТЫРНИК ПЯТИЛОПАСТНЫЙ и ОБЫКНОВЕННЫЙ (сердечный) содержит алкалоиды

(леонурин), флавоноидный гликозид, сапонины. Седативное действие травы пустырника вдвое

сильнее, чем эффекты валерианы. Препараты пустырника не купируют судороги, усиливают

сердечные сокращения, препятствуют развитию тахикардии и аритмии, расширяют коронарные

сосуды и периферические артериолы, снижают АД при артериальной гипертензии.

Настой травы, настойку и жидкий экстракт пустырника назначают при невротических состояниях,

тиреотоксикозе, кардионеврозе, миокардите, стенокардии, в ранних стадиях артериальной

гипертензии.

ШЛЕМНИК БАЙКАЛЬСКИЙ произрастает в Забайкалье и на Дальнем Востоке, официнальной

частью являются корни и корневища, которые в течение нескольких лет накапливают действующие

вещества — флавоноидные гликозиды байкалин и вогонин.

Седативное действие шлемника выражено еще в большей степени, чем пустырника, сочетается с

противосудорожным эффектом при отравлении животных стрихнином. Шлемник усиливает

сердечные сокращения, снижает их частоту, расширяет сосуды, уменьшает АД. Гипотензивное

влияние обусловлено успокоением сосудодвигательного центра, блокадой симпатических ганглиев и

a-адренорецепторов, стимуляцией центральных и периферических отделов блуждающего нерва.

Настойку шлемника применяют при невротических состояниях, бессоннице, в ранних стадиях

гипертонической болезни. Курс терапии составляет не более 2 нед., так как в случае длительного

применения шлемник снижает кислотность желудочного сока.

ПАССИФЛОРА в виде жидкого экстракта и настойки оказывает седативное и

противосудорожное действие при невротических состояниях и бессоннице.

Лекция 27

НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

Наркотические анальгетики растительного и синтетического происхождения избирательно

подавляют восприятие боли и повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и

вегетативное сопровождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Слово «анальгезия» —

утрата болевой чувствительности — происходит от греческих слов an — отрицание и algos — боль.

Острое болевое ощущение в ответ на повреждающие раздражители имеет сигнальное значение для

организма, участвует в формировании адаптационных реакций. Патологическая боль при

соматогенных и нейрогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функцию, становится

длительной или даже постоянной, приобретая характер болезни. Примеры соматогенных болевых

синдромов — посттравматическая, послеоперационная, миофасциальная боль, боль при воспалении

суставов, инфаркте миокарда, злокачественных опухолях. Нейрогенные болевые синдромы —

невралгия тройничного и языкоглоточного нервов, фантомно-болевой синдром, таламическая боль,

каузалгия.

Природным источником наркотических анальгетиков является опий (греч. opos — сок) —

высохший млечный сок снотворного мака (Papaver somniferum). Родина этого растения — Малая

Азия. Впервые опий упоминается в клинописных табличках Шумера (IV тысячелетие до н. э.).

Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст (372 — 287 до н.э.). В Средние века

популярность опия как обезболивающего средства возродили Парацельс (1493 — 1541) и Томас

Сиденхем (1624 — 1689).

Снотворный мак выращивают по разрешению ООН в разных странах, в том числе в республиках

СНГ. В мире ежегодно производится около 2000 т опия, из них для медицинских целей используется

800 т. В состав опия входят алкалоиды (20 %) и балластные вещества (сапонины).

Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру

фенантрена имеют морфин (10%), кодеин (0,5 %) и тебаин (0,2 %). Из них анальгетиками являются

морфин и кодеин (греч. kodeia — маковая головка). Производные изохинолина папаперин (1 %),

носкапин (6 %), лауданозин проявляют свойства миотропных спазмолитиков.

Морфин был выделен из опия ганноверским фармацевтом Вильгельмом Сертюрнером в 1806 г.

Название алкалоида дано по имени Морфея — древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса

(греч. morphe — форма, так как бог являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных

стихий).

Термином «опиаты» обозначают только природные вещества, получаемые из опия (морфин,

кодеин). К опиоидам относят синтетические препараты наркотических анальгетиков.

Ноцицептивная (греч. по сео — по вреждаю) сист ема воспринимает, провод ит болевые импульсы и

формирует реакции на боль (отрицательные эм оции, рефлекторные изменения функций внутренн их

органов, безусловные д вигательные рефлексы, волевые усилия, направл енные на устра нен ие

болевого воздействия ).

В восприятии повреждающих (ноцицепт ивных) стимулов участ вуют свободные

неинкапсулир ованные нервные окончания — ноци цепторы. Механо- и терморецепторы возбуждаются

при сильных механически х и термически х раз дражениях. Активацию хеморецепторов вызыва ют

повторное тепловое воздей ствие, электрич еский ток, а также химическ ие вещества — алгогены

(брадикин ин, гистамин, серотонин, ацетилхолин, аденозин, простагландины группы Е, лейкотриены,

цитокины, ионы К+ и Н+). Вариантом хеморецепторов являются ваниллоидные рецепторы VR —

регуля торы проницаемости катионных каналов. Их агонист — капсаицин (вещество стручк ового перца ).

Механо- и терморецепторы передают болевые сигналы по миелинизированным волокнам А δ ,

полимодальные хеморецеп торы — по немиелинизиро ванным волокнам С. С активацией

миелинизиров анных афференто в связывают ощущение дискриминационной (различимой по

модальности — колюще й, режущей), точно локал изованной боли (эпикритическая боль ). Такая боль

длится , пока действует повреждающий стимул.

Возбуждение немиелинизи рованных волокон сопр овождается плохо локализованным , неприятным

диффузным жгучим ощущением. Оно возникает от небольших по силе, но длительно повторяющихся

раздражений, слегка отсрочен о вначал е и пр одолжается уже по сле прекращения возд ейств ия

(протоп атическая боль).

Первым интегративным центром, воспринимающ им болевые импульсы, являются задние рога

спинного мозга. Специфические ноцицептивные нейроны находятся в пластинах 1 и 2, активир уются

только болевыми импульсами и мог ут быть сенситизированы повторяющейся стимуляцией. В н их

происходят первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головно го

мозга по спиноталамическому, спино ретикуля рно му и спином езенцефалическому контралатер альн ым

трактам. Спиноталамический путь оканчивается на специфических вентробазальных ядрах таламуса.

Спиноретикулярный и спиномезенцефалическ ий пути достиг ают неспецифических интрал аминарн ых

ядер таламуса после переключений в продолговат ом и среднем мозге.

Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсо рная информация.

Из специфических ядер таламуса бол евые им пульсы поступают в первую (С1) и вторую (С2)

соматосенсорные области коры больших полушарий. Болевой поток от неспецифических ядер

таламуса возбуждает ко ру лобной до ли. Соматосе нсорные зоны оценивают локализацию боли. Лобн ая

кора формирует эм оционально -аффективные проя вления боли и связанные с ней психическ ие

переживания.

Таким образом, ноцицептивная система состоит из двух путей проведен ия болевых импульсов —

специфического и неспецифического.

Специфический (нео спиноталамическии) путь — высокопороговые специфические ноцицепторы

(преимущест венно мех ано- и терморецепторы), быстропроводящие афферентные волокна А δ ,

специфические ноцицептивные н ейроны (задни е рога спинн ого мозга, вентробазальные ядр а

таламуса, соматосенсорная кора ). Путь являетс я малонейронным, быстрым, проводит порог овую

эпикритическую боль.

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь — низкопороговые полимодальны е

ноцицепторы (преимущественно хемор ецепторы), медленнопроводящие немиелиниз ированные С -

афференты, неспецифические ноцицептивные нейроны (задние рога спинног о мозга, интраламинарные

ядра таламуса, кора лобной доли). Этот путь образует мног очисленные коллатерали к ретикулярно й

формации продолговатог о и среднего мозга, лимбической системе, гип оталам усу. Про водит

протопатическую боль. Пространственная и врем енная суммация слабых раздражений происходит в

ядрах таламуса.

Общим нейромедиатором для специфического и неспецифическог о путей является глутаминовая

кислота (при уч астии АМРА-рецепторов, NMDA-peцепторов, каинатных рецепторо в и метаботропны х

рецепторов Glu1 и Glu2 ). Глутамино вая кислот а, возбуждая постсинаптические AMPA-рецепторы

нейронов задн их рого в спинног о мозга, вызывает быстрые потенциалы действия, приводящие к

активации NMDA-рецепторов. В не специфическо м пути в передаче болевых импульс ов уча ству ют

также полипептиды — тах икинины (субстанция Р, нейрокин ин А ), кальцитонин-генсвязанный пепти д,

холецистокин ин.

При продолжительной боли повышается чу вствительность н оцицепторов (при уча сти и

ваниллоидных рецепторов ), акти вируются ранее «молчащие» ноцицепторы, в про ведение болев ых

импульсов включаются толстые миелинизированн ые волокна Аβ , возрастает возбудимость нейронов

спинного и головного мозга. Боль возникает при воздействиях, не но сящих повр еждающий характе р

(аллодиния). Нередк о возни кает гипералгезия — повышенная чувст вительность к болев ым

раздражителям вследств ие нар ушения нормальног о проведения болевог о импульса в периф еричес к ой

и центральной нервной системе.

Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и

формирование реакций на боль. Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной

системы, что ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению передачи болевых

сигналов. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в

процессе постоянного взаимодействия. Выделение нейромедиаторов боли тормозят рецепторы

опиоидов, каннабиоидов, глицина, ГАМК (А и В типов).

Каннабиоидная 1 антиноцицептивная система образована производными арахидоновой кислоты —

анандамидом (от слова на языке санскрит «анан да» — блаж енство ) и 2-арахидонилглицеролом. Э ти

липофильные нейромедиаторы являются лиганда ми каннабиоидных рецепторов СВ1 Рецеп торы СВ 1

синтезируются в спинальных ганг лиях и транспортируются по аксонам к болевым оконч аниям . Они

обнаружены также в задних рогах спинного мозга , продолг оватом мозге, околоводопро водном сером

веществе, таламусе, амигдале, коре больши х полушарий. Каннабиоидные рецепторы СВ2,

чувствительные к тем же лигандам, находятся в иммунокомпетентных клетках, оказывают

противовоспалительное и иммунодепрессивное де йствие.

Каннабиоидные рецепторы при участии G-белков ингибируют аденилатциклазу и снижают синтез

цАМФ, активируют митогензависимую протеинкин азу. Рецепторы СВ1 также повышают выход ионов

калия из нейрон ов и снижают вход ионов каль ция по каналам P/Q и N типов. Пресинаптическ ие

рецепторы СВ1 тормозят выделение глутаминовой кислоты и уменьшают ее эксайтотоксическ ие

эффекты.

Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества

головного мозга. Аксоны этих нейронов образуют пути к коре больших полушарий, лимбической

системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и

спинному мозгу. Медиаторами опиоидной антиноцицептивной системы являются пептиды:

· лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);

· мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин);

· динорфин А (17 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

· динорфин В (13 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

· β-эндорфин (31 аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина).

Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протеолиза проопиомеланокортина,

проэнкефалина А и проэнкефалина В (продинорфин). Эти предшественники содержатся в коре

больших полушарий, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе, продолговатом, спинном

мозге, периферических нервных сплетениях, гипофизе и мозговом слое надпочечников.

В головном мозге млекопитающих идентифицированы эндогенные морфин, кодеин и их

производные. В печени крыс открыт биохимический механизм синтеза морфина.

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными

опиоидными рецепторами трех типов — μ, κ и δ (табл.39 и 40):

· μ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (μ1) и спинальную (μ2) анальгезию,

седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы

обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (μ2), увеличивают

тонус гладкой мускулатуры (μ2);

· к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к3) и спинальную (к1) анальгезию,

седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и

пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);

· δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ1, δ2) и спинальную (δ2) анальгезию,

гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность,

обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы,

угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.

Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов

Рецепторы Селективные лиганды

агонисты антагонисты

Эндогенные лиганды

DAMGO1 Мет-энкефалин

Морфин

μ

Фентанил

СТОР2

β-Эндорфин

κ Кетоциклазоцин

Спирадолин

Nor-BNI3 Динорфин А

1 Термином каннабиоиды обозначают химические соединения конопли (Cannabis sativa L.), продукты их превращения и синтетические

аналоги. Основным психотропным компонентом конопли является Δ9-тетрагидроканнабиол.

δ Дельторфин

DPDPE4

Налтриндол Лей-энкефалин

Примечание.1 — DAMGO — [D-Ала2-Мет-Фен4-Гли (ол)5] энкефалин

2 — СТОР — D-Фен-Цис-Тир-D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH2

3 — Nor-BNI — нор-биналторфимин

4 — DPDPE — [D-Пен2-D-Пен5] энкефалин

Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов

Функции Рецепторы Влияние агонистов

Анальгезия Супраспинальная Спинальная

μ1, κ3, δ1, δ2

μ2, κ1, δ2

Усиление

Усиление

Эйфория и лекарственная зависимость μ Усиление

Психотомиметическое действие κ Усиление

Седативное действие μ,κ Усиление

Дыхание μ2, κ, δ Угнетение

Моторика пищеварительного тракта μ2,κ, δ Обстипация

Диурез κ1 Увеличение

Выделение гормонов:

Пролактин

Гормон роста

μ1

μ2 и/или δ

Увеличение

Увеличение

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G-белков

ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию

мембран, открывая калиевые каналы (μ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах,

передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и

постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на

опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С-волокон уменьшает выделение медиаторов

ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов,

блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Молекула опиоидных рецепторо в включает внек ле точный NН2-домен, семь трансмембранных доменов

и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спирал ь.

Внеклеточный NН2-домен имеет нескольк о мест для гликозилирования по остаткам аспарагина . Перв ая

и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками ци стеина. Зо на

связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участк и

селективности расположены выше наружн ой поверхно сти мембраны и сформиро ваны

аминокислотны ми остатками внеклеточны х петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карма н»

находится ниже на ружной пов ерхности ме мбраны. Он ограничен спиральными петлями

трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так

и с «карманом». Наркотическ ие анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот

молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминоки слот рецептора .

МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

Наркотические анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным

опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние опиоидной антиноцицептивной

системы на проведение болевых импульсов, преимущественно в центральной части

неспецифической проекционной системы.

Наркотические анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение

медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в

спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий

тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных

нейронов (медиаторы — серотонин и глицин). При введении анальгетиков в малых дозах в

спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12 — 20 ч. Ее механизм — прямая

блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анестезии нарушают

проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).

Наркотические анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так

как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и

деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической

мембране.

Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче

устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми

импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры

больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценки боли.

Больные, принимающие наркотические анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они

воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается

на приятные ощущения и размышления.

В последнее время поя вились сообщения о синтез е опиоидных рецепторов в спинальных ганглиях при

воспалении, сопровожд ающемся болью. Эти новые рецепторы транспортируются по н ервным волокнам

в двух направлениях: в спинной мозг, чтобы стать пресинаптическими на окончаниях перв ичн ых

афференто в, а также в воспаленную ткань. Пост упление опиоидных рецепторо в в очаг воспален ия

зависит от пролиферации иммунокомпетентных клеток. Остается неясным, какое значение имеют

перифериче ские опио идные рецепторы для обезболивающего эффе кта наркотиче ских анальг етиков . В

перспективе возможно создание агонистов пери ферических опиои дных рецепторов, не обладаю щих

токсическим действ ием на ЦНС.

ПРЕПАРАТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ИХ АНТАГОНИСТОВ

Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы, приведена в табл. 41.

Препараты можно разделить натри группы:

· анальгетики — полные агонисты (преимущественно μ-опиоидных рецепторов);

· анальгетики с комбинированным действием — частичные (парциальные) агонисты μ-опиоидных

рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов к-опиоидных рецепторов (средства этой

группы слабее угнетают дыхательный центр и обладают меньшим наркогенным потенциалом);

· антагонисты опиоидных рецепторов.

Трамадол состоит из двух энантиомеров. Один энантиомер взаимодействует с опиоидными μ-

рецепторами, другой нарушает нейрональный захват норадреналина и в меньшей степени —

серотонина. Оба энантиомера повышают выделение серотонина из пресинаптических окончаний. В

результате этих эффектов трамадол усиливает сегментарное и нисходящее серотонинергическое

тормозящее влияние на передачу ноцицептивных импульсов в задних рогах спинного мозга.

Таблица 41. Наркотические анальгетики и их антагонисты

Препараты Коммерческие названия Влияние на опиоидные

рецепторы

Анальгетическая активность

по отношению к морфину

μ к δ

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ

Производные фенантрена

МОРФИН +++ +

КОДЕИН

(МЕТИЛМОРФИН)

++ + Меньше в 5 — 7 раз

ЭТИЛМОРФИН ДИОНИН ++ + Такая же

Производные пиперидина

ПРОМЕДОЛ

(ГРИМЕПЕРИДИН)

++ Меньше в 3 — 4 раза

ФЕНТАНИЛ +++ Больше в 100 — 300 раз

РЕМИФЕНТАНИЛ УЛТИВА +++ Больше в 100 — 300 раз

ПИРИТРАМИД ДИПИДОЛОР ++ Такая же

ПРОСИДОЛ ++ Меньше в 3 — 4 раза

Производное циклогексанола

ТРАМАДОЛ ПРОТРАДОН ТРАМАЛ ++ Меньше в 3 — 5 раз

АНАЛЬГЕТИКИ С КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Производные фенантрена

БУПРЕНОРФИН БУТРАНАЛ

НОРФИН

ТОРГЕЗИК

ТРАНСТЕК

ч ? Больше в 25 — 50 раз

БУТОРФАНОЛ БЕФОРАЛ

МОРАДОЛ

СТАДОЛ

ч +++ ? Больше в 5 раз

НАЛБУФИН НУБАИН — ++ Такая же

Производное бензоморфана

ПЕНТАЗОЦИН ЛЕКСИР ФОРТРАЛ ч ++ Меньше в 3 — 4 раза

АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Производные фенантрена

НАЛОРФИН АНТОРФИН — +++

НАЛОКСОН НАРКАНТИ — — —

НАЛТРЕКСОН — — —

Примечание. Влияние на опиоидные рецепторы (1 — 3) — + — полный агонист; Ч — частичный

агонист; — — антагонист; ? — действие не установлено.

ВЛИЯНИЕ НА ЦНС

Кора больших полушарий

Морфин как агонист μ-опиоидных рецепторов вызывает эйфорию и седативный эффект,

переходящий в чуткий, поверхностный, богатый сновидениями сон. Вклад в развитие эйфории

вносит также повышенная секреция дофамина в коре больших полушарий, полосатом теле,

лимбической системе, гипоталамусе.

Агонисты к-опиоидных рецепторов (пентазоцин, налорфин), подавляя освобождение дофамина,

вызывают дисфорию (греч. dys — отрицание, phero — переношу) в виде беспокойства, депрессии,

неприятных, странных мыслей, дезориентации, ночных кошмаров, галлюцинаций. Буторфанол и

налбуфин вызывают дисфорию реже и в мягкой форме.

В эксперименте морфин и промедол в токсических дозах оказывают судорожное влияние,

ослабляя ГАМК-ергическое торможение в гиппокампе. В клинике эти анальгетики провоцируют

судороги только при очень тяжелой интоксикации. Для купирования судорог эффективны налоксон и

налтрексон.

Гипоталамус и железы внутренней секреции

Морфин уменьшает освобождение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и

АКТГ, поэтому вторично подавляет секрецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего

гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Повышает выделение пролактина, гормона

роста и вазопрессина (антидиуретический гормон). В больших дозах, активируя центр теплоотдачи,

вызывает гипотермию.

Средний мозг

Морфин, активируя μ- и к-опиоидные рецепторы в ядрах глазодвигательного нерва, вызывает

миоз и легкий спазм аккомодации. Существуют видовые различия в действии морфина: у людей и в

эксперименте у собак он вызывает седативный эффект и миоз, у обезьян — седативный эффект и

мидриаз, у представителей семейств кошачьих, парнокопытных и непарнокопытных животных —

возбуждение ЦНС и мидриаз.

Продолговатый мозг Дыхательный центр

Морфин, воздействуя на опиоидные рецепторы μ2, к и δ, ослабляет реакцию дыхательного центра

на возбуждающие стимулы со стороны ретикулярной формации, снижает его чувствительность к

углекислому

газу и ацидозу, при этом сохраняется активирующее влияние каротидных клубочков. Дыхание

становится редким, но компенсаторно углубляется, затем появляется редкое и поверхностное

дыхание, при тяжелой интоксикации возникает периодическое дыхание Чейна — Стокса с

последующим параличом дыхательного центра. Произвольный контроль дыхания сохраняется.

Большинство полных агонистов в эквианальгетических дозах подавляют дыхание аналогично

морфину. Фентанил не только значительно угнетает дыхательный центр, но и вызывает ригидность

дыхательной мускулатуры — синдром «деревянной грудной клетки». Ремифентанил оказывает

аналогичное действие только при введении в большой дозе. Трамадол и анальгетики с

комбинированным действием нарушают дыхание слабее морфина. Бупренорфин уменьшает

вызываемое фентанилом угнетение дыхательного центра без ослабления анальгетического эффекта.

Морфин тормозит функцию экспираторных нейронов, участвующих в кашлевом рефлексе. Этот

анальгетик назначают как противокашлевое средство в случаях, когда кашель угрожает жизни —

усиливает кровотечение при травме или туберкулезе.

Кодеин и этилморфин используют при кашле в комбинации с отхаркивающими средствами.

Вероятно, кодеин подавляет кашель, воздействуя на специфический тип опиоидных рецепторов.

Центр блуждающего нерва

Морфин, возбуждая дорзальное ядро блуждающего нерва, вызывает брадикардию и бронхоспазм

(также освобождает гистамин из тучных клеток).

Рвотный центр

Морфин вызывает тошноту у 40 % людей и рвоту у 15 % как стимулятор хеморецепторов

триггерной зоны рвотного центра. Рвота чаще возникает у пациентов, принимающих морфин

амбулаторно, чем у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышением

чувствительности рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. Другие

наркотические анальгетики обладают слабым рвотным эффектом.

Сосудодвигательный центр

Морфин в терапевтических дозах не изменяет функцию сосудодвигательного центра, при

отравлении вызывает его угнетение.

Спинной мозг

Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подавляет супраспинальные рефлексы

(снотворные средства угнетают оба вида рефлексов).

ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Морфин вызывает ортостатическую гипотензию вследствие брадикардии и расширения сосудов.

Вазодилатация обусловлена освобождением гистамина и ростом в крови содержания углекислоты.

Промедол при введении в вену вызывает тахикардию. Трамадол, пентазоцин и буторфанол,

освобождая норадреналин из периферических симпатических нервов, повышают частоту сердечных

сокращений и АД. У больных стенокардией пентазоцин и буторфанол увеличивают давление крови в

аорте и легочной артерии, конечно-диастолическое давление, работу сердца.

ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ

Морфин вызывает бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (эвакуация удлиняется с 3 — 4 до 12

— 20 ч), кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, тормозит пропульсивную

перистальтику кишечника, не изменяя ритмическую перистальтику.

Нарушение перистальтики в сочетании с повышением вязкости содержимого кишечника

сопровождается обстипацией (лат. obstipo — набиваю, заполняю). Спазмогенное действие других

анальгетиков выражено слабее, в частности, промедол меньше морфина увеличивает тонус

мочевыводящих путей, бупренорфин и пентазоцин слабее вызывают спазм сфинктера Одди и

желчных протоков.

Механизм обстипации обусловлен воздействием наркотических анальгетиков на μ2-,κ и δ-

опиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением освобождения ацетилхолина, простагландина Е2

и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения кишечника,

стимуляцией выделения норадреналина.

Морфин увеличивает давление в желчном пузыре в 10 раз; подавляет рефлексы на

мочеиспускание и дефекацию; расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду ее сокращений при

родах, удлиняет роды, нарушает дыхание плода (повышается неонатальная летальность). Промедол

повышает сократительную деятельность матки, не препятствуя открытию ее шейки; меньше морфина

вызывает дыхательные расстройства у плода. Пентазоцин плохо проникает через плацентарный

барьер и слабо влияет на дыхание плода.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Морфин хорошо всасывается из кишечник а, подкожной клетчатки, скел етных мышц. После приема

внутрь его биодоступность составляет всего 25% вследствие пресистемной элиминации. 1/3 дозы

связана с кислыми a1-глик опротеинами кро ви. Морфин при обычных путях введения плохо проника ет

через гематоэнцефалический барьер, хотя при инъекции в субарахноида льное и эп идуральн ое

пространства быстро поступает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформация морфина прои сходит в печени путем N-деметилирован ия в норморфин (5 %

введенной дозы) и глюкурон ирования. Морфин -6-глюку-рон ид при введении под к ожу оказывает

обезболивающее влияние не слабее морф ина, при спинальной анальгезии де йствует в 100 раз

сильнее. Морфин участвует в энтерогепатической циркуляции.

Промедол обладает низкой биодоступностью (40 — 60%) и при приеме внутрь в два раза менее

эффективен, чем при парентеральном введении, лучше морфина преодолевает гематоэнцефалическ ий

барьер. 60% дозы промедола связано с белками. N-деметилированный метаболит промедола

возбуждает ЦНС (вызывает галлюцинации, тремор, судороги).

Фентанил отличается высоко й липофильно стью , может применяться в форме трансдермального

пластыря ; оказывает короткий эффект, так как перераспределяется в жировые депо и подвергается N-

деалкилир ованию в печени. Ремифентанил быстро гидролизуется неспецифическ ими эстеразами

эритроцитов с образованием неактивного карбонового метаболита.

Трамадол при приеме внутрь имеет биодо ступность 68%. В печени образует один активны й

метаболит. 90% дозы выводится почками в течение суток.

Просидол всасывается со слизистой оболочк и полости рта с биодоступностью 42%, плохо (6%

дозы ) всасыв ается из к ишечника, имеет пери од п олуэлиминации от 1,5 ч (введение в вену) до 2,8 ч

(трансбуккальный прием).

Бупренорфин хорошо всасывается в кр овь при любых путях введения (внутрь, под язык, под кожу, в

мышцы), 90% его дозы связывается с белками. Подвергает ся N-деал килированию и

глюкуронирован ию.

Пентазоцин полностью всасывается при приеме внутрь, но его биодоступность составляет тольк о

20% из-за пресистемной элиминации в печени (окисл ение концевых метильных групп и

глюкуронирован ие). При введении под кожу и в мышцы создает более высокую концентрацию в крови

(оказывает раздражающее действие и вызывает фиброз в месте инъекций ).

Наркотические анальг етик и и их метаболиты выводятся с желчью и мочой, кумулируют при

заболеваниях печени и почек (за исключени ем ремифентанила ), проникают через плаценту (в меньш ей

степени — пентазоцин ) и в гр удное молок о. Пери од полуэлиминации и продолж ительность действи я

большинства наркотиче ских ан альгетиков — 3 — 6 ч, фентанила — 30 — 40 мин, ремифентан ила — 5

— 10 мин, бупренорфина — 6 — 8 ч.

ПРИМЕНЕНИЕ

Наркотические анальгетики назначают при острой боли не только из-за гуманных соображений,

но и для профилактики болевого шока. Препараты вводят нерегулярно («по требованию»), больным

не сообщают, какое средство они получают, так как в возникновении эйфории большое значение

имеет психологическая подготовка.

В последнее время оптимальными методами обезболивания считают постоянную внутривенную

инфузию анальгетиков с заданной скоростью при помощи автоматического шприца, а также

«контролируемую пациентом анальгезию» (КПА). КПА позволяет больному самостоятельно вводить

анальгетик под кожу, в вену, эпидурально, руководствуясь субъективным восприятием болевых

ощущений. Устройство для КПА представляет собой автоматический шприц с микропроцессорным

устройством. Кнопка управления находится в руках больного.

Введение анальгетиков в эпидуральное пространство обеспечивает глубокое обезболивание с

минимальными побочными эффектами (уменьшается риск угнетения дыхания, тошноты и рвоты).

Эпидурально применяют морфин, промедол, фентанил и бупренорфин в дозах, составляющих 1/5 от

дозы, рекомендованной для вливания в вену. Менее липофильный морфин при эпидуральном

введении эффективнее липофильного фентанила, так как слабее связывается с липидами в

проводящих путях спинного мозга. Наркотические анальгетики комбинируют с местными

анестетиками (бупивакаин) и блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин).

Наркотические анальгетики применяют при состояниях, сопровождающихся острой болью, —

травмах, ожогах, обморожениях, инфаркте миокарда, перитоните (после постановки диагноза и

решения вопроса об операции), почечной колике (препарат выбора — промедол), печеночной колике

(препараты выбора — бупренорфин, пентазоцин). При спазмах гладкой мускулатуры наркотические

анальгетики комбинируют с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Наркотические

анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных,

испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. Промедол и

пентазоцин показаны для обезболивания родов.

Единственным хроническим заболеванием, при котором допустимо назначение наркотических

анальгетиков, являются запущенные формы злокачественных опухолей. В онкологической практике

предпочитают бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин, реже вызывающие зависимость.

Рационально также применение просидола в буккальных таблетках, фентанила в форме накожного

пластыря (трансдермальная терапевтическая система ДЮРОГЕЗИК, обеспечивающая обезболивание

в течение 72 ч); наркотических анальгетиков в таблетках с контролируемым высвобождением

активного вещества в течение 12 ч (препараты морфина МСТ КОНТИНУС, ДОЛТАРД; препарат

дигидрокодеина тартрата ДНС КОНТИНУС; препараты трамадола ТРАМАЛ РЕТАРД,

ТРАМУНДИН РЕТАРД).

Сильнодействующий наркотический анальгетик фентанил применяют для нейролептаналгезии и

атаралгезии. Для нейролептаналгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком дроперидолом в

соотношении доз 1:50 (выпускается комбинированный препарат ТАЛАМОНАЛ). Фентанил

практически полностью устраняет боль. Дроперидол уменьшает тревогу, страх, создает психический

покой, оказывает противорвотное, противошоковое действие, расслабляет скелетные мышцы.

Нейролептаналгезию используют для потенцированного наркоза, проведения нетравматических

операций, нейрохирургических операций (когда необходимо сохранение сознания для контакта с

больным), при инфаркте миокарда.

Атаралгезию (транквилоаналгезию) проводят комбинацией фентанила и сильных

транквилизаторов бензодиазепинового ряда (феназепам, сибазон). Ограничение для этих методов

обезболивания — опасность сильного угнетения дыхания.

Наркотические анальгетики противопоказаны детям до 1 года (морфин — детям до 3 лет),

сильном истощении, угнетении дыхания, черепно-мозговой травме. Назначение наркотических

анальгетиков нейрохирургическим больным создает опасность расширения сосудов головного мозга

и повышения внутричерепного давления вследствие гиперкапнии (углекислый газ расширяет

мозговые сосуды).

Фентанил запрещен для применения при операциях кесарева сечения (до экстракции плода) и

других акушерских манипуляциях, выраженной гипертензии в малом круге кровообращения,

пневмонии, ателектазе, инфаркте легких, бронхиальной астме, паркинсонизме (усиливает ригидность

мышц). Буторфанол и пентазоцин не назначают пациентам с ишемической болезнью сердца и

сердечной недостаточностью.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ

При введении в вену средняя терапевтическая доза морфина составляет 10 мг, средняя

токсическая доза — 30 мг, средняя летальная доза — 120 мг. Введение морфина под кожу при шоке

может не сопровождаться анальгезией, так как нарушается всасывание из подкожной клетчатки.

Неопытный врач повторяет инъекции морфина, чем вызывает интоксикацию после проведения

мероприятий, направленных на ликвидацию артериальной гипотензии.

Симптомы отравления морфином — эйфория, утрата болевых реакций, гипотермия, рост

внутричерепного давления, отек мозга, клонико-тонические судороги, ступор, переходящий в кому.

Спинальные сухожильные рефлексы сохраняются (в отличие от отравления снотворными

средствами). Возникают аритмия, артериальная гипотензия, отеклегких, миоз (при сильной гипоксии

зрачки расширяются), рвота, задержка мочеиспускания и дефекации, гипогликемия, повышается

потливость. Дыхание поверхностное, редкое (2 — 4 в минуту), затем периодическое. Нарушения

дыхания усугубляются из-за бронхоспазма. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Для постановки диагноза необходима регистрация трех симптомов — комы, сужения зрачков и

угнетения дыхания.

Неотложные меры помощи при отравлении направлены на ликвидацию дыхательных расстройств.

Проводят искусственную вентиляцию легких под положительным давлением, отсасывают

бронхиальное отделяемое. Используют конкурентные антагонисты — налоксон или налтрексон. Они

эффективны при интоксикации любыми наркотическими анальгетиками (при отравлении средствами

с комбинированным действием необходимы большие дозы), уменьшают психотомиметическое

действие пентазоцина. При использовании налоксона дыхание становится более частым, чем до

отравления.

Налоксон при приеме внутрь полностью подвергается пресистемной элиминации конъюгацией с

глюкуроновой кислотой. Длительн ость его действ ия при введении в мышцы и вену — 1 — 4 ч, поэ тому

рациональна дл ительная внутр ивенная инфузия. Налтрексон можно назнач ать внутрь. Он сохраня ет

активность в течение 24 ч.

Налоксон совместно с пентазоцином входит в состав таблеток Talwin NX. При при еме таблето к

внутрь налоксон полностью инакт ивируется и не уменьшает действие пентазоцина. Есл и наркоман ы

вводят парентеральн о раствор, приготовл енный из таблеток, нал оксон вызывает абстинентны й

синдром.

В дозах 12 — 24 мг налоксон не влияет на функции ЦНС и внутренних органов. В дозах,

превышающих 24 мг, вызывает легкую сонливость, ухудшает память, повышает систолическое АД,

стимулирует секрецию рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, а также увеличивает

выделение пролактина, глюкокортикоидов и катехоламинов (опасность аритмии). Налтрексон в

больших дозах обладает гепатотоксичностью, вызывает тошноту, рвоту, головную боль, тревогу,

дисфорию, кожную сыпь.

После восстановления нормального дыхания удаляют невсосавшийся яд из желудочно-кишечного

тракта, учитывая его длительное пребывание в желудке вследствие спазма пилорического сфинктера.

Для промывания используют уголь активированный или калия перманганат в 0,05 % растворе. Оба

антидота применяют повторно и независимо от пути введения морфина, который как алкалоид

(органическое основание) находится в крови в виде липидорастворимых нейтральных молекул,

способных проникать в желудок простой диффузией по градиенту концентрации. Промывание

требует особой осторожности (опасность судорог, разрыва пищевода, аспирации угля при рвоте).

ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ

Большинство наркотических анальгетиков включены Международной Конвенцией о наркотиках в

разряд наркотических средств, находящихся под строгим контролем. На них распространяются

особые правила назначения, выписывания в рецептах, учета, хранения, транспортировки и

отчетности, определенные приказами Министерства здравоохранения и социального развития

России.

Группу риска для формирования зависимости составляют пациенты с хронической болью, не

угрожающей развитием тяжелых осложнений (головная боль, боль в спине, периферическая

нейропатия).

Наиболее опасны героин и синтетическое средство a-метилфентанил (его наркогенный потенциал

в 600 раз выше, чем у морфина). В США героином (по весу в 2 раза дороже золота) злоупотребляют

750 000 — 1 000 000 человек.

Героин представляет собой диацетилмор фин. Он подвергается деацетилированию в двух

последовательных реакциях. В кро ви образуется 6-моноацетилморфин при участ ии

псевдохолинэстер азы плазмы и ацетилхолинэстеразы эритроцитов. Вторую реакцию

деацетилирования, в которой образуется морфин, катализирует только ацетилхолинэстера за

эритроцитов. Период полуэ лиминации героина в кр ови составляет 3 мин.

Наркомания характеризуется психической, физической зависимостью и привыканием.

Эйфория обусловлена стимулирующим влиянием наркотических анальгетиков на μ-опиоидные

рецепторы и освобождением дофамина в структурах головного мозга, участвующих в формировании

положительных эмоций (кора больших полушарий, полосатое тело, гиппокамп, амигдала,

гипоталамус). Для морфиновой эйфории характерны

исчезновение неприятных переживаний, переключение на приятные размышления и ощущения.

Желание испытать эйфорию и возникающая после отмены наркотических анальгетиков депрессия

приводят к психической зависимости.

Физическую зависимость связывают с глубоким вмешательством наркотических анальгетиков в

метаболизм медиаторов головного мозга. На этапе физической зависимости отмена наркотических

анальгетиков сопровождается абстинентным синдромом по типу синдрома отдачи.

Ранние признаки абстинентного синдрома следующие (появляются через 5 — 7 дней после

отмены):

· страстное желание принимать наркотическое средство;

· усталость, раздражительность, бессонница, тревога, дисфория;

· спонтанная боль, атаксия, частое дыхание, гипертермия;

· зевота, тошнота, рвота, диарея;

· расширение зрачков;

· потливость, пилоэрекция («гусиная кожа»);

· артериальная гипертензия.

Спустя 6 мес. после прекращения приема наркотических анальгетиков сохраняются тревога,

бессонница, дыхательные расстройства.

Привыкание (толерантность) позволяет переносить 0,25 — 0,5 г морфина без симптомов острого

отравления.

Бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин вызывают лекарственную зависимость

значительно реже, чем полные агонисты опиоидных рецепторов, трамадол обладает минимальным

наркогенным потенциалом.

Механизмы привыкания связаны с нарушением обмена опиоидных пептидов и десенситизацией

опиоидных рецепторов. При повторных приемах анальгетиков образуются антитела против

опиоидных пептидов, уменьшается их выделение по принципу отрицательной обратной связи.

Опиоидные рецепторы подвергаются фосфорилированию при участии протеинкиназ.

Фосфорилированные рецепторы связываются с белком цитозоля аррестином, затем этот комплекс

присоединяет белок динамин и перемещается в углубления клеточной мембраны, покрытые белком

клатрином. Углубления отшнуровываются от мембраны и превращаются в эндосомы. Такие

интернализованные опиоидные рецепторы могут восстанавливать активность и возвращаться на

мембраны, но чаще подвергаются протеолизу в лизосомах.

Лекция 28

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

(НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)

Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, не вызывая

пристрастия и лекарственной зависимости. Их основным эффектом является неспецифический

противовоспалительный — способность подавлять воспаление любой этиологии.

Арсенал НПВС насчитывает более 80 препаратов и около 1000 созданных на их основе моно- и

многокомпонентных готовых лекарственных форм (таблетки, капсулы, суппозитории, мази, кремы,

гели, лосьоны, растворы для инъекций). Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 млн человек,

из них 200 млн приобретают препараты без рецепта врача. В России доля НПВС занимает 30%

фармацевтического рынка, их назначают 20 % больных терапевтического стационара. В США

ежегодно врачи выписывают 70 млн рецептов на НПВС, без рецепта продается 26 млрд таблеток,

производится 10 — 20 млн кг кислоты ацетилсалициловой (аспирин). Треть населения нашей

планеты хотя бы один раз в жизни принимала НПВС.

Салицилаты содержатся в кор е ивы (Salix alba ). Великий врач Древней Греции Гиппократ (ок. 460 —

377 до н. э.) рекомендовал применять кору ивы для лечения лихорадки и уменьшения боли при родах.

Римский врач Авл Корн елий Цельс (I век) описал четыре класс ически х признака воспален ия

(гиперемия, повышение температуры, боль и отек) и использовал экстракт коры ивы для облег чен ия

этих симптомов. Об обезболивающих свойствах коры ивы сообщали Плиний Старший и Гален.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин. В 1838 г. экстрагирована салицило вая

кислота, в 1860 г. осуществлен ее синтез. Русск ий врач С.П.Боткин одним из первых в мире стал

назначать салициловую кислоту при остром ревма тизме. В 1869 г. сотрудн ик компании «Bayer» Феликс

Хофман синтезировал кислоту ацетилсалицило вую. Он создал новое лекарственн ое сред ство по

просьбе своего отца, который, стр адая ревматизмом, плохо перенос ил чр езвычайно горьк ий экстра кт

коры ивы. Спустя 30 лет кислота ацетилсалицил овая получила широкое распро странение. Главный

фармаколог компании «Bayer» Герман Дресер пре дложил название «аспирин». Слово аспи рин состо ит

из греческой при ставки а — отр ицание и латинского названия таволги — Spirea. Это указывает на

синтетическое проис хождение вещества. В кон це XIX в. синтези рованы и применены анальг ин,

амидопирин и парацетамол. С 1949 г. для лечения ревматического артр ита стали использова ть

бутадион. В 1963 г. в практику ревматологии был введен индометацин.

Классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС проводят по их химической структуре.

Сведения о препаратах представлены в табл. 42.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ

Противовоспалительное действие

НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов

уменьшают пролиферацию соединительной ткани. Большинство НПВС как органические кислоты

накапливаются в кислой среде очага воспаления, где оказывают прямое влияние на биохимические

процессы. Проникновению препаратов в воспаленную ткань способствует повышенная

проницаемость капилляров.

Уменьшение биосинтеза простагландинов

В 1971 г. Джон Роберт Вейн с сотрудниками открыли, что НПВС обратимо или необратимо

ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию

простагландинов (ПГ).

Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2 освобождают арахидоновую

кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (ПГG2, ПГН2)

ферментом ЦОГ. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные ПГ

катализирует изомераза (см. рис. 6).

Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент

постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов).

Она участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например,

катализирует образование простациклина (вазодилататор и антиагрегант), гастропротективных

простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую

фильтрацию, выведение ионов и воды (табл. 43).

Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны — ЦОГ-2, является структурным

только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию).

Активность ЦОГ-2 в 10 — 80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в

воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза

опухоли-a, а также бактериальные липополисахариды, ингибиторами — глюкокортикоиды и

интерлейкин-4.

Таблица 42. Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства

Препарат Коммерческие Побочные эффекты

названия

Связь с

белками

, %

Период

полуэли

минаци

и, ч

Активные

метаболит

ы

Пути

введения ульцер

огенно

е

действ

ие

гепато

токсич

ность

нефрот

оксичн

ость

влиян

ие на

кровь

Производные салициловой кислоты (салицилаты)

КИСЛОТА

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛ

ОВАЯ

АНОПИРИН

АСПИЛАЙТ

АСПИРИН

40 — 70 0,25 Кислота

салициловая

Внутрь +++ +++ + +

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛ

АТ ЛИЗИНА

АСПИЗОЛ 80 — 90 0,25 Кислота

салициловая

Внутрь, в

вену

++ ++ + +

Производные пиразолидиндиона

БУТАДИОН

(ФЕНИЛБУТАЗОН)

98 — 99 50 —

100

Оксифенилб

утазон

Внутрь ++ +++ +++ +++

Производные индолуксусной кислоты

ИНДОМЕТАЦИН МЕТИНДОЛ 90 6 Внутрь, в

мышцы,

ректально

++ +++ +++ +++

СУЛИНДАК КЛИНОРИЛ 95 16 Сульфид Внутрь + + — —

Производные фенилалкановых кислот

АЦЕКЛОФЕНАК АЭРТАЛ 99 4 — Внутрь + + — —

ДИКЛОФЕНАК ВОЛЬТАРЕН

ДИКЛОВИТ

НЕОДОЛ

ОРТОФЕН

99 2 — 3 — Внутрь, в

мышцы, в

вену,

ректально

+ + + +

ИБУПРОФЕН БРУФЕН

ИБУФЕН

НУРОФЕН

СОЛПАФЛЕКС

99 2 — 3 — Внутрь + ++ +

КЕТОПРОФЕН КЕТОНАЛ

ОРУВЕЛЬ

ПРОФЕНИД

ФЛЕКСЕН

99 1,5 — Внутрь, в

мышцы, в

вену

ректально

+ + + +

НАПРОКСЕН АПРАНАКС

НАПРОСИН

99 12 — 15 — Внутрь,

ректально

+ + ++ +

ФЛУРБИПРОФЕН СТРЕПФЕН

ФЛУГАЛИН

99 3 — 4 — Внутрь + + + +

Оксикамы

ЛОРНОКСИКАМ КСЕФОКАМ 97 4 — Внутрь, в

мышцы

+++ + + +

МЕЛОКСИКАМ МОВАЛИС 99 20 — Внутрь, в

мышцы,

ректально

+ +

ПИРОКСИКАМ РОКСИКАМ

ФЕЛДОРАЛ

99 45 — Внутрь, в

мышцы,

ректально

+++ + + +

Производные п-аиинофенола

ПАРАЦЕТАМОЛ

(АЦЕТАМИНОФЕН)

КАЛПОЛ

ПАНАДОЛ

20 — 50 2 N-ацетил-n-

бензосемих

Внутрь,

ректально

+++ + +

ТАЙЛЕНОЛ

ЭФФЕРАЛГАН

инонимин

Средства, содержащие сульфонамидную группу

НИМЕСУЛИД АУЛИН

НАЙЗ

НИМЕСИЛ

ФЛОЛИД

99 2 — 3 Гидроксини

месулид

Внутрь

ЦЕЛОКОКСИБ КОКСИБ

ЦЕЛЕБРЕКС

97 8 — 12 — Внутрь — — ++ —

Препараты различного химического строения

КЕТОРОЛАК ДОЛАК

КЕТАНОВ

КЕТОРОЛ

99 4 — 6 _ Внутрь, в

мышцы, в

вену

+++ ++ ++ +

КИСЛОТА

ТИАПРОФЕНОВАЯ

СУРГАМ 98 1 — 1,25 — Внутрь,

ректально

++ + ++ +

НАБУМЕТОН 99 24 6-Метокси-

2-нафтил-

уксусная

кислота

Внутрь ++ +

В последнее время стало известно, что ЦОГ-2 обр азует ПГ, действующие на рецепторы в ядре клеток.

Это позволяет регулировать функции гено в. Гип ерэкспрессия ЦОГ-2 стимулирует апоп тоз нейрон ов

при эп илепсии, повышает фагоцитарную активность микроглии с последующей гибелью нейронов при

болезни Альцгеймера; увеличивает секрецию ренина, вызывает протеинурию; является фактором

риска рака молочны х желез, аденокарцино мы желудка и прямой кишки. По данным

эпидемиологических исследован ий у больных, регулярно принимающих НПВС, рак толстого кишечника

встречается на 40 — 50% реже, чем в общей популяции.

Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого

и хронического воспаления. ПГЕ2, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону

воспаления. Напротив, ПГF2a суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага

воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, ПГ

потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина,

увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани —

коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом

экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и

инфильтрирующих лейкоцитах.

Таблица 43. Эффекты простагландинов и тромбоксана

Эйкозаноиды Рецептор Эффекты

ЕР1 Сокращение мышц бронхов и желудочно-кишечного тракта

ЕР2 Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта

ПГЕ2

ЕР3 Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение секреции желудочного сока,

повышение секреции нейтральной слизи, торможение липолиза, снижение

выделения медиаторов в ЦНС

ПГF2 FP Сокращение матки

ПГD2 DP Расширение сосудов, антиагрегантный эффект, расслабление матки и мышц

желудочно-кишечного тракта

ПГI2 (простациклин) IP Расширение сосудов, антиагрегантный эффект

ТХА2 (тромбоксан А2) ТР Сужение сосудов, стимуляция агрегации тромбоцитов

Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного a-

спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с

ферментом. Участок связывания арахидоновой кислоты содержит тирозин в положении 385, который

окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая

структура изоферментов ЦОГ различается. В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток

аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС. ЦОГ-2 имеет более широкий

и гибкий гидрофобный канал и дополнительную внутреннюю полость, созданную валином.

НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при

этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серии в положении 530 ЦОГ-1 и в

положении 516 ЦОГ-2.

Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Индекс ингибирования

ЦОГ- 1/ЦОГ-2 составляет для индометацина — 30, диклофенака — 2,2, мелоксикама — 0,33,

нимесулида — 0,2, целекоксиба — 0,001. Таким образом, большинство НПВС сильнее подавляют

ЦОГ-1, что нарушает свертывание крови, функции почек и oказывает нежелательное влияние на

пищеварительный тракт. Ацеклофенак в малых дозах, мелоксикам, нимесулид, набуметон более

избирательно ингибируют ЦОГ-2, взаимодействуя ригидной боковой цепью с дополнительной

полостью этого изофермента. Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстро диссоциирующий комплекс, но

стабильно блокирует ЦОГ-2. Максимально выраженным избирательным влиянием на ЦОГ-2

обладает целекоксиб. Его полярная сульфонамидная группа неконкурентно блокирует активный

центр ЦОГ-2, находящийся в боковой полости фермента.

Корреляция между противовоспалительным влиянием НПВС и снижением активности ЦОГ

прослеживается не во всех случаях. «Противовоспалительные» дозы кислоты ацетилсалициловой

индометацина значительно выше доз, в которых препараты ингибируют синтез ПГ. В эксперименте

кислота ацетилсалициловая и индометацин при введении в малых дозах в боковые желудочки

головного мозга подавляют воспалительный отек конечностей. Это свидетельствует в пользу

центральных нейрогенных механизмов противовоспалительного эффекта.

Парацетамол ингибирует ЦОГ в ЦНС, препятствуя активации фермента перекисными продуктами.

Он обладает жаропонижающим и обезболивающим эффектами и лишен противовоспалительных

свойств (в нейтрофилах и макрофагах очага воспаления образуется большое количество продуктов

перекисного окисления).

Таким образом, можно предложить классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС по

степени избирательного ингибирования изоферментов ЦОГ:

· избирательные ингибиторы ЦОГ-1 — ацетилсалициловая кислота в малых дозах;

· неизбирательные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС;

· преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, набуметон, нимесулид,

ацеклофенак в малых дозах;

· специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб;

· ингибиторы ЦОГ в ЦНС — парацетамол.

Ингибирование молекул клеточной адгезии

НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови (в

эндотелии локализованы селектины и внутриклеточная молекула адгезии-1, на поверхности

лейкоцитов и тромбоцитов находятся интегрины). Ингибирование молекул адгезии нарушает

миграцию клеток в очаг воспаления.

Стабилизациялизосом и антиоксидантный эффект

НПBC стабилизируют лизосомы и препятствуют освобождению гидролитических ферментов —

протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз. Препараты, связываясь с

сульфгидрильными группами цистеина мембранных белков, ограничивают вход в лизосомы ионов

кальция и ингибируют в лизосомальной мембране перекисное окисление липидов.

Антиоксидантный эффект НПВС обусло влен уменьшением образования эндоперокси дов в

циклоксигеназной реакции, то рможением фагоцитоза и освобожден ия перекисных продукто в из

нейтрофило в и макрофагов. Салицилаты прямо нейтрализуют свободные радикалы, а также в

комплексе с ионами меди катализируют реакцию дисмутации. Новый антифлогистик эбселен,

содержащ ий атом селена, потенцирует ант ипер екисную защ иту, осуществляемую сел ензавис имой

глутатионпероксидазой. Нимесулид тормозит продукцию супероксидных анионов и металлопротеина з;

снижает активность стромелиз ина, эластазы и коллагеназы, стабилизируя a1-ингибитор протеолиза.

НПВС могут оказывать антиальтеративное действие, повышая стабильность коллагена.

Антагонизм с медиаторами воспаления

НПBC уменьшают активность ферментов, участвующих в биосинтезе гистамина, серотонина,

брадикинина, а также вызывают накопление цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу циклических

нуклеотидов

Салицилаты, бутадион, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают

дегрануляцию тучных клеток и выброс их биологически активных веществ. Бутадион и индометацин

вступают в конкурентные отношения с гистамином и серотонином за связь с рецепторами.

Ограничение биоэнергетики воспаления

Энергетический метаболизм лимитирует все биохимические реакции, лежащие в основе

воспаления, — синтез медиаторов воспаления, хемотаксис, фагоцитоз, пролиферацию

соединительной ткани. НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание,

снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование).

Влияние на пролиферативные процессы

НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ограничивают в очаге воспаления

активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин) и нарушают

энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллагена и

гликозаминогликанов. Наибольшим антипролиферативным эффектом обладают индометацин,

диклофенак, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, нимесулид, набуметон, кислота

тиапрофеновая, слабое влияние на фиброз оказывают кислота ацетилсалициловая, бутадион,

ибупрофен.

Иммунотропное действие

НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность организма и угнетают специфические

реакции на антигены, сопровождающие воспаление.

Иммунотропное действие реализуется неза висимыми от ПГ механизмами. НПВС блокируют

связывание арахидоновой кислоты с G-белками л ейкоцитов, что нарушает их акти вацию и хемотаксис

в зону воспаления; подавляют активацию фактор а транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Посл едн ий

эффект препя тствует транскр ипции генов, ко дирую щих синтез цитокинов (интерлейк ин-1, интерлейк ин-

6, интерлейкин-8, интер ферон-β, фактор некроза опухоли-a), ревматоидного фактора, комп лемента и

молекул клеточной адгезии.

Показания к применению НПВС представлены в табл. 44.

Таблица 44. Показания для назначения НПВС

Острые ревматические

заболевания

Хронические ревматические

заболевания

Другие заболевания

Подагра

Псевдоподагра

Обострение остеоартроза

Ревматоидный артрит

Серонегативные спондилоартропатии

Остеоартроз

Плеврит

Перикардит

Узловатая эритема

Полипоз толстого кишечника

Острые неревматические

заболевания

Поражение суставов при

неревматических заболеваниях

Профилактика

Травмы

Боль в спине

Послеоперационная боль

Почечная колика

Дисменорея

Мигрень

Болезни легких

Болезни сердечнососудистой системы

Нервные болезни

Тромбоз (ацетилсалициловая кислота в

низких дозах)

Рак толстого кишечника

Болезнь Альцгеймера

При ревматизме НПВС оказывают не только патогенетическое противовоспал ительное действие, но и

этиотропный противовирусный эффект как инд укторы интерфер она. Известно, что в этиолог ии

ревматизма большую роль играет ассоциация вируса Коксак и А13 и β-гемолитиче ского стрептокок ка

группы А.

Индометацин вводят недоношенным детям для ускорения закрытия артериального протока . Этот

препарат, подавляя синтез ПГ в гладких мышцах сосудов сильнее други х НПВС , устраняет тормозящее

влияние ПГ на выделение норадреналина из адренергических оконча ний.

Обезболивающее действие

Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков — НПВС рассматривают как следствие

устранения гипералгезии в очаге воспаления. Они подавляют синтез ПГ и простациклина —

факторов, потенцирующих раздражающее действие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-a,

гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. Ненаркотические анальгетики также

ограничивают экссудацию, что прекращает сдавление болевых окончаний в замкнутых полостях

(суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки). Таким образом, ненаркотические анальгетики

уменьшают поступление болевых импульсов из зоны воспаления в ЦНС.

В последнее время полаг ают, что ненаркотически е анальгетики ок азывают не только пери ферическое,

но и центральное обезболивающее действ ие:

· уменьшают активность ЦОГ-2 и образование П ГЕ в структурах головного мозга , участвующ их в

проведении и восприятии боли;

· потенцируют тормозящее влияние центрального серого вещества на боле вые центры , стимулируя

освобождение эндорфинов;

· усиливают блокаду NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, вызываемую кинуренинами;

· повышают освобождение серотонина.

Как известно, ПГявляются медиаторами болевых импульсов. Их содержание в головном мозге

значительно возрастает при воспален ии периф ерических ткан ей. Инъ екция ПГЕ2 в желуд очки моз га

вызывает гипералгезию и аллодинию. В спинно м мозге ПГЕ2 усиливает потенциалозав исимый т ок

ионов кальция и облег чает выделен ие бол евого медиатора — субстанции Р. Ненаркотическ ие

анальгетики значительно ослабляют эти болевые эффекты ПГ.

По выраженности обезболи вающего дей ствия анальг етики можно расположить в следующе м

порядке: кетопрофен, лорноксикам, пироксикам, мелоксикам, нимесулид > кеторолак > диклофенак,

ацеклофенак > кислота тиапрофеновая > напроксе н, целекоксиб > индометацин > бутадион > анальгин

> ибупрофен > парацетамол > кислота ацетилсалициловая. Для парацетамола характерен только

центральный механизм обезболивания. Активнос ть ненаркотическ их анальгетико в в 15 — 100 раз

ниже, чем наркотич еских анальгетико в. Центральный компонент обезболивающего д ействия име ет

особое значение при лечении фибр омиалг ии и мио фасциального болевог о синдр ома .

Показания к применению ненаркотических анальгетиков следующие:

· послеоперационная боль (иногда ненаркотические анальгетики назначают в комбинации с

наркотическими анальгетиками — пиритрамидом, трамадолом, пентазоцином);

· болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении, разрыве связок, трещинах костей и

других незначительных травмах, включая спортивные;

· головная боль (включая мигрень) и зубная боль;

· невралгия, миозит простудной и травматической природы (ненаркотические анальгетики

применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема).

· острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (ненаркотические

анальгетики вводят в комбинации со спазмолитическими средствами).

Жаропонижающее действие

НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру

(гипотермию вызывают нейролептики).

Лихорадка — одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию, воспаление,

злокачественную опухоль. Она возникает вследствие повышенного образования ПГЕ2 в

преоптической области гипоталамуса в реакции, катализируемой ЦОГ-2. Индукторы этого фермента

— интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-a, интерфероны а и у и другие пирогены,

поступающие из воспаленной ткани. В тепловом центре гипоталамуса ПГЕ2 вызывает накопление

цАМФ, что нарушает нормальное соотношение ионов натрия и кальция и сопровождается

преобладанием функции центра теплопродукции над деятельностью центра теплоотдачи.

НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ2 и таким образом восстанавливают

равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Препараты расширяют сосуды кожи и

повышают потоотделение.

Жаропонижающие средства (анальгин, ибупрофен, напроксен, парацетамол) назначают при

температуре тела 38,5 — 39 °С. Детям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и

склонным к судорогам, применение жаропонижающих средств показано при температуре 37,5 — 38

°С.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКИ ПРЕПАРАТОВ

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ хорошо всасывается из желудка. В кислой среде

преобладают ее нейтральные липофильные молекулы, способные поступать в кровь простой

диффузией. Биодоступность

кислоты ацетилсалициловой уменьшается при недостаточной кислотности желудочного сока,

например, в случае назначения антацидов. В эпителии желудка при рН=7,4 кислота

ацетилсалициловая диссоциирует на ионы и длительно задерживается. 50 % дозы инактивируется

при первом прохождении через печень (пресистемная элиминация). В крови свободная фракция

находится в виде ионов. При ацидозе возрастает количество нейтральных молекул кислоты

ацетилсалициловой, увеличивается ее транспорт в ткани, в том числе в головной мозг. Кислота

ацетилсалициловая не утрачивает активность в комплексе с альбуминами крови (связанная фракция

составляет 50 — 70%), вытесняет из связи с белками трийодтиронин, тироксин, билирубин, мочевую

кислоту, а также ксенобиотики — дифенин, антибиотики группы пенициллина, сульфинпиразон,

другие НПВС. Под влиянием кислоты ацетилсалициловой происходит ацетилирование ДНК,

альбумина, гормонов и гемоглобина.

Кислота ацетилсал ициловая быстро деацетилир уется в салицилов ую кислоту эстеразами плаз мы

крови, эритроцитов и печени. При приеме внутр ь 0,65 г кислоты ацетилсалицилово й через 30 ми н

только 27% дозы на ходится в кро ви в ацетилированной форме. Метаболизм салицилово й кислоты

протекает в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях клеток печени. Образуются конъюгаты с

глицином (салицил уровая к ислота ) и глюкуроновой кислотой. Небольшое ко личество окисляется в

гентизиновую (2,5-диоксибензойн ую) кисл оту.

При щелочной реакции мочи ацетилсалицило вая и салициловая кислоты диссоци ируют на ионы , что

снижает их реабсорбцию в почечны х канальцах. П ри рН мочи 8,0 кл иренс салицилатов повышается в 4

раза по сравнению с клиренсом при рН=6,0. Период полуэлиминации кислоты ацетилсалицил овой

составляет 15 мин, салициловой кислоты — 2 — 12 ч в зависимости от дозы .

Кислота ацетилсалициловая не только ацетилирует активный центр ЦОГ-2, но и обладает

нетрадиционным механизмами противовоспалител ьного действия — то рмозит транскрипцию гена ЦОГ-

2, повышает синтез мощного противовоспалител ьного агента аденозина ; увеличивает стабильнос ть

липопротеинов н изкой плотно сти и продукцию ферритина. Она возбужда ет дыхательный цент р,

повышает потребление кислорода и выделение углекислого газа клетками (дыхательный алкало з),

разобщает окислительн ое фосфорилирование (особенно в скелетны х мышцах). Вызывает

гипогликемию, уменьшает агрег ацию тромбоцитов, проявляет свойства антикоаг улянта как антаг онист

витамина К. В дозах 1 — 2 г/ день тормозит секрец ию мочевой кислоты в почечных к анальцах, в доз ах

2 — 3 г/ день не изменя ет выведение мочевой кислоты, в дозах 5 — 6 г/день оказывает

урикозурич еское дей ствие.

Препарат для введения в вену и мышцы «Аспизол» представляет собой DL-лизин -мон о

(ацетилсал ицилат).

Другие НПВС хорошо всасываются из пищева рит ельног о тракта, 90 — 99% их дозы находится в

крови в связанной с альбуминами форме. Метаболиты и неизмененные вещества экскрет ируют ся

почками и в меньшей степени выводятся с желчью .

Период полуэлиминации преп арато в может существенно отл ичаться в синовиально й жидк ости и

плазме крови. Концентрация длительнодей ствую щих НПВС в синовиально й жидкост и коррел ирует с

концентрацией в крови, концентрация средств с коротким эф фектом нарастает в синовиальной

жидкости медл еннее, чем в кр ови. К ороткоде йствующие преп араты длительно сохраняются в

синовиальной жидности, поэтому их двукратный прием так же эффективен, как многократный.

БУТАДИОН может вытеснять из связи с белками кислоту ацетилс алицило вую, индометацин,

антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, преп араты пенициллина. Это имеет как

нежелательные (геморрагии), так и пол ож ительные (усиление противовоспалительной и

антибактериальной активно сти) последст вия. При окислении бутадион а образуется вещество с

выраженным противовоспалите льным эффектом, самостоятельно используемое в медицине по д

названием ОКСИФЕНИЛБУТАЗОН.

Бутадиен является сильным антиаг регантом и антикоагулянтом, увеличивает выделени е из

организма мочевой кислоты , проя вляет слабые анаболические и спазмолитические свойства.

ИНДОМЕТАЦИН быстро подвергается биотрансформации в неактивные метаболиты (О-

деметилирован ие, N-деметилир ование, конъюгация с глюкуроновой к ислотой ). Обладает коротк им

действием (4 — 6 ч). Противовоспалительный эффект удлиняется при назначении в суппозиториях .

Препарат накапливается в синовиальной жидкости .

В настоящее время из-за высокой токсичн ости индометацин рекомендуют применять только для

купирования острого при ступа подагры и лечения серо-негативной спондилоартропатии у молодых

людей, не отягощенных факторами риска (язвенный анамнез у больного или членов его семьи,

полипрагмазия, злоупотребление алкоголем, кофе).

СУЛИНДАК действует дл ительнее индометацина (12 — 18 ч),так к ак од ин из его метаболитов —

сульфид — оказывает выраженно е противовоспал ительное влияние.

ДИКЛОФЕНАК, АЦЕКЛОФЕНАК, ИБУПРОФЕН, НАПРОКСЕН, КЕТОПРОФЕН и ФЛУРБИПРОФЕН

создают высокую концентрацию в синовиальной жидкости. Элиминируются в виде конъюгатов с

глюкуроновой кислото й. Диклофенак, ацеклоф енак, ибупрофен и флурбипрофен предварите льно

превращаются в гидрокс илированные производн ые при участи и цитохрома Р-450 (изофермент 2C),

напроксен подв ергается N-деметилированию. Диклофенак, ацекл офенак, ибупрофен и кетопрофен

действуют непродолжительно, напроксен ок азывает длительное противовоспалительное действие.

Препарат с выраженным обезболивающим эффектом кетопрофен можно вводить в мышцы , применять

местно в форме геля (препарат «ФАСТУМ»). Ацеклофенак оказывает хондропротекти вное влияни е:

стимулирует синтез антагонистов интер лейкина -1 в хондроцитах, подавляет образование ПГЕ2 и

металлопротеиназ в синовиальной оболочке суставов, повышает продукцию протеогликанов д ля

хрящевого матрикса.

ПИРОКСИКАМ всасывается уже в полости рта. Накапливается в синовиально й жидк ости .

Подвергается гидрок силированию изоферменто м 1С цитохрома Р -450. Продукты ок ислен ия

связываются с глюкуроновой кислотой. Активная концентрация пироксикама сохраняется в крови в

течение 2 сут. Гель пироксикама «ФИНАЛГЕЛЬ » применяют местно.

ЛОРНОКСИКАМ окисляется в печени в неа ктивный метаболит , который выводится с мочой (30%) и

желчью (70%).

М ЕЛОКСИКАМ создает концентрацию в синовиальной жидкости, равную 50% от концентрации в

крови, действ ует на протяжении суток. Преобраз уется в неактивные метаболиты. Фармакокинетик а

мелоксикама не изменяется при заболеваниях печени и почек .

НИМ ЕСУЛИД подавляет иммунную стимуляцию тромбоксана В2 в легочной ткани, иммунную и

неиммунную секрецию гистамина, тормозит продукцию брадикинина и фактора некр оза опухоли -a,

оказывает выраженное антиоксид антное и хондропротективное влияние. Снижение нимесулид ом

продукции свободны х радикал ов вызывает ингибирование каспазы-3, принимающей участие в

апоптозе хондроцитов. Этот препарат подвергаетс я интенсивному метаболизму в печени. Продукт ег о

биотрансформации (25% дозы) 4-гид роксинимесулид, обладающи й выраженно й

противовоспалительной акт ивностью, подвергае тся ацетилированию и глюкурон ированию. Пр и

дисменорее ниме сулид, сн ижая в четыре раза синтез ПГF2a, создает возможность безболезненн ых

циклических сокращений матки. Он также эф фективен у больны х урогенитально й патологи ей

(эпидидимит, цистит, уретрит, простатит, пиелонефрит) и при заболеваниях в оторин оларингологии.

НАБУМ ЕТОН представляет собой слабое основание, 35 % его дозы превращается в активны й

метаболит — 6-метокси-2-нафтил уксусную кислоту .

ЦЕЛЕКОКСИБ создает концентрацию в крови, в пять раз превышающую необходимый

терапевтический уровень, преобразуется цитохром ом Р-450 2С9 в неактивные метаболиты .

ПАРАЦЕТАМ ОЛ в печени образует конъюгаты с глюкуроновой (60% дозы) и серной (35%)

кислотами. Только 5% дозы парацетамола окисляе тся изофеР-ментами цитохрома Р-450 1А2, 2Е1, ЗА4

с образовани ем свободных радикало в и электр офильных метаболитов. Эти продукты обезврежив аются

конъюгацией с восстановленным глутатионом. При поступлении в организм парацетамола в

токсической дозе (10 — 15 г) функция систем конъюгации оказывается недостаточной, поэтому

значительная часть молекул пре образуется в то ксические вещества, которые инициируют перек исное

окисление липид ов и ковалентно связываются с биомакромолекулами гепатоцитов. Развивается

центролобулярный некроз. Клиническ и он протекает в виде печеночной н едостаточности (ацид оз,

энцефалопатия, отек мозга, кровотечения). В самых тяжелых случаях присоед иняются почечная

недостаточность, сепсис. Специфическ ий антид от при отравлении парацетамолом — химиче ский

антаг онист N-ацетилцистеин. Может понадобиться пересадка печени. У детей в возрасте до 12 лет

система цитохрома Р-450 функционир ует не в полной мере, преобладает конъюгация парацетамола с

серной кислото й.

КЕТОРОЛАК в отличие от других НПВС не вступае т в реакции метаболичес кой транс формации. 60%

его дозы элиминируется с мочой в неизмененном виде, остальное количество выводится в форме

глюкуронидов.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Наиболее частым осложнением противовоспалительной терапии является повреждение

желудочно-кишечного тракта. НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную

боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).

При эндоскопическом обследовании больных артритом, получающих НПВС, язвенные поражения

встречаются в три — пять раз чаще, чем у здоровых людей, примерно у 20 — 40 % пациентов. Четкая

связь между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами и эндоскопически

выявляемыми язвами отсутствует.

Длительное бесконтрольное применение НПВС служит причиной 20 — 60 % госпитализаций по

поводу желудочных кровотечений и перфорации пептической язвы, 5 — 10% больных погибают от

этих осложнений. 50 % всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВС,

из них 84 % обусловлены безрецептурными препаратами. Кислота ацетилсалициловая в суточной

дозе 4 — 5 г вызывает потерю 3 — 8 мл крови с калом ежедневно (в норме — 0,6 мл).

Факторы риска эрозивно-язвенных поражений при лечении НПВС — пожилой возраст пациентов

(частота госпитализации в четыре раза выше, чем у молодых людей), наличие язвенной болезни в

анамнезе, заболевания сердечно-сосудистой системы, низкая физическая активность, прием

глюкокортикоидов, блокаторов кальциевых каналов, антикоагулянтов и антиагрегантов.

Механизм ульцерогенного эффекта НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами —

местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных

ПГ. НПВС как слабые кислоты присутствуют в кислой среде желудочного сока в виде липофильных

нейтральных молекул. Они медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в

нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, нарушают

состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов эпителиальных клеток, разобщают

окислительное фосфорилирование. Индометацин стимулирует карбоангидразный механизм секреции

соляной кислоты, вызывает гибель эпителия.

Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением

синтеза ПГ и простациклина, которые выполняют гастропротективную функцию. Снижение

содержания ПГ в слизистой оболочке желудка сопровождается ростом кислотности и

переваривающей способности желудочного сока, нарушением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в

эпителиальных клетках, ухудшением кровообращения и микроциркуляции, снижением

регенераторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозамино-

гликанов желудочной слизи. При дефиците ПГ повышается проницаемость мембраны лизосом,

накапливается лейкотриен В4, вызывающий лейкоцитарную инфильтрацию язвенного дефекта.

Таблица 45. Рекомендации по ведению больных с поражением желудочно-кишечного тракта,

вызванного НПВС

Клинические проявления Рекомендации

Симптоматические побочные эффекты Антагонисты Н2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин)

или ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, рабепразол,

пантопразол)

Активная язва при возможности отменить

НПВС

Антагонисты Н2-рецепторов гистамина или ингибиторы протонного насоса

Активная язва при невозможности

отменить НПВС

Ингибиторы протонного насоса

Профилактика Отменить НПВС, использовать другие препараты (преднизолон в низких

дозах, парацетамол, трамадол) Мизопростол или ингибиторы протонного

насоса, или ингибиторы ЦОГ-2

Инфекция Helicobacter pylori Эрадикация только у пациентов с язвенным анамнезом

Сильным ульцерогенным влиянием обладают кеторолак, пироксикам, лорноксикам, индометацин,

бутадион, кислота ацетилсалициловая (аспириновые язвы желудка), кислота тиапрофеновая. Слабое

повреждающее действие оказывают сулиндак, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен,

флурбипрофен. Наиболее безопасные препараты — ингибиторы ЦОГ-2 ацеклофенак, мелоксикам,

нимесулид (тормозит продукцию лейкотриена В4), набуметон, целекоксиб, хотя и они могут

повреждать слизистую оболочку желудка.

Для проявления ульцерогенного действия кислоты ацетилсалициловой большое значение имеет

степень измельчения препарата. Плохо растворимые таблетки оказывают длительное прижигающее

действие на слизистую оболочку желудка. Менее опасны растворимые «шипучие» таблетки,

микрокапсулированные таблетки с медленным высвобождением и таблетки с кишечнорастворимым

покрытием.

С целью профилактики и коррекции ульцерогенного эффекта НПВС применяют антагонисты Н2-

рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса, препараты ПГ (мизопростол) (табл. 45).

Выпускаются комбинированные препараты АСАМИ (кислота ацетилсалициловая + сукральфат) и

АРТРОТЕК (диклофенак + мизопростол).

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2, реже других НПВС вызывающие гастроинтестинальные

события, могут становиться причиной инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и

артериальной гипертензии. Такие препараты нарушают катализируемый ЦОГ-2 синтез

антиагрегантного простациклина, что позволяет реализоваться эффектам тромбоксана, нарушают

метаболизм простаноидов в почках с последующей задержкой электролитов и воды. Наибольшей

токсичностью для сердечно-сосудистой системы обладает самый избирательный ингибитор ЦОГ-2

— рофекоксиб. В настоящее время его применение в медицинской практике не рекомендуется.

Серьезное осложнение терапии НПВС — кровотечения, обусловленные антиагрегантным и

противосвертывающим действием. При приеме кислоты ацетилсалициловой, бутадиона,

индометацина, кислоты тиапрофеновой возможны носовые, легочные, желудочные, кишечные,

маточные кровотечения. Менее опасны в этом плане производные фенилалкановых кислот,

оксикама, парацетамол и избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Опасность геморрагии выше у больных

гемофилией, геморрагическим диатезом, авитаминозом К.

Гематологические нарушения аутоиммунной природы (лейкопения до агранулоцитоза,

апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения) возникают при терапии бутадионом и

индометацином (1 случай на 10 000 — 20 000). Агранулоцитоз появляется как острая реакция в

начале лечения, апластическая анемия развивается исподволь, при продолжительной терапии — у

женщин пожилого возраста. Кислота ацетилсалициловая при дефекте глюкозо-6-

фосфатдегидрогеназы в эритроцитах может вызывать гемолиз.

При терапии НПВС у 10 — 30 % больных возникает бронхоспазм (аспирин-индуцированное

респираторное заболевание). Его частота возрастает при атопической бронхиальной астме и

аллергическом фоне. Приступы удушья сочетаются с непереносимостью НПВС и полипозным

риносинуситом. Пациенты с аспирин-индуцированным респираторным заболеванием часто

поступают в реанимационное отделение по поводу астматического статуса, остановки дыхания и

шока. Патогенез аспирин-индуцированного респираторного заболевания связывают с

шунтированием метаболизма арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов.

НПВС, подавляя синтез ПГ в циклоксигеназном каскаде арахидоновой кислоты, способствуют

переходу последней на липоксигеназный путь метаболизма. Как известно, под влиянием

липоксигеназы арахидоновая кислота преобразуется в лейкотриены С4, D4, и E4, вызывающие

бронхоспазм, избыточное

выделение бронхиальной слизи, отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов

(см. рис. 6). Для лечения аспирин-индуцированного респираторного заболевания проводят

десенсибилизацию кислотой ацетилсалициловой в нарастающих дозах, назначают антагонисты

рецепторов лейкотриенов — зафирлукаст (аколат), монтелукаст (сингуляр). Ингибиторы ЦОГ-2 не

обладают перекрестной реактивностью с кислотой ацетилсалициловой в отношении бронхоспазма. У

8 — 10 % больных лечение кислотой ацетилсалициловой создает опасность некардиогенного отека

легких.

НПВС, подавляя синтез ПГЕ2 и простациклина, в том числе их продукцию при участии ЦОГ-2,

могут ухудшать почечный кровоток, фильтрацию, повышать секрецию вазопрессина

(антидиуретический гормон) и альдостерона. Нормально функционирующие почки справляются с

недостатком ПГ. Как правило, нефротоксическое действие НПВС развивается при циррозе печени с

асцитом, алкоголизме, заболеваниях почек, гипонатриемии и гиповолемии (лечение мочегонными

средствами), сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, у людей пожилого возраста.

Наиболее частое нефротоксическое осложнение — задержка натрия и воды с развитием отеков и

ростом АД. В тяжелых случаях присоединяется острая почечная недостаточность. У 1 — 2 больных

из 10000, принимающих НПВС, возникает интерстициальный нефрит. При длительном лечении

индометацином, ибупрофеном и комбинированными препаратами появляется опасность

хронического поражения почек, получившего название анальгетическая нефропатия. Для этой

патологии характерны прогрессирующее клиническое течение, двусторонняя атрофия почек, некроз

и кальцификация почечных сосочков, инфекции и опухоли мочевыводящих путей. Бутадион

вследствие урикозурического действия вызывает кристаллизацию мочевой кислоты в почечных

канальцах.

Гепатотоксичностью обладают парацетамол, кислота ацетилсалициловая, бутадион, индометацин,

кеторолак, сулиндак, диклофенак, кислота тиапрофеновая. Парацетамол при участии цитохрома P-

450 преобразуется в свободные радикалы, инициирующие в печени перекисное окисление липидов с

развитием центролобулярных некрозов.

Установлена связь между приемом кислоты ацетилсалициловой детьми с вирусными инфекциями

(грипп, ветряная оспа) и возникновением у них синдрома Рейе — острой энцефалопатии в сочетании

с жировой дистрофией печени и других внутренних органов. Это осложнение впервые было описано

в 1963 г. австралийским врачом Р. Рейе. Чаще страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет. Известны

редкие случаи заболевания у взрослых. Частота синдрома Рейе в настоящее время составляет 0,1

случай на 100 000 детей. Синдром Рейе появляется через 3 — 7 дней после начала вирусной

инфекции. Его прогрессирование может спонтанно останавливаться на любой стадии с

выздоровлением через 5 — 10 дней, однако без лечения в 30 — 70 % случаев синдром Рейе

заканчивается летальным исходом. В патогенезе основное значение имеет повреждение митохондрий

печени под влиянием кислоты ацетилсалициловой и вирусных антигенов. Возникает дефицит

карнитина с нарушением β-окисления длинноцепочечных и среднецепочечных жирных кислот,

ухудшается утилизация аммиака в составе мочевины. Жирные кислоты и аммиак оказывают

токсическое действие, особенно страдает головной мозг. Следует избегать назначения кислоты

ацетилсалициловой в качестве жаропонижающего средства детям при острых вирусных инфекциях.

Психические и неврологические расстройства наблюдаются в 1 % случаев, чаще при лечении

кислотой ацетилсалициловой, индометацином и кеторолаком. Для «салицилизма» характерны

головокружение, шум в ушах, снижение слуха и зрения, головная боль, одышка, психоз, судороги,

коллапс, дегидратация, дыхательный алкалоз в сочетании с метаболическим ацидозом.

Головокружение и глухота обусловлены ростом давления в лабиринте, повреждением клеток улитки

и спазмом микрососудов внутреннего уха.

Индометацин может вызывать головную боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания

и мыслей, депрессию и судороги (эти осложнения не характерны для терапии сулиндаком).

Кеторолак участи больных вызывает головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу,

эйфорию или депрессию, парестезию, миалгию. При лечении кислотой тиапрофеновой возможны

шум в ушах и головокружение. Ибупрофен в больших дозах иногда вызывает токсическую

амблиопию.

Наконец, НПВС замедляют заживление переломов, провоцируют у чувствительных пациентов

фотодерматоз и аллергические реакции в виде различных сыпей, отека Квинке, токсического

эпидермального некролиза (синдром Лайелла), диффузной интерстициальной пневмонии.

НПВС, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2, противопоказаны при язвенной болезни,

бронхиальной астме, наклонности к кровотечению, почечной недостаточности, заболеваниях печени,

аллергии. При приеме во время беременности они создают опасность раннего закрытия

артериального протока, хромосомных аберраций и кровотечения у плода. На период лечения следует

прекратить грудное вскармливание.

Кроме того, индометацин не применяют при эпилепсии, паркинсонизме, психических

расстройствах; индометацин и бутадион — при нарушении кроветворения, сердечной

недостаточности; ибупрофен — при патологии зрительного нерва; избирательные ингибиторы ЦОГ-

2 — при заболеваниях сердца и артериальной гипертензии.

Применение амидопирина (пирамидон) запрещено во многих странах в связи с опасностью

появления канцерогенных продуктов при взаимодействии с нитрозаминами кишечника.

Лекция 29

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. НЕЙРОЛЕПТИКИ

Психотропные средства (греч. psyche — душа, дух, сознание, tropos — направление) избирательно

регулируют психические функции, прежде всего эмоции, мышление, память, мотивацию поведения и

психомоторную активность. Препараты этой группы нашли применение для лечения психозов,

депрессии, невротических состояний, психического недоразвития, а также у психически здоровых

людей для уменьшения тревоги, эмоционального напряжения и утомления.

По данным ВОЗ, невроз и психопатия встречаются у 5 — 15 % населения, депрессия — у 5 %,

шизофрения — у 0,5 %, алкоголизм — у 3 — 5 %. Психотропные средства принимает 30 % взрослого

населения развитых стран.

До появления психотропных средств в качестве симптоматических средств для купирования

психозов применяли препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды,

внутривенное вливание кальция хлорида и наркотический сон. В конце 1940-х гг. стали использовать

соли лития и противогистаминные средства. На фоне такой «антипсихотической» фармакотерапии

значительно эффективнее выглядели результаты инсулинокоматозной и электросудорожной терапии

и психохирургии.

Одним из первых идеи психофармакологии высказал великий русский физиолог и фармаколог И.

П. Павлов, но только в начале 1950-х гг. во Франции было создано первое психотропное средство —

нейролептик хлорпромазин. Благодаря успехам психофармакотерапии содержание пациентов

психиатрических стационаров стало приближаться к общемедицинским нормам, лечение

большинства психических больных, включая тяжелые и хронические формы, оказалось возможным

во внебольничных условиях. Фармакотерапия успешно сочетается с социо-реабилитационными и

психотерапевтическими методами воздействия. Многие больные после активной лекарственной

терапии смогли вернуться к трудовой деятельности.

Психотропные средства изменили клиническую картину и течение психических заболеваний

(лекарственный патоморфоз). Большинство нозологических форм протекает в настоящее время на

редуцированном уровне с благоприятным исходом, преобладают атипичные, маскированные и

скрытые варианты. Например, диагноз шизофрении перестал иметь значение фатального исхода в

слабоумие.

Психотропные средства воздействуют на лимбическую систему (гиппокамп, амигдала), полосатое

тело (хвостатое ядро, скорлупа), таламус, гипоталамус, ретикулярную формацию. Изменение

активности этих подкорковых структур головного мозга сказывается на функции коры больших

полушарий.

В настоящее время различают несколько классов психотропных средств.

1. НЕЙРОЛЕПТИКИ (греч. neuron - нерв, lepticos — способный воспринимать), или

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Оказывают антипсихотическое действие — уменьшают бред, галлюцинации, остроту

эмоциональных переживаний, агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, купируют

психомоторное возбуждение. Влияние нейролептиков на психическую активность различное.

Седативные нейролептики могут вызывать нейролептический синдром — вялость, апатию,

сонливость, ослабление личностной инициативы, паралич воли, потерю интереса к окружающему,

заторможенность мышления без утраты сознания и способности к движению. Нейролептики с

активирующим действием ослабляют негативные симптомы психоза — депрессию, аутизм,

кататонию. Нейролептики применяются в психиатрии для лечения острых и хронических психозов

(шизофрения, органический, интоксикационный, детский, старческий психозы), психопатии,

купирования психомоторного возбуждения, абстинентного синдрома, а также в качестве средств

терапии внутренних болезней и в анестезиологии.

2. ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (лат. tranquillium - спокойствие, покой), или АНКСИОЛИТИКИ

(лат. anxius - тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч. lysis - растворение)

Оказывают противотревожное (анксиолитическое) действие — уменьшают страх, тревогу,

агрессию, эмоциональную насыщенность переживаний, обладают также седативным или

активирующим влиянием на ЦНС. Применяются для лечения невротических состояний,

соматических заболеваний, сопровождающихся эмоциональными нарушениями, купирования

судорог, с целью потенцированного наркоза.

3. АНТИДЕПРЕССАНТЫ (греч. anti- против, лат. depressio — подавление)

Улучшают настроение, возвращают интерес к жизни и оптимизм при депрессии.

4. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ (психо - + лат. stimulo — возбуждать, побуждать)

Повышают умственную и физическую работоспособность, мобилизуют энергетические и

функциональные ресурсы организма при апатии, вялости, заторможенности, уменьшают утомление у

здоровых людей.

5. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА (греч. noos - душа, мысль, tropos - направление)

Повышают интеллект, память, внимание при черепно-мозговой травме, инсульте, атеросклерозе

мозговых сосудов, нейроинфекциях, эпилепсии, алкоголизме, астении, хроническом утомлении, а

также у здоровых людей при тяжелом стрессе.

6. НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)

Оказывают антиманиакальное (анти — + греч. mania — безумие, страсть) и нормотимическое

действие (нормализуют настроение при депрессии и мании) у больных маниакально-депрессивным

психозом и шизоаффективным расстройствами.

7. ГАЛЛЮЦИНОГЕНЫ (лат. hallutinatio - бред, genos — происхождение),

ПСИХОТОМИМЕТИКИ (психо - + греч. mimeticos — способный к подражанию), или

ПСИХОДИСЛЕПТИКИ (психо - + греч. приставка dys-, означающая расстройство,

нарушение, + lepticos)

Вызывают иллюзии, зрительные и слуховые галлюцинации, бред, психическую зависимость без

влияния на память и ориентацию. Около 12 % студентов колледжей США сообщали о хотя бы

однократном употреблении галлюциногенов.

Самый активный галлюциноген — производное индоламина диэтиламид лизергиновой кислоты

(ДЛК, LSD), вызывающий галлюцинации в дозе 10 — 15 мкг. Свойствами галлюциногенов обладают

также атропин, фенциклидин, мескалин (алкалоид североамериканского кактуса лофофора),

псилоцибин и псилоцин (алкалоиды мексиканских грибов Psilocibe и Stropharia), продукты

индийской конопли, содержащие каннабиоиды (марихуана, гашиш, анаша).

Между классами психотр опны х средств существуют мног очисленные переходные препараты . Мож но

выделить группы тимонейролептиков (карпипрам ин, сульпирид),тимотранквилизаторов (алпразола м,

адиназолам), антидепре ссантов с нейрол ептическими (амоксапин) или ноотропными (S-

аденозилметионин) свойствами, транквилоно отр опов (мексидол, фенибут, дипептиды пиролидин-

дикарбоновых кислот). Некоторые транк вилизаторы (сибазон, лоразепам, феназепам) по

выраженности пси хоседативного эфф екта прибл ижаются к слабым нейролептикам, а ряд новых

препаратов (буспирон, флупразин, перлап ин), блокируя одновременно рецепторы серотон ина и

дофамина, оказы вают противотревожное и антипсихотическое дей ствие.

Клиническая практика свидетельств ует также, чт о представители разных кл ассов психотр опных

средств могут быть эффективны при одном и то м же психопатологическом феномене : при мания х с

успехом применяются соли лития и карбамазепин , при тревожных синдромах и обсес сивнофобическ их

расстройст вах — транк вилизаторы и антид епре ссанты группы избирательных блокаторов захва та

серотонина. Многие феноменологиче ски близкие депрессии (например, трев ожные) к упируются с

помощью как седативных анти депрессантов, так и транквилизатор ов, нейрол ептиков, солей лития или

карбамазепина.

НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Первый нейролептик группы фенотиазина — хлорпромазин (ларгактил) синтезирован в 1952 г.

химиком Шарпантье по заданию известного французского хирурга Анри Мари Лабори (1914 —

1995). Лабори был увлечен идеей создания средств для обезболивания, способных стабилизировать

вегетативные функции и обладающих противогистаминным действием. Вскоре было установлено,

что хлорпромазин потенцирует эффекты наркозных средств, понижает температуру тела,

способствует наступлению сна, но не вызывает потерю сознания. В 1952 г. французский психиатр

Жан Делей (1907 — 1987) в парижском госпитале Валь-де-Грас успешно применил хлорпромазин

для лечения юноши, страдавшего шизофренией с приступами мании. Шоковая терапия приводила у

этого больного лишь к кратковременным улучшениям психики. После приема 855 мг хлорпромазина

в течение 20 дней пациент был выписан в состоянии стойкой ремиссии. В том же году Ж. Делей

совместно с Пьером Деникером (1917 — 1998) начали широкое применение хлорпромазина для

лечения психических больных в лечебнице Святой Анны в Париже. Вскоре «революция в

психиатрии охватила всю континентальную Европу».

В нашей стране хлорпромазин был синтезирован в 1955 г. во Всесоюзном химико-

фармацевтическом институте и изучен акад. М. Д. Машковским и его сотрудниками. Отечественный

хлорпромазин получил название аминазин.

В 1959 г. появился мощный антипсихотический нейролептик галоперидол, в 1966 г. —

дезингибирующий нейролептик сульпирид, в 1968 г. — атипичный нейролептик клозапин. В 1980 —

1990-е гг. в клиническую практику были введены многие современные нейролептики,

корригирующие негативную симптоматику у больных шизофренией и не вызывающие

экстрапирамидных расстройств.

Идеальный нейролептик должен обладать широким спектром биохимического и клинического

антипсихотического действия, т. е. должен быть одновременно эффективен при различных

синдромальных вариантах и стадиях течения шизофрении, воздействовать на психопродуктивные,

негативные и когнитивные нарушения, сохранять терапевтическое влияние в условиях длительной

терапии, не должен вызывать экстрапирамидные расстройства и другие побочные эффекты.

Характеристика нейролептиков приведена в табл. 46.

ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ

1. Производные фенотиазина

В структуре фенотиазина между боковыми бензольными кольцами находится среднее кольцо с

атомами серы и азота. К азоту гетероцикла присоединена боковая цепь, в значительной степени

определяющая характер психотропного влияния. Нейролептики с аминоалкильной цепью или

содержащие пиперидиновый гетероцикл в боковой цепи обладают преимущественно

психоседативными свойствами. Препараты с пиперазиновым гетероциклом в боковой цепи

оказывают сильное антипсихотическое действие. В положении 2 фенотиазина водород замещен на

галоген или другой радикал.

2. Производные тиоксантена

Тиоксантен отличается от фенотиазина присутствием углерода вместо азота в центральной части

трициклического ядра. Этот углерод соединен двойной связью с аминоалкильной боковой цепью.

3. Производные бутирофенона

Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором ОН-группа карбоксила

замещена на фенил. Активные нейро лептики имеют остаток бутирофенона у азота пиперидинового

ядра или родственных гетероциклов и атом хлора или фтора в n-положении фенильного кольца.

Таблица 46. Нейролептики

Препарат Коммерческие

названия

Блокада

рецепторов*

Антипсих

отическое

действие

Психоседа

тивное

действие

Экстрапирами

дные

расстройства

Пути введения

Психоседативные нейролептики

Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом

АМИНАЗИН

(ХЛОРПРОМАЗИНА

ГИДРОХЛОРИД)

ЛАРГАКТИЛ D2, D3, a,

5-НТ2А, М, Н1

++ ++++ ++ Внутрь, в

мышцы, в вену

ЛЕВОМЕПРОМАЗИН НОЗИНАН

ТИЗЕРЦИН

D2, a,

5-НT2A, М, Н1

+ ++++ ++ Внутрь, в

мышцы, в вену

АЛИМЕМАЗИН ТЕРАЛЕН D2, a, 5-НТ2А,

М, Н1

+ ++ + Внутрь

Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом

ПЕРИЦИАЗИН НЕУЛЕПТИЛ D2, a, 5-НТ2А,

М

+ +++ + Внутрь

ТИОРИДАЗИН СОНАПАКС

ТИОДАЗИН

D2, a,

5-НТ2А,М,Н1

+ +++ + Внутрь

Производные тиоксантена

ХЛОРПРОТИКСЕН ТРУКСАЛ D1,D2, a,

5-HT2A, М

++ +++ + Внутрь

ЗУКЛОПЕНТИКСОЛ КЛОПИКСОЛ D1,D2, a,

5-НТ2А

++ +++ + Внутрь, в

мышцы

ФЛУПЕНТИКСОЛ ФЛЮАНКСОЛ D1, D2, a,

5-НТ2А

+++ ++ + Внутрь, в

мышцы

Производные бутирофенона

ДРОПЕРИДОЛ D2, a, 5-HT2A ++ ++++ + В мышцы, в вену

Антипсихотические нейролептики

Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом

ПИПОТИАЗИН ПИПОРТИЛ D2, a, 5-HT2A +++ + +++ Внутрь, в мышцы

ТИОПРОПЕРАЗИН МАЖЕПТИЛ D2, a, 5-HT2A,

M

++++ + +++ Внутрь

ТРИФТАЗИН

(ТРИФТОРПЕРАЗИНА

ГИДРОХЛОРИД)

СТЕЛАЗИН D2, a, 5-НT2A +++ ++ +++ Внутрь, в мышцы

ФТОРФЕНАЗИН

(ФЛУФЕНАЗИН)

МИРЕНИЛ

МОДИТЕН

D1, D2, a,

5-НT2A,

5-НT2C, Н1

+++ + +++ Внутрь, в мышцы

ЭТАПЕРАЗИН

(ПЕРФЕНАЗИНА

ГИДРОХЛОРИД)

D2,a,5-НT2A

H1

+++ + +++ Внутрь

Производные бутирофенона

ГАЛОПЕРИДОЛ ГАЛОФЕН

СЕНОРМ

D2,D3,

5-НT2A

+++ ++ +++ Внутрь, в

мышцы, в вену

Производные замещенного бензамида

СУЛЬПИРИД БЕТАМАКС

ЭГЛОНИЛ

D2,D3 ++ — + Внутрь, в мышцы

СУЛЬТОПРИД БАРНЕТИЛ

ТОПРАЛ

D2,D3 +++ ++ + Внутрь, в мышцы

ТИАПРИД ТИАПРИДАЛ D2 + + Внутрь, в

мышцы, в вену

Атипичные нейролептики

Производные бензодиазепина

КЛОЗАПИН АЗАЛЕПТИН

ЛЕПОНЕКС

D4, a, 5-НT2A,

5-НT2C М, Н1

+++ ++++ — Внутрь

ОЛАНЗАПИН ЗИПРЕКСА D4,a,5-НT2A,

М, Н1

+++ + — Внутрь, в мышцы

Производные замещенного бензамида

АМИСУЛЬПРИД СОЛИАН D2, D3 ++ — + Внутрь, в мышцы

КВЕТИАПИН СЕРОКВЕЛЬ D4, 5-НT2A, Н1 +++ + — Внутрь

Производные пиримидина

РИСПЕРИДОН РИСПОЛЕНТ D2, D3, D4, a,

5-НT2A, Н1

+++ ++ + Внутрь

Примечание. * — D-рецепторы дофамина, a-адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ, М-

холинорецепторы, Н1-рецепторы гистамина.

4. Производные замещенного бензамида

5. Производные 1,4-бензодиазепина

6. Производные пиримидина

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Нейролептики блокируют D-рецепторы дофамина и a-адренорецепторы, некоторые препараты

этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и

рецепторов серотонина 5-НТ2, активируют рецепторы 5-НТ1.

Антипсихотическое действие

В первый момент применения нейролептики, оказывая глобальный антипсихотический эффект,

недифференцированно и равномерно устраняют острые проявления психоза (страх, агрессию,

растерянность, манию), что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии.

Затем в течение нескольких дней или недель развивается избирательное антипсихотическое

действие, направленное на отдельные симптомы-мишени психоза. При этом нейролептики

ослабляют как психопродуктивную, так и отрицательную, дефицитарную симптоматику психозов.

Они уменьшают галлюцинации, бредовые идеи, трудности в программировании адекватного

поведения, стереотипию (непроизвольное повторение однообразных, бесцельных, лишенных

выразительности движений). Нейролептики с активирующим эффектом оказывают антидепрессивное

влияние, улучшают познавательную деятельность, уменьшают аутизм (погружение в мир личных

переживаний с активным отстранением от внешнего мира), инертность психических процессов и

кататонию (длительное сохранение больным неудобной позы), восстанавливают коммуникативные

способности, абстрактное мышление.

Для организации психической деятельности большое значение имеют дофаминергические

синапсы головного мозга. Функционирует несколько дофаминергических проводящих путей:

· нигростприарная система — аксоны нейронов черной субстанции среднего мозга, образующие

синапсы в полосатом теле; содержит 80% дофамина, регулирует поступление информации в кору

больших полушарий и моторику;

· мезолимбическая система — путь от среднего мозга к лимбической системе, регулирует

эмоционально-мотивационное реагирование;

· мезокортикальная система — проекция от среднего мозга к коре лобной доли, участвует в

формировании адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана

действий;

· тубероинфундибулярная система — проекция от гипоталамуса к гипофизу, контролирует

секрецию пролактина и гормона роста.

Рецепторы дофамина находятся также в триггерной зоне рвотного центра, их возбуждение

вызывает рвоту.

Психозы возникают при нарушении деятельности нигростриарной, мезолимбической и

мезокортикальной систем. В дофаминергических синапсах увеличивается выброс дофамина

пресинаптическими окончаниями, снижаются его нейрональный захват и окисление в норадреналин

(уменьшается активность дофамин-β-гидроксилазы). Гиперфункция дофаминергических синапсов

хвостатого ядра нарушает селекцию информации, направляемой в кору (в норме ростральные ядра

этого базального ганглия пропускают в кору только существенную информацию и угашают

помехообразную). Происходит затопление сознания второстепенной информацией с расстройством

адекватного реагирования, внимания и восприятия. Накопление дофамина в вентральных ядрах

хвостатого ядра приводит к двигательным автоматизмам. Повышенная возбудимость

дофаминергических синапсов лимбической системы проявляется неадекватным реагированием.

Нейролептики имеют сходство рентгено-кристаллографической структуры с дофамином и по

конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина, преимущественно D2-рецепторы (для

клинического улучшения необходима блокада примерно 70 % рецепторов). Производные

тиоксантена наряду с D2-рецепторами блокируют D1-рецепторы. За разработку в 1960-е гг.

дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и антипсихотического действия

нейролептиков шведский ученый Арвид Карлсон в 2000 г. был удостоен Нобелевской премии.

Как известно, D1-рецепторы нигростриарной системы активируют аденилатциклазу, что повышает

продукцию цАМФ. D2-рецепторы, наоборот, ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ;

увеличивают выход ионов калия из нейронов, и снижают проницаемость кальциевых каналов. Эти

рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической областях, гипоталамусе, передней

доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра. D3- и D4-рецепторы имеют пресинаптическую

локализацию в различных отделах головного мозга.

Блокада нейролептиками перевозбужденных рецепторов дофамина подавляет повышенную

активность лимбической системы, восстанавливает способность хвостатого ядра угашать

помехообразную информацию и регулировать произвольные движения. Следует учитывать

длительность блокады D2-рецепторов дофамина. При этом, чем короче блокада, тем в большей

степени дофамин способен выполнять физиологические функции. Атипичные нейролептики с

коротким блокирующим эффектом ослабляют негативную симптоматику психозов. Напротив,

аминазин, длительно блокирующий D2-рецепторы, может вызывать нейролептический синдром.

Антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено также взаимодействием с рецепторами

серотонина. Блокада рецепторов 5-НТ2A коры больших полушарий ослабляет отрицательную

дефицитарную симптоматику психозов, агрессивность, депрессию, улучшает познавательные

функции и медленноволновой сон. Блокада рецепторов 5-НТ2С вызывает противотревожный эффект,

повышает аппетит. Активация рецепторов 5-HT1 усиливает антипсихотическое действие, уменьшает

отрицательную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства.

Психоседативное действие

Нейролептики купируют психомоторное (галлюцинаторно-бредовое, маниакальное) возбуждение

и могут вызывать нейролептический синдром. Эти эффекты обусловлены блокадой a-

адренорецепторов ретикулярной формации среднего мозга и рецепторов дофамина в лимбической

системе. Некоторые препараты подавляют ретикулярную формацию как антагонисты М-

холинорецепторов и H1-рецепторов гистамина.

Влияние на вегетативные функции

Гипотермическое действие

Нейролептики в сочетании с физическим охлаждением снижают температуру тела при лихорадке

и вызывают гипотермию у здоровых людей. Они угнетают тепловой центр гипоталамуса, блокируя

его a-адренорецепторы и рецепторы серотонина. Расширяют сосуды кожи как антагонисты a-

адренорецепторов. Управляемую гипотермию, вызываемую нейролептиками, используют в

анестезиологии для повышения устойчивости тканей к гипоксии при операциях с

экстракорпоральным кровообращением. Нейролептики показаны для лечения лихорадки при

неэффективности жаропонижающих средств.

Противорвотное действие

Нейролептики, блокируя D2-рецепторы дофамина в триггерной зоне рвотного центра, устраняют

рвоту при острых отравлениях, перитоните, лучевой болезни, злокачественных опухолях, их лучевой

терапии и химиотерапии. Являются антагонистами дофаминомиметика апоморфина.

Антипсихотические нейролептики — производные фенотиазина и бутирофенона — купируют также

рвоту вестибулярного происхождения.

Применение нейролептиков опасно при токсикозе беременности вследствие тератогенного

эффекта. Нейролептики подавляют упорную патологическую икоту, например, при опухоли

спинного мозга.

Другие вегетотропные эффекты характерны только для отдельных препаратов группы

нейролептиков.

Ортостатическая гипотензия

Психоседативные нейролептики, блокируя a-адренорецепторы сосудов, снижают АД по

ортостатическому типу. Через несколько недель терапии наступает толерантность к гипотензивному

эффекту. В больших дозах нейролептики угнетают сосудодвигательный центр продолговатого мозга

и гипоталамуса.

Влияние на сердечную деятельность

Нейролептики могут вызывать синусовую тахикардию в результате блокады М-холинорецепторов

сердца и рефлекторной реакции на падение АД. Они также удлиняют эффективный рефрактерный

период и потенциал действия миокарда, замедляют атриовентрикулярное проведение. Изменение

этих электрофизиологических показателей сопровождается у части больных удлинением интервала Q

— T, что грозит развитием желудочковой тахикардии типа «пируэт» и острой недостаточности

кровообращения.

Изменение секреции гормонов

Антагонисты D2-рецепторов повышают секрецию пролактина. Это создает опасность

возникновения гинекомастии, галактореи, рака молочных желез, импотенции, бесплодия. После

прекращения нейролептической терапии выделение пролактина возвращается к норме.

Нейролептики снижают секрецию гормона роста, гонадотропных гормонов гипофиза, эстрогенов

и прогестерона. Аминазин подавляет выделение кортикотропин-рилизинг-гормона при стрессе,

инсулина у больных сахарным диабетом, в большой дозе стимулирует секрецию вазопрессина

(антидиуретический гормон).

Блокада М-холинорецепторов

Нейролептики могут вызывать эффекты блокады М-холинорецепторов. Антагонизм с

центральными М-холинорецепторами нивелирует экстрапирамидные побочные эффекты, но может

сопровождаться ухудшением когнитивных функций. Периферическое М-холиноблокирующее

влияние проявляется в расширении зрачков, угнетении аккомодации, тахикардии, сухости во рту,

снижении секреции желудочного сока, расслаблении гладкой мускулатуры кишечника и мочевого

пузыря. Аминазин вызывает миоз как сильный a-адреноблокатор.

Влияние на моторику

При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную

активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг.

Влияние нейролептиков на судорожный процесс сложное и неоднозначное. Они могут как

купировать судороги и потенцировать действие противосудорожных средств, так и увеличивать

готовность к судорогам и облегчать их развязывание. Судорожный эффект постоянно проявляется у

больных эпилепсией. Наибольшая опасность судорог возникает при назначении производных

фенотиазина с аминоалкильным радикалом и нейролептика бензодиазепинового ряда клозапина.

Судорожное влияние менее характерно для производных фенотиазина с пиперидиновым и

пиперазиновым гетероциклами. Препараты группы бутирофенона оказывают вариабельное и

непредсказуемое влияние на судорожный процесс.

При систематическом применении нейролептики вызывают серьезные расстройства в

двигательной сфере. Наиболее тяжелые неврологические осложнения наблюдаются при длительном

назначении сильных антипсихотических средств. Менее опасны тиоридазин, перициазин,

производные тиоксантена и атипичные нейролептики. Влияние нейролептиков на моторику

рассмотрено в табл. 47. Самое частое осложнение — паркинсонизм (у 30 — 50 % больных).

Экстрапирамидные побочные эффекты осложняют течение основного заболевания, увеличивая

выраженность негативных, когнитивных и аффективных расстройств.

В спектре побочных эффектов нейролептиков — нейролептический синдром, депрессия,

угнетение дыхательного центра, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, усугубление

сердечной недостаточности, повышение секреции пролактина, гипотиреоз, сахарный диабет типа 2,

увеличение массы тела, блокада М-холинорецепторов, лейкопения до агранулоцитоза, анемия,

тромбоцитопения, фотосенсибилизация, аллергические реакции. Аминазин вызывает помутнение

роговицы и хрусталика, холестатическую желтуху аллергической природы, оказывает сильное

местное раздражающее действие.

Таблица 47. Неврологические побочные эффекты нейролептиков

Реакция Клиника Время

появления

после начала

терапии

Патогенез Коррекция

Острая дистония

(ранняя

дискинезия)

Судороги языка, жевательных

(тризм) и мимических (гримасы)

мышц, спазмы взора (окулогирные

кризы), дисфагия, дизартрия,

кривошея, опистотонус, диспноэ,

сопровождающиеся страхом,

тревогой, сужением сознания,

профузным потоотделением,

слезотечением, сосудистыми

реакциями

1 — 7 день Антагонизм с

дофамином или

сенситизация

рецепторов

дофамина

Противопаркинсонические

средства — М-

холиноблокаторы

(акинетон, циклодол),

кофеин

Акатизия Двигательное беспокойство,

потребность в постоянном

движении, суетливость

1 — 8 нед. Антагонизм с

дофамином в

мезокортикальной

системе

Противопаркинсонические

средства в сочетании с

транквилизаторами и β-

адреноблокаторами

Паркинсонизм Олигокинезия, ригидность, тремор

(характерен тремор орофациальных

мышц — «синдром кролика»),

маскообразное лицо, неуверенная

походка, саливация, потливость

5 — 30 дни Антагонизм с

дофамином в

полосатом теле

Противопаркинсонические

средства — М-

холиноблокаторы

(циклодол), ноотропные

средства, плазмаферез,

гемосорбция

Нейролептический

злокачественный

синдром

Кататония, ступор, гипертермия,

нестабильное АД, тахикардия,

аритмия, рабдомиолиз,

миоглобинемия, почечная

недостаточность; летальность — 10

— 20%

2 — 3 нед.;

сохраняется

дни после

отмены

нейролептиков

Антагонизм с

дофамином в

гипоталамусе,

полосатом теле,

спинном мозге

Немедленное прекращение

терапии; дантролен,

глюкокортикоиды,

агонисты D2-рецепторов

дофамина, не эффективны

другие

противопаркинсонические

средства

Поздняя

дискинезия

Мигание, спазм век, гримасы,

выпадение языка, непроизвольные

облизывание, сосание, жевание,

хореоатетоз или дистония

конечностей, сопровождающиеся

пассивностью, истощаемостью,

истерией

Месяцы и

годы;

сохраняется

месяцы после

отмены

нейролептиков

Повышенная

функция

дофаминергических

систем

Срочная отмена

нейролептика; тиаприд,

баклофен, вальпроаты,

токоферол, ноотропные

средства

Нейролептики хорошо всасываются из кишечни ка (биодо ступность — 60 — 80%), значитель но

связываются с белками крови (85 — 99%), проникают через гематоэнцефалический барьер. В печени

нейролептики окисляются системой цитохром а Р-450 в неа ктивные метаболиты, котор ые

элиминируются с мочой и меньшей степени — с желчью. Период полуэлиминации нейролептико в

колеблется от 3 до 50 ч. Созданы лекарстве нные формы нейролептиков с пролонгиров анн ым

эффектом — фторфеназина декано ат (модитен депо), галоперидола деканоат.

Особенности действия психоседативных и антипсихотических нейролептиков

Психоседативные нейролептики — адреноблокаторы

1. Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом

АМИНАЗИН

ЛЕВОМЕПРОМАЗИН

Оказывают сильное психоседативное влияние и только умеренный антипсихотический эффект.

Купируют галлюцинаторно-бредовое или маниакальное возбуждение (левомепромазин вызывает

сон). В первые дни лечения аминазином и левомепромазином возникают вялость, сонливость,

ощущение полного безразличия, чувство «тупости в голове», моторная заторможенность. Эти

проявления нейролептического синдрома субъективно переносятся тяжело. Кроме того, аминазин

вызывает депрессию.

Психоседативные нейролептики указанной группы потенцируют действие наркозных, снотворных

средств, спирта этилового, анальгетиков. Так, аминазин удлиняет наркозный эффект гексенала с 10

мин до 2 ч, усиливает обезболивающее действие анальгина до эффекта морфина, устраняет

привыкание к барбитуратам. Левомепропазин самостоятельно проявляет выраженные

обезболивающие свойства, его назначают больным раком, опоясывающим герпесом, невралгией

тройничного нерва, болезненными мышечными спазмами.

Аминазин и левомепромазин обладают сильным гипотермическим, но слабым противорвотным

эффектами. В первые дни применения вызывают ортостатическую гипотензию. Блокируют a-

адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ2A, М-холинорецепторы и H1-рецепторы гистамина.

Лекарственный паркинсонизм характеризуется акинеторигидным синдромом и протекает более

легко, чем при применении антипсихотических нейролептиков.

Летальная доза аминазина состав ляет 2 г, хотя известны случаи выздоровления после приема 7 г и

смерть от 0,5 г. Симптомы отравлен ия появляются поздно — через 6 — 30 ч. Вначале возни ка ют

чувство тяжести в подложечной обла сти, тошнота и рвота из-за местного раздражающего влияния . В

дальнейшем рвотный рефлекс подавляется . Развиваются вялость, адинамия, гипотермия, неглубокий

сон, гиперрефлексия, миорелак сация или дистон ия скелетных мышц (ригидность мышц затылка, тризм

с вынужденными гримасами, кривошея, спастичность конечностей, хореоатетоз ). Зрачки сужен ы,

дыхание ослаблено, АД умеренно сн ижено, пул ьс достигает 120 ударов в минуту, наблюдаются

аритмия, дисгормональные расстройства и симпто мы блокады М-холинорецепторов.

При тяжелом отравл ении аминазином возник ает кома. Рефле ксы угнетены, периодиче ски

появляются приступы слабых клонико-тониче ских судорог . Дыхание становится поверхно стны м, затем

— периодичес ким Чейн-Стокса. Сердечная де ятельность ослабевает, пульс часты й, слабого

наполнения, развиваются ортостатичес кий коллап с, отек легких и мозга. Смерть наступает через 2 —

3 дня от паралича дыхательного центра и сердечно-со судистых нар ушений. Осложнения остро го

отравления аминазином — депрессия, галлюцинации, ретрог радная амнезия , вялотекущая пневмони я,

нефропатия, паралич мочевого пузыря и кишечника, токсический гепатит с печеночн ой

недостаточностью.

Первоочередные меры помощи при отравлении аминазином — отсасывание слизи из дыхательных

путей и искусств енная вентиляция легких. Промывают желудок с использованием сорбенто в,

назначают слабительные средства. В вену вливают реополиг люкин, 5 % раствор глюкозы, маннит,

пананг ин, эссенциале. Для купирования коллапса показаны норадреналин в комбинации с кислотой

аскорбиновой, дофамин, при ант ихолине ргическо м синдроме вводят в вену физост игмин, судоро ги

купируют с помощью натрия оксибутирата и тр анквилизаторо в. Элиминацию аминазина уско ряет

гемосорбция.

2. Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом

ПЕРИЦИАЗИН

ТИОРИДАЗИН

Обладают выраженным противотревожным и психоседативным и умеренным антипсихотическим

эффектами. Противотревожное влияние направлено на устранение страха, тревоги, агрессивного

напряжения, маниакальной экзальтации и не сопровождается вялостью, заторможенностью,

сонливостью и эмоциональной подавленностью. Более того, препараты в малых и средних дозах

оказывают антидепрессивное действие.

Оба нейролептика соответствуют требованиям общемедицинской практики. Их применяют при

шизофрении с неврозоподобным течением, тревожно-невротических расстройствах, хроническом

алкоголизме, аффективных смешанных состояниях, когда сочетаются симптомы депрессивного и

маниакального полюсов. В педиатрической практике перициазин и тиоридазин назначают в качестве

корректоров поведения при эмоциональной нестабильности, гипервозбудимости, расстройствах

контакта, избыточной моторной активности, агрессии, навязчивом состоянии. У пожилых людей эти

препараты купируют возбуждение при деменции, уменьшают спутанность, старческий зуд.

Перициазин и тиоридазин редко вызывают паркинсонизм.

При терапии тиоридазином возникает опасность кардиотоксических эффектов, ортостатической

гипотензии, а также осложнений, связанных с выраженной блокадой периферических М-

холинорецепторов. В больших дозах тиоридазин у 3 — 14% больных вызывает токсическую

ретинопатию в результате нарушения синтеза родопсина в эллипсоидах палочек.

3. Производные тиоксантена

ХЛОРПРОТИКСЕН

Нейролептик с умеренным антипсихотическим, выраженным седативным и антидепрессивным

действием, обладает свойствами сильного анальгетика, практически не вызывает экстрапирамидные

побочные эффекты.

4. Производное бутирофенона

ДРОПЕРИДОЛ

Оказывает психоседативное, противосудорожное, противорвотное, противошоковое действие. При

шоке уменьшает спазм сосудов и улучшает перфузию органов кровью, так как снижает центральный

симпатический тонус и умеренно блокирует периферические a-адренорецепторы. Дроперидол

применяют для нейролептаналгезии, премедикации при наркозе, купирования психомоторного

возбуждения, судорог, рвоты, в комплексной терапии шока.

Антипсихотические нейролептики — дофаминоблокаторы

Антипсихотические нейролептики показаны для длительной терапии психических заболеваний,

особенно если они протекают с явлениями заторможенности.

1. Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом

ТРИФТАЗИН

ФТОРФЕНАЗИН

ЭТАПЕРАЗИН

Нейролептики этой группы оказывают сильное антипсихотическое влияние и не вызывают

нейролептический синдром. Такое действие называют инцизивным («режущим»). При курсовом

применении в малых дозах нейролептики повышают активность больных, восстанавливают

мотивации, интерес к своему состоянию, родным, окружающему, создают стремление к

деятельности, увеличивают моторную активность, ослабляют негативные симптомы — аутизм,

речевую обедненность.

Гипотермический эффект антипсихотических нейролептиков слабый, противорвотное действие

выражено в значительной степени (трифтазин в 18 — 20 раз, этаперазин в 5 — 10 раз сильнее

аминазина подавляют рвоту). Антипсихотические нейролептики, оказывая мягкое a-

адреноблокирующее действие, не вызывают артериальную гипотензию; не блокируют М-

холинорецепторы, рецепторы гистамина или проявляют такие свойства в минимальной степени.

Значительно повышают секрецию пролактина.

Паркинсонизм и другие нарушения в двигательной сфере протекают в более тяжелой форме, чем

при применении психоседативных нейролептиков.

2. Производное бутирофенона

ГАЛОПЕРИДОЛ

Обладает антипсихотическим влиянием с активирующим инцизивным компонентом, купирует

психомоторное возбуждение, подавляет рвоту в 50 раз сильнее аминазина, стимулирует секрецию

пролактина, вызывает при длительном применении тяжелые расстройства в двигательной сфере.

3. Производные замещенного бензамида СУЛЫПИРИД

Избирательно блокирует D2- и D3-рецепторы дофамина лимбической системы, не влияет на D2-

рецепторы полосатого тела. Отличается регулирующим эффектом, так как сочетает

антипсихотическое действие с умеренным противотревожным, психостимулирующим и

антидепрессивным эффектами (тимонейролептик). Ослабляет негативные симптомы шизофрении как

антагонист D3-рецепторов дофамина. У больных шизофренией в дозах 400 — 1000 мг/сут уменьшает

злобность, ажитацию, социальную «отгороженность», аутизм, деперсонализацию, в дозах 1000 —

1600 мг/сут устраняет галлюцинации и бред. Не обладает синергизмом с веществами, угнетающими

ЦНС, повышает секрецию пролактина. В 140 раз сильнее аминазина подавляет рвоту, улучшает

кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка, нормализует двигательную функцию

пищеварительного тракта. Повышает АД. Редко вызывает экстрапирамидные нарушения.

Сульпирид применяется не только при шизофрении, но и для терапии язвенной болезни, синдрома

раздраженного кишечника, бронхиальной астмы, болевых синдромов, импотенции, алкогольного и

героинового абстинентного синдрома, соматизированной и маскированной депрессии, астении с

потерей энергии, инициативы, интересов. Возможно, лечебный эффект сульпирида обусловлен

редукцией алекситимии. Это неспособность понимать и оценивать различные виды эмоций,

обедненное фантазирование в сочетании с «телесными» сенсациями и особым типом конкретного

мышления, направленным на непосредственное окружение больных. Алекситимия возникает при

нарушении передачи информации через мозолистое тело из правого полушария в левое. Сульпирид

облегчает межполушарное взаимодействие.

ТИАПРИД

Избирательно блокирует сенсибилизированные D2-рецепторы дофамина. В малых дозах

стимулирует ЦНС, в больших дозах оказывает умеренное антипсихотическое, противотревожное и

анальгетическое действие. Уменьшает двигательные расстройства, обусловленные гиперфункцией

D2-рецепторов. Показан для коррекции поздней дискинезии пациентам, длительно принимающим

другие нейролептики; при хорее Гентингтона, хроническом болевом синдроме, агрессии,

психомоторной неустойчивости и вегетативных нарушениях в гериатрической практике и у больных

хроническим алкоголизмом.

При проведении классической нейролептической терапии на современном этапе следует

учитывать, что число больных, резистентных к нейролептикам, составляет 30 %. Для них в систему

терапии приходится вводить новые препараты, прибегать к полипрагмазии и специальным

противорезистентным мероприятиям. У 50 % больных шизофренией в течение первых двух лет

лечения происходит обострение заболевания.

Атипичные нейролептики

Атипичные нейролептики в меньшей степени, чем производные фенотиазина и бутирофенона,

блокируют D2-рецепторы дофамина в нигростриарной системе и гипоталамусе, вызывают блокаду

этих рецепторов в течение непродолжительного срока, являются антагонистами рецепторов

серотонина 5-НТ2A (блокада этих рецепторов сопровождается повышенным выделением дофамина в

префронтальной коре). Они эффективно подавляют психопродуктивную симптоматику,

коморбидные аффективные расстройства (дисфория, депрессия), медленно, через 1 — 6 мес. терапии,

улучшают коммуникативные способности, абстрактное мышление, познавательные функции,

внимание, память, речевую беглость у больных шизофренией, редко вызывают экстрапирамидные

нарушения и избыточную секрецию пролактина. Оказывают терапевтическое действие у пациентов,

резистентных к лечению традиционными препаратами, пригодны для противорецидивной терапии.

Представителем класса атипичных нейролептиков является производное бензодиазепина клозапин.

КЛОЗАПИН

Обладает низким аффинитетом к D2-рецепторам дофамина в полосатом теле и гипоталамусе,

блокирует D4-рецепторы в лимбической системе и префронтальной области коры больших

полушарий, a-адренорецепторы, М-холинорецепторы, H1-рецепторы гистамина и рецепторы

серотонина 5-НТ2A. Проявляет антипсихотическую и психоседативную активность, не вызывает

заторможенность, апатию, вялость, сглаживает негативные симптомы (интравертность, бедность

речи). При терапии клозапином не повышается секреция пролактина, редко возникают

экстрапирамидные расстройства. У 1 % больных клозапин вызывает тяжелый агранулоцитоз, у 7 %

— ортостатическую гипотензию, в редких случаях создает опасность токсико-аллергического

миокардита.

Атипичные нейролептики неск олько разл ичаются между собой по профилю пси хотропного дейст вия и

спектру побочных эффектов. При равной общ ей антипсихотической активн ости клозапин и оланзап ин

характеризуются боле е выраженным глобальным антипсихотическ им влияни ем, а рисперидон и

амисульприд — избирательным антибредовым и антиг аллюцинаторным действием. Седативные

свойства в большей степени выражены у клозап ина, оланзап ина, кветиапина, актив ирующий эффект —

у амисульприда и рисперидон а. Антиманиальное действие доказано в отношении оланзапин а,

кветиапина и рисперид она. Амисульприд и рисперидон эффективно редуци руют депрессивную и

энергическую симптоматику.

Длительный прием атипичных нейролептиков соп ряжен с риском заболеван ия сахарным диабетом

типа 2. У пациентов сначала возникает гиперин сулинемия , затем наступают резистентность к инсулину

и гип ергликемия. Развитие сахарного диабета об условлено прибавкой в весе, блокадой рецептор ов

серотонина 5-НТ2 С и рецепторов гистамина Н1 по вышением в крови уровня лептина (вырабатывает ся

адипоцитами, стимулирует катаболизм липидов и тормозит их синтез ). Отмена нейрол ептико в

приводит к обратному развитию сахарного диабе та. Наибольший диабетогенный эффект характер ен

для клозапина.

Применение нейролептиков противопоказано при болезни Паркинсона и лекарственном

паркинсонизме, тяжелой депрессии, эпилепсии, выраженном церебральном склерозе, глаукоме,

аденоме предстательной железы с расстройством мочеиспускания, гиперпролактинемии, сахарном

диабете, порфирии, агранулоцитозе, аритмии, артериальной гипотензии, беременности. Производные

бензамида опасно назначать больным феохромоцитомой. При лечении нейролептиками следует

прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности,

требующих высокой скорости и точности психических и двигательных реакций.

Лекция 30

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)

Транквилизаторы — один из самых популярных классов лекарственных средств. 90 % людей в

развитых странах эпизодически принимают транквилизаторы, 20 % лечатся ими постоянно.

Использование транквилизаторов растет из года в год. Это обусловлено их высокой терапевтической

эффективностью и относительной безопасностью при невротических состояниях и у здоровых людей

в период сильных волнений, стрессовых ситуаций.

Тревогу оценивают как наибол ее частую эмоциональную реакцию . Она может быть чертой личности,

эмоциональным компонентом стресса и соматиче ский патологии, симптомом в структуре расстройс тв

личности и психозов (шизофрения, аффект ивные нарушения, деперсонализация). Тревога,

возникающая как ответ на неопределенную или угрожающую ситуацию, а также на дефицит

информации, является нормальной приспособи тельной реакцией, мобилизующей организм пр и

реальной угрозе или трудном положении. Если выраженность тревоги чрезм ерна по отношению к

вызвавшей ее ситуации, или она вообще не обусловлена внешними факторами, диагностиру ют

патологическую тревогу.

У тревожных людей и при генерализованных т ревожных расстройств ах уменьшена активно сть

ГАМК-ергическо й тормозящей системы префрон тальной коры, снижена плотность и наблюдает ся

генетически детерминированная модификация бензодиазепиновых рецепторов. При тревоге

изменяется фильтрация информации, поступа ющей в сознан ие, — предп очтение отда ется

информации, связанной с потенциально й угроз ой, все остальные впечатления и воспоминан ия

вытесняются на периферию сознания . Дефицит этой вытесненной информации затрудняет коррекци ю

тревожных опасений. Усилен ие трев оги еще больше нарушает поступление сбалансированн ой

информации. В итоге аффективно насыщенные идеи перестают подвергаться коррекции.

Невротически е состояния развив аются вследст вие ослабления адаптиро ванной пс ихическо й

деятельности с преобладанием психопатолог ических нарушений не вротичес кой структуры. Их

причины, помимо внутренних и личностных, — социально-политическая и экономическая

нестабильность, рост безработицы, расслое ние по материальному положению, снижен ие

материального благосостояния, обнищание некогд а благополучных групп населения, рост социальной

напряженности, криминализация общества, экологические катастрофы. В России за последние 10лет

количество пациентов с невротическими расстройс твами в возрасте от 16 до 20 лет повысилось с 1 д о

13%, доля заболевших женщин увеличилась с 59 до 81 %, появились новые пси хотравмирую щие

ситуации — тотальные негативные психолог ичес кие воздействия, терроризм, жилищные проблемы,

удар по самолюбию, падение престижа, изменение привычного стереотипа жизни. По клиническ им

проя влениям выделяют неврастеническую, депрессивную, обсессивно -фобиче скую, истерическую,

ипохондричес кую формы невротических состояний.

Термином «транквилизатор» американск ий пс ихиатр Бенджамин Раш назвал в 1810 г.

сконструир ованное им деревянное смир ительн ое кресло. Спустя 150 лет этот термин ста ли

использовать для обозначения нового класса психотропны х средств. Пер вый транквилизатор

хлордиазепоксид (хлозепид) создан группой исследователей фирмы Roche Laboratories под

руководст вом I. Sternbach в конце 1950-х гг . В малых дозах хлордиазеп окс ид укрощал агрессивных

животных и вызывал миорелак сацию. В настоящее время в медицинской пра ктике используют бол ее

100 транквилизатор ов.

Транквилизаторы оказывают психотропное и нейровегетотропное действие. Их принято разделять

на седативные и дневные (активирующие) средства.

ПСИХОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противотревожное (анксиолитическое) влияние

Транквилизаторы способствуют сбалансированию механизмов нарушенной психической

адаптации — уменьшают волнение, беспокойство, аффективную насыщенность переживаний и

захваченность ими, устраняют страх, тревогу, агрессию. Повышают устойчивость к стрессу,

улучшают адаптацию при конфликтной и экстремальной ситуациях. Придают больным неврозом

выдержку и самообладание, упорядочивают поведение.

Транквилизаторы, не обладая антипсихотическими свойствами, подавляют психопродуктивную

симптоматику невротических состояний:

· обсессию (лат. obsessio — блокада, осада) — непроизвольное, непреодолимое возникновение

чуждых личности больного, обычно неприятных мыслей, представлений, воспоминаний,

сомнений, страхов, влечений, действий при сохраненном критическом отношении к ним;

· фобию (греч. phobos — страх, боязнь) — навязчивую, непреодолимую боязнь некоторых

предметов, движений, действий, поступков, ситуаций;

· ипохондрию {hypochondria, греч. hypochondrion — подреберье; в древности это болезненное

расстройство связывали с расстройствами в подреберье) — болезненную мнительность с

навязчивой идеей болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожные

опасения по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением.

Эффективность транквилизаторов более выражена, если перечисленные состояния образны и

чувственно окрашены, сопровождаются вегетативными нарушениями.

В эксперименте транквилизаторы нормализуют поведение крыс в условиях конф ликтной ситу аци и.

Крыс обучают получать воду наж атием на металлический рычаг поилки . В дальнейшем к рычагу

подводят электрический ток. Об электрошоковом раздражении сигнализи руют звуком или светом .

Животные перестают пить при появлении условного сигнала. Симптомы наказуемог о питьевого

поведения — агрессия, страх, нарушение биори тмов. После введения транквилизаторов животн ые

продолжают пить, не реагируя на боле вое раздр ажение и его условные сигналы . Транкв илизаторы

также восстан авливают исследователь ское пов ед ение крыс и устраняют нео фобию (боязнь нового) в

незнакомой обстановке.

Транквилизаторы являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных как

аллостерические центры с ионотропными ГАМК-рецепторами типа А в коре больших полушарий,

гиппокампе, амигладе, полосатом теле, таламусе, гипоталамусе, ретикулярной формации, мозжечке,

спинном мозге. Гликопротеиновый мультирецепторный комплекс ГАМКA представляет собой

пентамер из 14 субъединиц, относящихся к четырем семействам (6-a, 3-β, 3-γ, 2-δ). В различных

областях ЦНС рецепторы могут иметь неодинаковую композицию субъединиц (a1β1γ2, a1β2γ2 и др.)-

При действии ГАМК на a- и β-субъединицы рецептора возрастает частота открытий хлорных

каналов в мембране нейронов. Повышенный вход ионов хлора вызывает гиперполяризацию

мембраны, что уменьшает освобождение возбуждающих нейромедиаторов.

Современные представления о структуре и функции бензодиазепиновых рецепторов ст ал и

возможными благодаря широкому внедрению методов клонирования, генной инженерии,

радиолигандного анализа, иммуногистохимических исследован ий. Участок связывания

бензодиазепиновых лигандов локализо ван на N-концевом внеклеточном домене a1 -субъединиц ы,

сигнал на активный центр ГАМКА -рецептора передается при уч астии γ2-субъ единиц ы.

Бензодиазепиновые рецепторы, выполняя функцию модуляторов, усиливают кооперацию ГАМК с

ГАМКА -рецепторами. Установлены эндогенные лиганды бензодиазепиновых рецепторов.

Противотревожное действие транквилизаторов обусловлено влиянием на бензодиазепиновые

рецепторы префронтальной коры, лимбической системы и гипоталамуса. Препараты препятствуют

формированию доминантного очага отрицательных эмоций, уменьшают их вегетативное и

эндокринное сопровождение, создают охранительное торможение коры больших полушарий.

Наряду с транквилизаторами — полными агонистами бензодиазепиновых рецепторов известны

инверсные (обратные) агонисты — β-карболины (этил-β-карболин-3-карбоксилат и его 6,7-диметок-

сипроизводное). Эти продукты метаболизма серотонина вызывают тревогу и судороги.

Психоседативное влияние

Седативные транквилизаторы снижают внимание, скорость психических и двигательных реакций,

вызывают вялость и сонливость, потенцируют эффекты наркозных, снотворных, противосудорожных

средств, спирта этилового, анальгетиков, нейролептиков. В реализации седативного эффекта

участвуют ГАМК-ергические синапсы таламуса и ретикулярной формации.

Активирующее влияние

На фоне терапии дневными транквилизаторами у больных неврозом улучшаются настроение,

память, внимание, критическая оценка ситуаций, усиливаются побуждения, появляются бодрость,

инициатива, возможность длительно сосредотачиваться на умственном труде, ликвидируются

психастенические расстройства. Больные легче принимают решения, у них уменьшается тревожная

мнительность, формируется оптимистическая оценка перспектив.

Активирующий эффект транквилизаторов не имеет ничего общего с действием

психостимуляторов. Транквилизаторы улучшают психические функции, устраняя сковывающее

влияние страха, тревоги, неуверенности в себе.

НЕЙРОВЕГЕТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Влияние на нейрофизиологические процессы и вегетативную сферу в наибольшей степени

выражено у седативных транквилизаторов. Препараты этой группы:

· облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений, удлиняют сон;

· уменьшают тонус и силу скелетных мышц, объем активных движений, так как потенцируют

ГАМК-ергическое торможение в спинном мозге и устраняют активирующее влияние

ретикулярной формации на спинной мозг (центральный миорелаксирующий эффект);

· купируют судорожные припадки, усиливая процессы торможения в гиппокампе, мозжечке и

спинном мозге.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОКИНЕТИКА И ПОБОЧНЫЕ

ЭФФЕКТЫ

Характеристика транквилизаторов приведена в табл. 48.

Седативные транквилизаторы (ХЛОЗЕПИД, СИБАЗОН, АЛПРАЗОЛАМ, ФЕНАЗЕПАМ),

обладая быстрым и надежным эффектом, создают наибольший душевный комфорт при тяжелом

невротическом состоянии, однако снижают скорость и точность психических реакций, умственную

работоспособность, тонкую координацию движений. Амнестическое действие седативных

транквилизаторов, обусловленное снижением выделения вазопрессина, окситоцина и АКТГ,

направлено на ослабление негативных воспоминаний, вызывающих тревогу и депрессию.

Дневные, или анксиоселективные транквилизаторы, стресспротекторы (МЕЗАПАМ,

ТОФИ3ОПАМ, МЕБИКАР) оказывают противотревожное действие с активирующим компонентом,

характеризуются слабым седативным, противосудорожным и миорелаксирующим влиянием. Они не

нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные

реакции. Название анксиоселективные транквилизаторы подчеркивает избирательное влияние на

синдромы страха и тревоги.

Транквилизато р нового типа, производное азопирона БУСПИРОН — агонист рецепторов серотонин а 5-

НТ1 А, не взаимодейств ует с ГАМК-бензодиазеп иновым комплексом. При действии буспирона на

серотонино вые ауторецепторы снижает ся функци ональная активно сть серотони нергически х нейрон ов

ядер шва и лимбической системы, что сопрово ждается противотревожным эффектом. Кроме того,

буспирон проявляет свойства агониста -антагонист а D2-ауторецеп торов дофаминергических нейронов и

постсинаптических D2 -рецепторов. Такой эфф ект находит выражение в ускорении синтез а,

освобождения и метабол ического оборота дофамина в полосатом теле. Буспирон че рез недел ю

курсового применен ия снижает симптомы тревоги как психотического, так и невротического уровне й,

не оказывает седативно е действи е и не вызывает лекарственную зав исимость . Является препаратом

выбора при обсессивнокомпульсивных расстро йств ах.

Транквилизаторы хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя их липофильность может

отличаться в 50 раз. Участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками крови составляет

70 — 99 %. Препараты создают в спинномозговой жидкости такую же концентрацию, как в крови,

хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых

транквилизаторов сопровождается продукцией активных метаболитов с длительным периодом

полуэлиминации.

Хлозепид, сибазон и пролекар ство клор азепат подвергаются N-деметилированию. Их общий метабол ит

— нордазеп ам. Затем нордазеп ам медленно, в течение 40 — 50 ч, окисляется с образованием

активного вещества оксазепама (используется ка к снотворн ое средство ). Эстазолам ок исляется в 3-

гидроксипроизводное. Алпразолам присоединяет г идроксил к метильно й группе в кольце триазола. На

последнем этапе оксазеп ам, 3-гидроксиэстазола м, a-гидрокс ипроизводные, а также темазепам и

лоразепам инактивируются в реакции глюкуронирования (см. схему).

Примечание. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве транквилизаторов и

снотворных средств. Периоды полуэлиминации: К — короткий, Т1/2 < 6 ч, С — средний, Т1/2 = 6 — 24

ч, Д — длительный, Т1/2 > 24 ч.

Терапевтический эффект большинства транквилизаторов наступает через 2 — 4 ч после приема

внутрь и введения в мышцы и продолжается различное время в зависимости от периода

полуэлиминации.

Показания к назначению транквилизаторов следующие:

· ситуационные тревожные состояния (пугающая медицинская или стоматологическая процедура,

болезнь в семье или другая трагедия);

· пограничные состояния (невроз, истерия, обсессии, фобии, ипохондрия, телесные сенсации типа

анестезии или гиперестезии);

· психопатологические расстройства (паническая атака, агорафобия, посттравматический стресс);

· приступы сильной тревоги при шизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивном

синдроме, назначении высоких доз антидепрессантов с психостимулирующим эффектом;

· терапевтические заболевания с психоэмоциональными нарушениями (стенокардия, инфаркт

миокарда, артериальная гипертензия, язвенная болезнь, бронхиальная астма, климактерический

синдром).

Таблица 48. Транквилизаторы

Препарат Коммерческие

названия

Химическое

строение

Пути

введения

Т1/2, Ч Особенности действия

ХЛОЗЕПИД

{ХЛОРДИАЗЕПОКСИД)

НАПОТОН

ЭЛЕНИУМ

Бензодиазепин Внутрь, в

мышцы, в

вену

7 — 28 Оказывает анальгетическое,

противоаритмическое и

противогипоксическое

действие, повышает аппетит,

снижает тонус матки

СИБАЗОН

(ДИАЗЕПАМ)

РЕЛАНИУМ

СЕДУКСЕН

Бензодиазепин Внутрь, в

мышцы, в

вену

48 Повышает порог болевой

чувствительности, снижает

АД, расширяет коронарные

сосуды, оказывает

противогипоксическое

действие

АЛПРАЗОЛАМ АЛЗОЛАМ

КАССАДАН

КСАНАКС

ФРОНТИН

Бензодиазепин с

триазоловым

кольцом

Внутрь 12 — 15 Оказывает противотревожное

действие в 10 раз сильнее

сибазона, антидепрессант с

тимолептическим эффектом

(ингибирует МАО)

БРОМАЗЕПАМ ЛЕКСОТАН Бензодиазепин с

пиридиновым

кольцом

Внутрь 10 — 12

ЛОРАЗЕПАМ ЛОРАФЕН

МЕРЛИТ

Бензодиазепин Внутрь, в

мышцы, в

вену

12 — 18

ФЕНАЗЕПАМ Бензодиазепин Внутрь, в

мышцы, в

вену

10 — 18 Обладает самым сильным

седативным эффектом

ЭСТАЗОЛАМ НУКТАНОЛ Бензодиазепин с

триазоловым

кольцом

Внутрь 17 Оказывает антидепрессивное

действие

Дневные транквилизаторы

ГИДАЗЕПАМ Бензодиазепин с

гидразиновой

группой

Внутрь Оказывает благоприятное

влияние на сердечно-

сосудистую систему

ДИКАЛИЯ

КЛОРАЗЕПАТ

ТРАНКСЕН Бензодиазепин Внутрь, под

язык

48 Оказывает наиболее быстро

наступающий

противотревожный эффект,

антидепрессивное действие,

улучшает познавательную

деятельность у больных

неврозом, снижает АД

МЕЗАПАМ

(МЕДАЗЕПАМ)

МЕЗАПАМ

НОБРИТЕМ

РУДОТЕЛЬ

Бензодиазепин Внутрь 20 —

176

При бронхолегочных

заболеваниях усиливает

альвеолярную

гиповентиляцию

ТОФИЗОПАМ ГРАНДАКСИН Модифицированный

бензодиазепин

Внутрь 6 — 8 Оказывает наиболее

выраженное активирующее

действие, расширяет

коронарные сосуды

МЕБИКАР Производное

октандиона

Внутрь Снижает влечение к табаку

Седативные транквилизаторы нашли применение для терапии бессонницы, спастичности

скелетных мышц, купирования эпилептического статуса и судорог другого происхождения,

абстинентного синдрома, премедикации, потенцированного наркоза, атаралгезии. Дневные

транквилизаторы используют при неврозе с явлениями тревоги, апатии и пониженной активности, а

также при стрессе у здоровых людей.

Употребление транквилизаторов вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие размеры,

мотивированные не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата

способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, бессонница, пристрастие

— цена, которую платит человек за увлечение транквилизаторами. Препараты этой группы не

относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с

учетом анализа индивидуального психического статуса.

Длительный прием транквилизаторов, особенно седативной группы, сопровождается появлением

побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль,

нарушение концентрации внимания и координации движений, мышечная слабость, антероградная

амнезия, расстройство аккомодации, повышение внутриглазного давления, обструктивное апноэ во

сне, снижение аппетита, тошнота, диарея, желтуха, половые дисфункции. Описана парадоксальная

реакция на транквилизаторы — повышенная возбудимость, агрессия, бессонница, галлюцинации,

тремор, амнезия. Она чаще регистрируется у людей пожилого возраста и лиц, страдающих

алкоголизмом.

Многие транквилизаторы обладают тератогенным эффектом — вызывают расщелины губы, неба,

угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.

Транквилизаторы отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно

снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным

исходом. Клиника и терапия острого отравления производными бензодиазепина описана в лекции 22.

При применении транквилизаторов в течение 6 мес. появляется серьезная опасность психической

и физической зависимости, развивается привыкание. Наркомания характеризуется стремлением к

приему не определенного средства, а любого препарата группы транквилизаторов, дозы

транквилизатора не превосходят обычные терапевтические дозы, сохраняется возможность приема

препарата «по необходимости», отсутствуют выраженные поведенческие и социальные последствия.

Зависимость от транквилизаторов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена

препарата вызывает опасения ухудшения состояния, страх приводит к появлению соматических

симптомов тревоги, транквилизаторы представляются как единственный путь контроля

вегетативного возбуждения, другие стратегии преодоления стресса отсутствуют, структура личности

сфокусирована на телесных симптомах. В этой группе лиц отмена транквилизатора сопровождается

абстинентным синдромом вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. В легких случаях

его симптомы — раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, бессонница, кошмарные

сновидения, головокружение, снижение аппетита. В тяжелых случаях, как правило, связанных с

отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету,

бред, галлюцинации, паника, мышечное напряжение, тремор, судороги. Абстинентный синдром

иногда трудно дифференцировать с возвратом невротического состояния. Транквилизаторы

назначают короткими курсами по 7 — 10 дней, тем более, что тревога имеет волнообразное течение.

Транквилизаторы противопоказаны при миастении, глаукоме, дыхательной недостаточности,

нарушениях дыхания во сне, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Тофизопам,

кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, раздражительности, агрессивности.

Лекция 31

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни,

активность и оптимизм у больных депрессией.

Депрессией страдает 4 — 5 % населения, риск заболевания в течение жизни составляет 15 — 20%.

Только 20% больных депрессией получают медицинскую помощь, 2 % — нуждаются в

госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии,

при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.

Депрессивная симптоматика возникает при маниакально-депрессивном психозе, шизофрении,

нейроинфекциях, инволюционных расстройствах, тяжелой психической травме, вследствие неудач в

семейной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых

трудностей. Депрессия характерна также для умственного переутомления, злоупотребления

нейролептиками, транквилизаторами, хронического алкоголизма, тяжелых соматических

заболеваний (сахарный диабет, другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, сердечная

недостаточность, злокачественная опухоль). Депрессия, развивающаяся непосредственно после

инфаркта миокарда, увеличивает риск летального исхода в 3,5 раза.

Основным симптомом депрессии является немотивированная тоска. Она выражается по-разному

— от чувства скуки и грусти до ангедонии (невозможность получать удовольствие), драматического

ощущения безысходности, социального и психологического тупика. У больных появляется

пессимизм в оценке своих способностей, возникают мысли о собственной неполноценности и

никчемности, идея вины перед окружающими. Нередки суицидальные попытки.

Для астено-депрессивного синдрома характерны депрессия, апатия, инертность, ухудшение

мыслительной деятельности, двигательная заторможенность. Тревожно-депрессивный синдром

проявляется депрессией на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, злобы, страха,

тревожного наплыва мыслей с опасениями различного содержания.

В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз — рассогласование биоритмов. В

эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов

— серотонина и норадреналина.

Применение антидепрессантов в качестве препаратов выбора показано как при типичных

вариантах депрессии, так и при маскированных и соматизированных депрессиях, а также при

расстройствах, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это в

первую очередь тревожные, панические, обсессивно-компульсивные нарушения1, фобии, нервная

анорексия и булимия2, посттравматический стресс, дефекты адаптации.

К сожалению, только 50 — 60 % пациентов удовлетворительно реагируют на стартовую терапию

антидепрессантами. Несмотря на прием антидепрессантов, у 60 % больных возникают повторные

эпизоды и рецидивы, у 17 % депрессия продолжается в течение всей жизни.

Открытие антидепрессантов произошло случа йн о. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми

преп аратами группы гидразидов изоникотино вой кислоты — изониазидом и его изопропильным

аналогом ипрониазидом (ипраз ид) у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали

симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практик е (1957 г.)

показало аналогичное стимулирующе е действие н а пациентов с психической депрессией и астенией . В

основе антид епресси вного эффекта ипро ниазид а лежит ингибиров ание моноаминок сидазы (МА О)

головного мозга. Вскоре были созданы другие антидепрессанты — необрат имые ингибиторы МАО

(трансамин, индопан, ниаламид). В те ж е годы клиницисты открыли антид епресси вные свойств а

имипрамина, предложенного первоначально в каче стве нейролептика.

Значительный вклад в создан ие антидепрессант ов внесли отечественные фармакологи. Синтез

оригинальных препаратов был начат еще в 1950-х гг ., на заре эры психофармакологии. В Центр е

химии лекар ственных средств ВНИХФИ акад. М.Д. Машковским и профессором Н.И. Андреевой были

созданы индопан, азафен, инказан и пиразидол. В НИИ фармакологии АМН СССР (РАМН) акад. А. В.

Вальдман предложил для медицинской практики обратимый ингибитор МАО бефол.

Сегодня антидепрессанты — один из наиболее быстро развивающих ся классо в лекарственны х

1 Компульсивность (лат. compello, compulsum — принуждать) — форма поведения, когда действия и поступки возникают в связи с

непреодолимым влечением и совершаются насильственно, хотя осознаются как неправильные. Обсессия — см. лекцию 30.

2 Анорексия (греч. an — приставка, означающее отсутствие, orexis — желание есть, аппетит) — патологическое

отсутствие аппетита; булимия (греч. bus — бык, limos — голод) — патологическое, резко усиленное чувство голода.

средств.

Антидепрессанты усиливают синаптическую нейропередачу. Они повышают количество

моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под

влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают преимущественно прямое влияние на

рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую

очередь — норадреналина.

Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует

импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, снижает

агрессивность, восприятие боли, ослабляет обсессию и фобию. Норадреналин участвует в

поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций.

Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические

телесные ощущения.

Характеристика антидепрессантов, их воздействие на синаптические процессы в ЦНС и

клинические эффекты приведены в табл. 49 и 50.

Таблица 49. Антидепрессанты

Влияние на

моноамины

Стимул

ирующий

Седати

вный

Антихоли

нергичес

кий

Гипотензи

вный

Кардиотокс

ический

Препарат Коммерческие

названия

эффекты

Антидепрессанты — ингибиторы нейронального захвата

НЕИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Третичные амины

ИМИПРАМИН МЕЛИПРАМИН

ТОФРАНИЛ

С, НА +++ + ++ ++ +++

ДОКСЕПИН СИНЕКВАН С, НА +++ ++ +++ ++

КЛОМИПРАМИН АНАФРАНИЛ

ГИДИФЕН

КЛОФРАНИЛ

С, НА ++ ++ +++ ++ +++

ОПИПРАМОЛ ИНСИДОН

ПРАМОЛАН

С, НА +++ ++ ++ +++

АМИТРИПТИЛИН ТРИПТИЗОЛ

ЭЛИВЕЛ

С, НА +++ +++ +++ +++

АЗАФЕН

(ПИПОФЕЗИН)

С, НА + +++ ++ ++

Вторичные амины

ДЕЗИПРАМИН ПЕТИЛИЛ НА, (С) +++ + + + ++

ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

МАПРОТИЛИН ЛЮДИОМИЛ НА, (С) ++ ++ ++ ++

МИАНСЕРИН ЛЕРИВОН С, НА ++ ++

АНТИДЕПРЕССАНТЫ ДРУГОГО СТРОЕНИЯ

ДУЛОКСЕТИН С, НА ++ + +

МИЛНАЦИПРАН ИКСЕЛ С (НА)

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

ПАРОКСЕТИН ПАКСИЛ С + + ++

СЕРТРАЛИН ЗОЛОФТ

СТИМУЛОТОН

С

ФЛУВОКСАМИН АВОКСИН

ФЕВАРИН

С +

ФЛУОКСЕТИН ПРОДЕП

ПРОЗАК

ПРОФЛУЗАК

ФРАМЕКС

С +

ЦИТАЛОПРАМ ЦИПРАМИЛ С +

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА

РЕБОКСЕТИН НА + ++ +

Антидепрессанты — ингибиторы моноаминоксидазы

НЕОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ

НИАЛАМИД НИАМИД

НУРЕДАЛ

С, Д, НА +++ +++ ++

ОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ

ИНКАЗАН

(МЕТРАЛИНДОЛ)

С, НА +++ +

МОКЛОБЕМИД АУРОРИКС С, НА ++ +

ПИРАЗИДОЛ

(ПИРЛИНДОЛ)

С, НА ++ ++

Атипичные антидепрессанты

МИРТАЗАПИН РЕМЕРОН С, НА ++ +

ТИАНЕПТИН КОАКСИЛ С + +

ТРАЗОДОН ТРИТТИКО С +++ ++ +

Примечание. С — серотонин, НА — норадреналин, Д — дофамин; + — эффекты разной

выраженности (1 — 3).

Таблица 50. Фармакологические свойства антидепрессантов и их возможные клинические эффекты

Фармакологические свойства Клинические эффекты

Блокада нейронального захвата

серотонина (пароксетин > сертралин >

кломипрамин > флувоксамин >

флуоксетин > амитриптилин >

имипрамин > тразодон)

Главные: ослабление депрессивной симптоматики (тоски, ангедонии,

суточно-витальных проявлений), обсессивно-фобических расстройств,

усиление контроля над импульсивно-компульсивными действиями,

подавление агрессивного и аутоагрессивного (суицидального) поведения,

ослабление влечения к алкоголю и табаку, уменьшение болевого синдрома.

Побочные: нарушение половой функции у мужчин, дозозависимое усиление

или снижение тревоги, тошнота, рвота, диарея, головная боль, анорексия,

неврологический экстрапирамидный синдром в виде экстрапирамидных

нарушений (неусидчивость, тремор, дизартрия, гипертонус), миоклонических

мышечных подергиваний, гиперрефлексии.

Блокада нейронального захвата

норадреналина (дезипрамин >

мапротилин > имипрамин > доксепин >

амитриптилин > кломирамин)

Главные: ослабление депрессивной симптоматики (тоски, психомоторной

заторможенности), тревожно-фобических расстройств (панических атак,

агорафобии).

Побочные: тремор, тахикардия, нарушение половой функции у мужчин.

Блокада нейронального захвата дофамина Главные: противопаркинсоническое действие.

Побочные: психомоторная активация (ажитация), усиление психотической

(галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, снижение эффективности

нейролептиков.

Блокада М-холинорецепторов

(амитриптилин > кломипрамин >

имипрамин > доксепин > пароксетин)

Главные: противотревожное действие, улучшение сна.

Побочные: нарушение памяти, спутанность или антихолинергический

делирий у пожилых людей, расширение зрачков, паралич аккомодации,

двоение в глазах, сухость во рту, тахикардия, запор, задержка

мочеиспускания.

Блокада Н1-рецепторов гистамина

(доксепин > амитриптилин > миансерин >

мапротилин > миртазапин)

Главные: противотревожное действие.

Побочные: сонливость, спутанность сознания, повышение аппетита и массы

тела, снижение АД, усиление депрессивного действия алкоголя, барбитуратов,

нейролептиков, транквилизаторов.

Блокада a-адренорецепторов (тразодон >

амитриптилин > доксепин > имипрамин)

Побочные: седативный эффект, сонливость, ортостатическая гипотензия,

головокружение, рефлекторная тахикардия.

Блокада D2-рецепторов дофамина

(кломипрамин)

Гдавные: антипсихотическое действие (редукция галлюцинаторно-бредовой

симптоматики).

Побочные: экстрапирамидные двигательные расстройства, повышенная

секреция пролактина, нарушение половой функции у мужчин.

Блокада рецепторов

серотонина 5-НТ2 (тразодон > миансерин

> амитриптилин > доксепин)

Главные: ослабление депрессивной симптоматики, противотревожный

эффект, антидефицитарное и частично антипсихотическое действие у больных

шизофренией, улучшение сна без выраженного гипнотического эффекта.

Побочные: увеличение массы тела, снижение АД, нарушение эякуляции.

Блокада рецепторов серотонина 5-НТ3

(кломипрамин > сертралин > пароксетин

> флуоксетин)

Главные: противотревожное и антипсихотическое действие, подавление

тошноты и рвоты, ослабление когнитивных расстройств при деменции.

Ингибирование МАО типа А Главные: ослабление депрессивной симптоматики, психостимулирующий

эффект.

Побочные: усиление тревоги, бессонница, головная боль, нейротоксические

расстройства, тираминовый синдром.

Ингибирование МАО типа В Главные: противопаркинсоническое действие (усиление эффектов

леводопы).

Побочные: снижение АД, нарушение функций печени.

ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

Ингибиторы нейронального захвата блокируют транспорт серотонина и норадреналина через

пресинаптическую мембрану, либо избирательно подавляют транспорт серотонина или

норадреналина.

Неизбирательные блокаторы нейронального захвата

Антидепрессанты этой группы имеют трициклическую или тетрациклическую структуру.

Антидепрессанты являются производными дибензазепина или дибензоцикло-гептадиена.

Дибензазепиновый (имино дибензильный) гетероци кл отличается от фенотиазина тем , что в нем атом

серы изостериче ски замещен на этилено вый мо стик ( — СН2 — СН2 — ). К азоту д ибензазепина

присоединена боковая аминоалкильн ая цепь. Первый представитель этой группы — имипрамин ст ал

родоначальником но вых препаратов. Вторичн ый амин дезипрамин образуется в результ ате

деметилирован ия имипрамина. Кломипрамин отличается от имипрамина наличием в гетероцикле

атома хлора, опипрамол — прис утствием в боковой цепи оксиэтилпиперазин овой группы (такой же, к ак

у нейролептика фторфеназина).

Производные дибензоциклогептадиена (амитриптилин) близки по химическому строен ию

нейролептикам группы тиоксантена. Тетрациклический антидепре ссант мапротилин имеет этиленов ый

мостик между д вумя атомами углер ода центрального бензольного кольца. У амитриптилина и

мапротилина боковая амин оалкильная цепь прис оединена д войной связью к углерод у. В структуре

миансерина боковая цепь отсутствует.

Блокаторы нейронального захвата моноаминов оказывают тимо-аналептическое действие (греч.

thymos — душа, настроение, ana — приставка, означающая движение вверх, lepticos — способный

воспринимать). У больных депрессией появляется хорошее ровное настроение, возвращаются

оптимизм, жизненные цели, исчезают чувство безнадежности и суицидальные мысли.

Тимоаналептическое действие наступает через 10 — 15 дней курсового приема антидепрессантов.

Тимоаналептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в

пресинаптические окончания. Оставшиеся в синаптической щели медиаторы возбуждают

соответствующие рецепторы. Имипрамин блокирует нейрональный захват норадреналина в 3,2 раза

больше, чем захват серотонина, амитриптилин — в 2,8 раза больше, доксепин — в 15 раз,

дезипрамин — в 380 раз, мапротилин — в 470 раз. Таким образом, дезипрамин и мапротилин

являются преимущественными ингибиторами нейронального захвата норадреналина. Кломипрамин в

пять раз сильнее нарушает захват серотонина, чем захват норадреналина.

Антидепрессанты наряду с ингибированием нейронального захвата серотонина и норадреналина в

различной степени блокируют М-холинорецепторы, рецепторы гистамина H1, a-адренорецепторы,

рецепторы серотонина 5-НТ2 и 5-НТ3. Только милнаципран, оказывающий избирательный

тимоаналептический эффект, не взаимодействует ни с одним из типов циторецепторов.

Под влиянием длительного приема антидепрессантов наступает сложная адаптационная

перестройка функций центральных синапсов: в коре больших полушарий и лимбической системе

возрастает чувствительность постсинаптических a1-адренорецепторов и рецепторов серотонина 5-

НТ2, происходит десенситизация и уменьшается плотность β-адренорецепторов и рецепторов

дофамина, снижается количество ГАМКв-рецепторов.

Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов — психостимулирующий и седативный.

Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики, восстановление

мотиваций, инициативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается

спустя 5 — 7 дней после начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейронального захвата

норадреналина.

Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьшением страха, тревоги и

беспокойства в результате блокады М-холинорецепторов, рецепторов гистамина H1и

пресинаптических a2-адренорецепторов в ретикулярной формации.

Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным

действием. В развитии анальгезии участвует серотонинергическая и адренергическая

антиноцицептивная система мозга. Некоторые препараты активируют опиоидные рецепторы. Кроме

того, следует учитывать воздействие антидепрессантов на негативный эмоциональный компонент

болевого переживания. Амитриптилин и другие антидепрессанты используют в течение 6 нед. при

хронических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (мигрень, кардиалгия, боль в

спине, злокачественные опухоли).

ИМИПРАМИН оказывает тимоаналептический и регулирующий эффекты. При астено-

депрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме

преобладает противотревожное и седативное влияние. Имипрамин наиболее эффективен при

депрессии в сочетании с астенией, его назначают в первой половине дня в связи с опасностью

бессонницы.

АМИТРИПТИЛИН представляет собой тимоаналептик с седативными свойствами, показан

больным с тревожно-депрессивным синдромом. Уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет

фазу IV медленного сна, подавляет быстрый сон. Блокирует М-холинорецепторы в ЦНС и

периферических холинергических синапсах. Амитриптилин назначают перед сном.

АЗАФЕН близок по психотропной активности амитриптилину, но не блокирует периферические

М-холинорецепторы. Применяется для лечения больных депрессией независимо от сопутствующего

синдрома (астения, тревога).

Тетрациклический антидепрессант МАПРОТИЛИН обладает тимоаналептическим,

противотревожным, психоседативным влиянием, слабо блокирует М-холинорецепторы, a-

адренорецепторы и рецепторы гистамина Н1. Показан при тревожно-депрессивном состоянии.

Антидепрессанты хорошо всасываются при приеме внутрь . Биодост упность имипрамина соста вляет 22

— 77%, амитриптилина — 30 — 60%. Максимальная концентрация в крови создается через 2 — 8 ч.

Средства со свойств ами М-холин облокаторов поступают в кровь медленнее из -за нарушен ия

эвакуаторной функции жел удка и замедл ения перистальтики к ишечника. Больным депрессией,

страдающим от анорек сии, антидепрессанты вводя т в мышцы. Они в значительной степени (85 — 95%)

связываются с белками крови, концентрация препаратов отличается у отдельных больных в 10 — 30

раз. Регистрируется корреляция между концентрацией антидепрессанто в в крови и

тимоаналептическим эффектом.

Антидепрессанты подвергаются N-деметил ированию с последующ им дополнительным окисл ением и

глюкуронированием. Деметилированные метаболиты имипрамина, амитриптилина, докс епи на

обладают тимоаналептическим действием , элиминируются медленнее исходных преп аратов. Период

полуэлиминации антидепресса нтов соста вляет 7 — 10 дней. Биотрансформация и экскреция быстрее

происходят у детей, замедлены у людей старше 60 лет.

Побочные эффекты неизбирательных блокаторов нейронального захвата следующие:

· нарушения со стороны ЦНС — головная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания,

дезориентация, бред, галлюцинации, ночные кошмары, атаксия, тремор, парестезия;

· кардиотоксичность — ослабление сердечных сокращений, тахикардия, аритмия (антидепрессанты

блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику сердца, потенцируют

действие норадреналина на β-адренорецепторы);

· ортостатическая гипотензия (антидепрессанты блокируют периферические a1-адренорецепторы);

· периферическое М-холиноблокирующее действие — сухость во рту, расширение зрачков,

повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации, угнетение перистальтики кишечника,

расслабление мочевого пузыря (парадоксально повышается потоотделение).

Антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз,

тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект

обусловлен блокадой Н1-рецепторов гистамина в гипоталамусе, что ведет к повышению аппетита. У

мужчин возможно нарушение эрекции и эякуляции, установлена связь между приемом

амитриптилина и возникновением опухоли семенников, гинекомастии и галактореи. Доксепин и

мапротилин вызывают клонико-тонические судороги и паркинсонизм.

Побочные эффекты встречаются у 5 % молодых больных и у 30 % пожилых. Пожилые люди чаще

страдают депрессией, а их терапия встречает препятствия в виде сопутствующих заболеваний

глаукомой, запором, аденомой предстательной железы. Пациенты с соматической патологией

переносят антидепрессанты хуже, чем больные маниакально-депрессивным психозом. Дозы

антидепрессантов в терапевтической клинике в 2 — 3 раза ниже, темпы их роста и последующей

отмены препаратов медленные и постепенные.

Доза имипрамина, вызывающая тяжелую инток сикацию у взро слых, превышает 1000 мг , его летальн ая

доза состав ляет около 2000 мг. Для детей ле тальная доза имипрамина — 250 мг. Отравление

антидепрессантами протекает в виде двух стадий : кратковременный делирий с к лонико -тоничес ким и

судорогами, миоклонус ом и дистони ей сменяется комой. Наблюдаются угнетение дыхания , рефлексов,

гип оксия, гип отермия, падение АД, эффекты блокады М-холино рецепторов (расширен ие зрачк ов,

тахикардия , аритмия, торможение перистальтики к ишечника, задержка моч и). Кома прод олжается 1 —

3 дня, затем может наступать повторный делирий.

Для неотложной терапии используют гемосорбцию, промывание желудка с углем акти вированным.

Вливают в вену натрия гид рокарбонат, чтобы по высить связывание антидепрессантов с бел ками и

преп ятствовать их проникн овению в ткани. Б локаду холинорецепторов устр аняют с помощью

физостигмина. При аритмии назначают β -адреноблокаторы и дифенин. Судороги, миоклонус и

дистонию купируют введением сибазона и натрия оксибутирата.

Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата противопоказаны при эпилепсии, аритмии,

сердечной блокаде, миокардите, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, артериальной

гипотензии, выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе, декомпенсированном сахарном диабете,

заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, беременности, грудном вскармливании.

Средства этой группы за исключением азафена и миансерина не назначают при глаукоме, тяжелом

запоре, паралитической непроходимости кишечника, аденоме предстательной железы. На фоне

антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов

деятельности, требующих повышенного внимания.

Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина

В последние годы удалось создать антидепрессанты, способные избирательно подавлять обратный

захват серотонина без существенного влияния на транспорт норадреналина и дофамина. К таким

средствам относят флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам и др. Они

оказывают тимоаналептическое действие через 6 — 12 нед. курсового назначения, проявляют

высокую терапевтическую эффективность при соматизированной тревоге (одышка, тахикардия,

потливость, гастроинтестинальные проблемы) у больных депрессией, получающих помощь в

общесоматической сети; применяются также при панических и обсессивно-компульсивных

расстройствах, социальной фобии, агрессии, импульсивном поведении.

ФЛУВОКСАМИН и ПАРОКСЕТИН уменьшают тревогу и бессонницу при тревожной

депрессии и тревожно-фобических расстройствах. ФЛУОКСЕТИН обладает свойствами

психостимулятора, является агонистом рецепторов серотонина 5-НТ2, показан больным депрессией,

протекающей с заторможенностью, сонливостью, а также при нервной булимии. СЕРТРАЛИН и

ЦИТАЛОПРАМ обладают наиболее избирательным тимоаналептическим влиянием.

Антидепрессанты этой группы образуют активные N-деметилиро-ванные метаболиты. Период

полуэлиминации флувоксамина составляет 48 — 72 ч, флуоксетина — 50 ч, сертралина — 22 — 36 ч.

Продукты их биотрансформации выводятся медленнее. Фармакокинетика не изменяется в пожилом

возрасте.

Ингибиторы захвата серотонина не нарушают деятельность сердечно-сосудистой системы, не

блокируют М-холинорецепторы (за исключением пароксетина). Флувоксамин вызывает сонливость,

анорексию, запор. Побочное действие флуоксетина — головокружение, расстройства сна, акатизия,

снижение аппетита, сертралина — головокружение, бессонница, диспепсия. Флуоксетин и

пароксетин ингибируют изоферменты цитохрома Р-450 2D6 и ЗА4.

ИНГИБИТОРЫ МАО

Известно два изофермента МАО: тип А осуществляет окислительное дезаминирование

серотонина, норадреналина и адреналина; тип В инактивирует фенилэтиламин и некоторые другие

биогенные амины. Субстраты для обоих изоферментов — дофамин, тирамин и триптамин.

МАО А функционирует в нейронах, слизистой оболочке кишечника и печени. Изофермент

пищеварительного тракта окисляет фенилаланин, тирозин и тирамин пищи. Активность МАО В

определяется исключительно в астроцитах.

Антидепрессанты — ингибиторы МАО (ИМАО), уменьшая инактивацию серотонина и

норадреналина, вызывают накопление этих нейромедиаторов и потенцируют их возбуждающее

влияние на рецепторы в лимбической системе, гипоталамусе, ретикулярной формации. Различают

ИМАО с необратимым и обратимым действием.

ИМАО с необратимым действием

В настоящее время применяют единственное средство этой группы ИМАО — производное гидр ази на

НИАЛАМ ИД. Он необратимо окисляет флавиновую простетическую группу МАО типов А и В.

Ниаламид уменьшает тоск у, подавленно сть, пессимизм, суицидальные мысли, возбуждае т

психомоторику. Антидепресси вный эффект наступ ает через 7 — 10 дней к урсовой те рапии. Возмож ны

переход депрес сии в манию, появление бесс онницы, страха, галлюцинаций, бреда, тремора.

Ниаламид применяют для терапии депрессии с аст еническим синдромом .

Среди побочных эффектов ниаламида наибо льшую известность получ ил «сырный кр из»

(тираминовый синдром) — артер иальная гипертензия, тахикардия, аритмия, инфаркт миокарда,

гипертермия, судороги, рост внутриглазного давл ения при питании продуктами, богатыми тирамином

(авокадо, бананы, бобы, вина, изюм, инжир, йогурт, кофе, лосось, копченая сельдь, копченое мясо,

печень, пиво, сметана, соя, сыр, шоколад ). В но рме тирамин, поступающий с пи щей и образуем ый

кишечной микрофлорой, инактивируется под влиянием МАО кишечника и печени. При ингибирован ии

МАО тирамин поступает в системный кровоток и действует как адр еномиметик. Лечение «сырного

криза» проводят с помощью гипотензивных средств — фентоламина, тропафена, пентамина,

нифедипина. Вне приема тираминсоде ржащих продуктов ниаламид может вызывать ортостатическ ую

гипотензию.

При остром отравл ении ниаламидом возни ка ют делирий, усиление рефлексов, судороги,

гипертермия, артериальная гипертензия или пад ение АД. Ниа ламид как вещество с гидразинов ой

группой нарушает превра щение витамина B6 в ко ферментную форму пи ридоксальфосфат. Это опас но

развитием периферич еской нейр опатии и токсического гепатита.

Ниаламид противопоказан при сердечной, почеч ной и печеночной недостаточно сти, нарушения х

мозгового кровообращения, ажитиров анных состояниях, беременности, грудном вскармливании.

ИМАО с обратимым действием

Современные антидепрессанты обратимо ингибируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на

МАО типа В и ферменты периферических тканей. После отмены препаратов активность МАО

полностью восстанавливается через 24 ч. Отечественные препараты пиразидол и инказан имеют

тетрациклическую структуру, моклобемид — производное морфолина.

ПИРАЗИДОЛ оказывает через 2 — 3 нед. назначения тимоаналептическое влияние с

регулирующим компонентом — у больных апатической, энергической депрессий в дозах 75 — 125

мг проявляет психостимулирующие свойства, при ажитированном состоянии оказывает в дозах 200

мг и выше седативный эффект. Обладает антиоксидантной и ноотропной активностью, улучшает

познавательные функции у больных со смешанными проявлениями депрессии и деменции. Не

блокирует М-холинорецепторы. Применяется при депрессии легкой и средней степени тяжести,

включая атипичные формы с соматоформной, панической и обсессивно-фобической симптоматикой,

а также в комплексной терапии болезни Альцгеймера и других инволюционных нарушений психики.

ИНКАЗАН и МОКЛОБЕМИД обладают тимоаналептическим и психостимулирующим

влиянием, показаны при депрессии с гипо- и анергическими расстройствами.

Обратимые ИМАО обычно хорошо переносятся больными, лишь в редких случаях пиразидол

вызывает головокружение, тремор, тахикардию, тошноту, потливость, инказан — колебания АД,

брадикардию, моклобемид слабо блокирует М-холинорецепторы. Препараты этой группы

противопоказаны при острых воспалительных заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной

системы, эпилепсии, беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет. Инказан и моклобемид,

кроме того, не назначают при депрессии с явлениями возбуждения.

Комбинированное использование неизбирательных блокаторов нейронального захвата и ИМАО

недопустимо вследствие опасности симпатоадреналового криза (судороги, гипертермия, кома).

Совместное назначение блокаторов захвата серотонина и ИМАО приводит к «серотониновому

кризу» с развитием диспепсических расстройств, делирия, гипертермии, артериальной гипертензии,

мышечной ригидности, миоклонуса, распада скелетных мышц. Эти осложнения могут заканчиваться

летальным исходом на фоне резкого повышения содержания катехоламинов и серотонина в головном

мозге и периферических тканях. При переходе с лечения блокаторами нейронального захвата на

прием ИМАО необходим перерыв в 3 — 7 дней, переход в обратном направлении требует интервала

в две недели.

При комбинированной фармакотерапии необходимо учитывать, что блокаторы нейронального

захвата и ИМАО, снижая активность цитохрома Р-450 печени, замедляют биотрансформацию

совместно назначенных препаратов.

АТИПИЧНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Атипичные антидепрессанты лишь в слабой степени блокируют нейрональный захват серотонина

и норадреналина и не снижают активность МАО. Тимоаналептическое действие средств этой группы

обусловлено прямой активацией рецепторов.

ТРАЗОДОН и его метаболит хлорфенилпиперазин проявляют свойства агонистов рецепторов

серотонина 5-НТ1. Для тразодона характерно тимоаналептическое, противотревожное и седативное

действие. Он купирует как психические (аффективная напряженность, раздражительность, страх,

бессонница), так и соматические проявления тревоги (сердцебиение, головная и мышечная боли,

учащенное мочеиспускание,

потливость). При депрессии нормализует сон. Снижает патологическое влечение к алкоголю,

смягчает течение абстинентного синдрома при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов.

Тразодон хорошо всасывается из кишечника, его период полуэлиминации — 10 — 12 ч.

Применяется при тревожно-депрессивном синдроме, хроническом алкоголизме, зависимости от

бензодиазепинов. Побочные эффекты тразодона — головокружение, сонливость, ортостатическая

гипотензия, диспепсические расстройства, лейкопения.

ТИАНЕПТИН имеет тимоаналептическое и противотревожное влияние, повышает жизненный

тонус, вызывает чувство бодрости и прилив энергии без симптомов возбуждения. Улучшает

внимание, память, способность к обучению, так как освобождает ацетилхолин в коре больших

полушарий и гиппокампе, стимулирует синтез в нейронах ряда нейротрофических факторов.

Нормализует сон, ослабляет соматические симптомы депрессии — головокружение, сердцебиение,

ощущение жара, боль в мышцах и эпигастральной области. При стрессе уменьшает выделение АКТГ

и гидрокортизона.

Тианептин обладает высокой биодоступностью, в значительной степени (94%) связывается с

белками крови, в печени подвергается N-деметилированию и β-окислению. Период полуэлиминации

тианептина составляет 2,5 — 3,5 ч. Он является препаратом выбора при тревожной депрессии у

больных хроническим алкоголизмом и пациентов, предъявляющих соматические жалобы со стороны

органов пищеварения. Тианептин хорошо переносится, лишь изредка при его приеме появляются

головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, тремор,

анорексия, сухость во рту, запор, тахикардия, экстрасистолия.

МИРТАЗАПИН обладает мультирецепторным механизмом действия. Этот тетрациклический

антидепрессант, блокируя пресинаптические a2-адренорецепторы, повышает выделение

норадреналина и серотонина. Действие серотонина реализуется через рецепторы 5-НТ1, так как

миртазапин является антагонистом рецепторов второго и третьего типов. Стимуляция рецепторов

серотонина 5-НТ1 вызывает тимо-аналептический, противотревожный и снотворный эффекты. С

отсутствием возбуждающего влияния на рецепторы 5-НТ2и 5-НТ3 связывают низкую токсичность

препарата (терапия не сопровождается бессонницей, тревогой, половой дисфункцией, тошнотой).

Блокирует Н1-рецепторы гистамина.

Биодоступность миртазапина — 50%, связь с белками плазмы — 85%. В печени он подвергается

гидроксилированию под влиянием изоэнзимов цитохрома Р-450 1А2 и 2D6, превращается в

деметилированный и N-окисленный метаболиты при участии цитохрома Р-450 ЗА4.

Деметилмиртазапин оказывает антидепрессивное действие в 10 раз слабее, чем миртазапин.

Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой. 85 % дозы элиминируется почками, 15 % —

выводится кишечником. Период полуэлиминации — 20 — 40 ч. При заболеваниях печени и почек он

удлиняется на 40 %.

Миртазапин улучшает настроение уже на первой неделе терапии, нормализует психомоторную

активность, мышление, аппетит, сон, циркадные биоритмы даже у больных тяжелой

меланхолической депрессией. Побочные эффекты — повышение аппетита и прибавка в весе,

сонливость, вялость, аллергические реакции. Редко возникают тремор, миоклонус, ортостатическая

гипотензия, отеки, нарушается кроветворение.

Лекция 32

НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)

Соли лития для лечения маниакальных состояний стали применять с 1949 г. Только к 1970 г. были

получены убедительные доказательства их высокой эффективности и разработаны методы

профилактики многочисленных побочных эффектов. Альтернативой солям лития при маниакально-

депрессивном психозе могут быть противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам,

вальпроаты, ламотриджин, топи-рамат, габапентин, вигабатрин), атипичные нейролептики

(оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил,

нифедипин, дилтиазем).

В XIX в. соли лития назначали больным подаг рой, так как лития урат хорошо раство ряется в воде. В

начале XX в. лития бромид получил известность как седативное и противосудорожное средство. Сре ди

показаний к его применению была мания . В 1940-х гг . карди ологи предл ожили заменять в пище вом

рационе больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточно стью часть поваренной соли

лития хлоридом. Это привело у многих пациентов к тяжелой интоксикации, даже с летальным исходом.

Австралийский ученый Кейд, выделив из мочи психических больных токсически е

нитрозосоедин ения, изучал их де йствие в экспер именте на морских свинках. Одновременно ж ивотн ые

получали соли лития для повышения растворимост и уратов. Лития карбонат вызывал у морск их свинок

летаргию. В1949 г. лития к арбонат был успе шно применен для терапии неск ольких больн ых ,

страдавших манией.

Литий — самый легкий щелочно й металл (группа la). Его химическ ие свойст ва так ие же, как у

натрия и калия. В биолог ических жидкостях концентрацию лития определяют пламенной фотометрией

или атомно-абсо рбционной спектрофотометрией. Следы лития обнаружены в тканях млекопитающих,

хотя его физиологическая роль не установлена.

Ион лития в терапевтической концентрации не оказывает психотропного действия у здоровых

людей (не вызывает седативный эффект, депрессию или эйфорию). У больных маниакально-

депрессивным психозом литий проявляет антиманиакальные и нормотимические свойства

(нормализует настроение при мании и депрессии).

Ионы лития, проникая в нейроны по быстрым натриевым каналам, могут вызывать одиночный

потенциал действия. Однако литий не выводится из клеток Na+, К+-АТФ-азой. Градиент лития между

внеклеточной средой и цитоплазмой клеток сглаживается. Длительная задержка лития в клетках

изменяет трансмембранный транспорт ионов натрия и калия. Это нарушает электрические процессы

в мембране.

В ЦНС литий тормозит вызываемое деполяризацией и ионами кальция освобождение дофамина и

норадреналина, повышает нейрональный захват и пресинаптическое депонирование этих

нейромедиаторов, не влияет на рецепторы дофамина и адренорецепторы; в гиппокампе увеличивает

выделение серотонина; стимулирует синтез ацетилхолина. Возможно, литий подавляет

каталитическую активность инозитолмонофосфатазы, что уменьшает образование

фосфатидилинозитолдифосфата как субстрата фосфолипазы С. Литий также снижает активность

аденилатциклазы и гуанилатциклазы. Блокада ферментов нарушает продукцию вторичных

мессенджеров — диацилглицерола, инозитол-трифосфата, цАМФ и цГМФ.

Литий быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, создавая пик концентрации в

крови спустя 2 — 4 ч после при ема внутрь. Не связывается с белками плазмы . Медленно проникает

через гематоэнцефалически й барьер. Концентрац ия лития в головном мозге составляет 40 — 50% от

концентрации в крови. Избирательно накапливает ся в полосатом теле, гипоталамусе и гипофизе.

Примерно 95% однокр атно принятой дозы лити я элиминируется с мочой (70% за 6 — 12 ч ,

остальное к оличеств о — в течение 10 — 14 дне й); 80% реабсорбируется в проксимальных извит ых

канальцах. Период полуэлимин ации составляет 20 — 24 ч. При по вторном приеме экскреция лития

ускоряется в первые 5 — б дней, затем наступает уравновешенное состояние, когда поступление в

организм равно элиминации. У пожилых людей выведение лития замедля ется .

Около 1 % лития выводится с к алом, 4 — 5 % — с потом. При повышенной потливости выведен ие

ионов лит ия преобладает над удалением ионов н атрия . Концентрация лития в слюне вдвое больш е,

чем в плазме крови, в слезах — такая же, как в крови. Литий поступает в грудное молоко.

Объем распределения и клирен с лития из меняются при гипонатриемии (сопутствующ ие

заболевания, уменьшение количе ства воды и электролитов в организме). Задержку л ития вызывают

бутадион, индометацин и мочегонные средства гр уппы тиазидов. Почечную экскрецию лития ускоряют

эуфиллин, диакарб, осмотические диуретики, триа мтерен.

Показания к назначению солей лития — купирование острой мании и предупреждение рецидива

маниакально-депрессивного психоза. Терапию проводят только при достаточном содержании ионов

натрия и нормальной функции сердечно-сосудистой системы и почек. При остром приступе мании

соли лития уменьшают экспансивно-эйфорические нарушения настроения и чрезмерные

побуждения. Лечебный эффект наступает медленно — через 8 — 10 дней. Профилактическое

действие направлено на удлинение интервалов между фазами маниакально-депрессивного

психоза, подавление как маниакальной, так депрессивной фазы. К терапии солями лития

чувствительны только 60 — 80 % больных.

Литий имеет малую широту терапевтического действия, поэтому необходим контроль за его

концентрацией в крови (анализ проводят через 8 — 10 ч после последнего приема). Для эффективной

и безопасной терапии острой мании необходимо создавать концентрацию лития 0,9 — 1,1 мэкв/л, для

профилактики рецидива маниакально-депрессивного психоза — 0,6 — 1 мэкв/л. Интоксикация может

возникать при превышении терапевтической концентрации в 2 — 3 раза.

Первый раз концентрацию лития определяют на 5-й день после начала лечения, так как в этот

период она становится стабильной. При повышении дозы лития исследование концентрации

повторяют еще спустя пять дней. После установления оптимальной терапевтической дозы анализы

проводят реже.

Прекращение поддерживающей терапии литием может сопровождаться рецидивом мании с

суицидальными попытками. Соли лития используют также при повторных обострениях депрессии,

шизоаффективных расстройствах, хроническом алкоголизме.

Препараты лития принимают внутрь в таблетках и капсулах. Наибольшую популярность завоевал

ЛИТИЯ КАРБОНАТ (в таблетках с медленным высвобождением — КОНТЕМНОЛ). Эта соль

отличается низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим влиянием на кишечник.

ЛИТИЯ ОКСИБУТИРАТ вводят в мышцы. Анион ГОМК придает препарату

противоагрессивные, ноотропные и противогипоксические свойства.

Побочные эффекты лития — тошнота, рвота, диарея, сонливость, периферические отеки,

угреподобная сыпь, аллергические реакции (дерматит, васкулит). В редких случаях развивается

доброкачественная диффузная гиперплазия щитовидной железы без значительного нарушения

гормональной функции. Повышаются секреция тиреотропного гормона, поглощение 131I щитовидной

железой, умеренно уменьшается содержание йодсвязывающего белка и тироксина в крови.

Предполагают, что литий нарушает йодирование тирозина. Литий может вызывать симптомы

гиперфункции паращитовидных желез и нефрогенного несахарного диабета (снижается

чувствительность аденилатциклазы почек к действию вазопрессина, появляются жажда, полиурия).

Длительная терапия литием вызывает хронический интерстициальный нефрит (почечная

недостаточность, как правило, не развивается), инсулиноподобное действие, уплощение зубца T на

ЭКГ, лейкоцитоз, половую дисфункцию у мужчин.

Легкая степень интоксикации литием, возникающая на пике терапевтической концентрации в

крови, проявляется седативным эффектом, тремором, тошнотой, рвотой, болью в животе, диареей.

Для тяжелого отравления характерны спутанность сознания, гиперрефлексия, грубый тремор,

дизартрия, атаксия, судороги, очаговые неврологические знаки, аритмия, артериальная гипотензия,

альбуминурия, неукротимая рвота, профузная диарея. Развивается кома с летальным исходом.

Наиболее эффективный способ терапии интоксикации литием — гемодиализ.

Прием солей лития во время беременности опасен для матери и плода, особенно при

сопутствующей терапии мочегонными средствами и бессолевой диете. У новорожденных детей

диагностируют обратимые нарушения — угнетение ЦНС, мышечную гипотонию, шум в сердце.

Лечение литием женщин в раннем периоде беременности приводит к развитию у новорожденных

кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого клапана). Частота этой

аномалии в популяции составляет 1 случайна 20 000живых новорожденных, при терапии солями

лития — 1 случай на 5 000. Диагноз может быть поставлен перинатально с помощью

ультрасонографии. Аномалия поддается хирургической коррекции. Карбамазепин и вальпроаты

обладают большим, чем соли лития, фетотоксическим действием.

Соли лития противопоказаны при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек, печени,

язвенной болезни, холецистите, дисфункции щитовидной железы, катаракте, повышенной

чувствительности, беременности. На период лечения прекращают грудное вскармливание.

Лекция 33

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы повышают физическую и умственную работоспособность, восстанавливают

функциональную активность при утомлении, апатии, психомоторной заторможенности, ипохондрии.

Препараты, применяемые для взбадривания здоровых людей, получили название допинг (англ. to

dope — давать наркотики).

Различают психомоторные стимуляторы и психостимуляторы-адаптогены.

Романтические легенды рассказы вают об открытии кустарников, содерж ащих пси хостимулирующ ие

вещества (чай, кофе, мате). Бодидарм а, сын индийского раджи и проповедник буддизма,

путешествовал по Китаю. Он подвергал себя лишениям, не спал долгое время, чтобы после смерти

достигнуть нирваны. Однако через три года испытаний устало сть поборола царе вича, и он неожидан но

уснул. После пробужден ия Бодидарм а в отчая нии отрезал себе веки. На месте, куда упал и кап ли

крови несчастного юноши, зазеленел чайный куст, листья которого придают бодрость.

Открывателем психостимулир ующих свойст в кофе был настоя тель монастыря в Аравии. Он узна л

от местных пастухов, что козы , поедая плоды к офе, становятся оче нь возбужде нными и убегают в

пустыню. Настоятель приг отовил из этих плодов напиток и стал давать его монахам для придания

бодрости вовремя ночных богослужений. В 1819г. Рунге выделил кофеин, вскоре были получены

теофиллин и теобромин.

Вещества группы фенилалкиламина содержат ся в листьях кат ха. Родина этого кустарника —

Эфиопия, Сомали, Аравия. Из катха беду ины приг отовляют напиток (арабск ий чай ), придающ ий

бодрость и прилив сил. В 1887 г. Эделеано синтезировал анал ог алкалоида кати на амфетамин.

Первоначально амфетамин нашел применение как сосудосуживающ ее средство при рините и

артериальной гип отензии, затем было замечено его психостимулир ующее дей ствие. В годы Второй

мировой войны преп арат амфетамина фенамин принимали разведч ики для повышения

работоспособности в экстремальных ситуациях.

ПСИХОМОТОРНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ

Психомоторные стимуляторы повышают физическую и умственную работоспособность, ускоряя

темп деятельности. Придают бодрость, уверенность в своих силах, живой интерес к окружающему,

инициативность, на 10 — 12 ч отодвигают потребность во сне. По субъективным оценкам ускоряется

течение мыслей, легче возникают ассоциации, облегчается выполнение умственных операций.

Животные реагируют на введение психостимуляторов увеличением исследовательской

активности, пониженной утомляемостью, ускорением выработки условных рефлексов.

Самые четкие и достоверные результаты в виде улучшения деятельности получены на фоне

утомления. Психостимулирующий эффект легко обнаружить при сонливости, действии веществ,

угнетающих ЦНС, низкой работоспособности. Наоборот, психостимуляторы не улучшают

показатели работоспособности или даже ухудшают их при достаточной степени бодрствования, у

людей с высоким уровнем запоминания и операторской деятельности, хорошо обученных животных.

Влияние на нейрофизиологические процессы

Повышение бодрствования мозга

Психостимуляторы уменьшают утомление и сонливость, улучшают зрение, слух, осязание. Под

влиянием психостимуляторов нейроны коры перестраивают импульсацию на оптимальную частоту,

обеспечивающую гибкое реагирование на афферентные сигналы. На ЭЭГ после введения

психостимуляторов регистрируется десинхронизация (возбуждение, настороженность, напряжение).

Эти эффекты обусловлены активацией ретикулярной формации среднего мозга и

неспецифических ядер таламуса, что сопровождается усилением возбуждения в коре больших

полушарий.

Психостимуляторы подавляют быстрый сон, при этом компенсация возможна в период

бодрствования в виде галлюцинаций и сновидений наяву.

Повышение змоционально-мотивационного реагирования

После приема психостимуляторов возникают прилив сил, чувство легкости и эффективности

труда, инициативность, желание работать, улучшается настроение. Возможно появление тревоги,

внутреннего напряжения, излишней самоуверенности, грубости, эйфории. При психических

заболеваниях психостимуляторы усиливают бредовые идеи, галлюцинации, манию, обостряют

асоциальное поведение.

В основе улучшения эмоционально-мотивационного реагирования лежит активирующее влияние

психостимуляторов на лимбическую систему и гипоталамус.

Оживление движений

Психостимуляторы усиливают возбуждающее влияние ретикулярной формации и ослабляют

тормозящее воздействие нигростриарной системы на спинной мозг. Повышают двигательную

активность, иногда вызывая моторную суетливость, сухожильную гиперрефлексию,

экстрапирамидную мышечную ригидность. Нарушают кинестезию (греч. kineo — двигать, aisthesis

— ощущение, чувство) — контроль за предельно допустимой нагрузкой: человек, не чувствуя

утомления, продолжает работу до изнеможения.

Влияние на психофизиологические процессы

Психостимуляторы повышают бдительность к аварийным ситуациям, краткосрочную память,

меньше влияют на долгосрочную память. Ускоряя поиск решений, они улучшают показатели

стереотипной, доведенной до автоматизма умственной работы. При творческой работе, требующей

логического анализа и решения сложных задач, увеличивают количество ошибок, вызывают

рассеяние внимания, «скачку мыслей», уменьшают терпение.

Таким образом, на фоне неглубокого утомления психостимуляторы мобилизуют оставшиеся

функциональные и энергетические резервы, что позволяет продолжать работу на короткий срок. При

тяжелом утомлении они истощают организм. Это средства однократного или короткого

использования в чрезвычайной обстановке, когда риск невыполнения нагрузки в предельном темпе

выше опасности приема психостимуляторов, а также имеется возможность полноценных отдыха и

питания для восстановления энергетического фонда.

Препараты психомоторных стимуляторов

Психомоторные стимуляторы по химическому строению и фармакологическим свойствам

классифицируют на 3 группы.

Производные фенилалкиламина

ФЕНАМИН — смесь d- и l-изомеров амфетамина. По структуре близок эфедрину, но лишен

гидроксила в боковой цепи. Хорошо проникает в головной мозг. Возбуждает ретикулярную

формацию, таламус, гипоталамус, лимбическую систему, так как способствует освобождению

дофамина, норадреналина и серотонина, тормозит нейрональный захват этих нейромедиаторов,

ингибирует МАО. Повышает выброс адреналина из надпочечников.

Фенамин является сильным психостимулятором. Уже через 30 — 60 мин после его приема внутрь

возникает всплеск работоспособности.

Фенамин способствует расходованию энергии макроэргов, усиливает гликогенолиз и липолиз, что

повышает доставку и утилизацию глюкозы и свободных жирных кислот. Однако он разобщает

окисление и фосфорилирование, увеличивает потребность органов в кислороде, нарушает синтез

АТФ. На фоне действия фенамина энергия расходуется неэкономно, рассеивается в виде тепла с

повышением температуры тела. Быстро наступает отрицательное последействие (истощение),

требующее отдыха и полноценного питания в течение нескольких дней. Работа на фоне истощения

заканчивается смертью от паралича сердца. Фенамин вызывает также Другие эффекты:

· обладает сильным анорексигенным действием, подавляя центр голода и активируя центр

насыщения в гипоталамусе (это имеет положительное значение при выполнении работы с

отсутствием возможности принимать пищу);

· тонизирует дыхательный центр;

· расширяет зрачки, вызывает тахикардию, аритмию, повышает ударный и минутный объемы крови,

АД;

· увеличивает в крови содержание глюкозы, пирувата, лактата, жирных кислот, вызывает

метаболический ацидоз.

Фенамин в настоящее время по медицинским показаниям не назначают из-за опасности

нежелательных эффектов (быстрое развитие последействия, нарушения со стороны сердечно-

сосудистой системы, психическая зависимость). Хранение и отпуск фенамина проводят с такими же

ограничениями, как и других средств списка А, вызывающих наркоманию.

У 10 — 15 % люде й прием фенамина сопров ождается парадоксальной реакцией: н аблюдаются

угнетение, сонливость, депресс ия, аффекты зло бы , низкая работоспособность. Перед назначени ем

фенамина необходимо проверять индивидуальн ую чувствительно сть пациента.

При остром отравл ении фенамином (ток сическ ие д озы всего в 1,5 — 3 раза выше терапевтич еских )

появляется тревога, перерастающая в панический страх, агрессивность и двигательное беспокойст во

с немотивиро ванными действиями. Реже возникает острый психоз со слуховыми галлюцинациями ,

бредом и суицидальными попытками. Выражены адреномиметически е симптомы — широкие зрачк и,

влажная кожа, сухие слизистые оболочки, гипертермия, тахикардия, аритмия, загрудинная боль,

артериальная гипертензия . В тяжелых случаях развиваются судороги и кома. Тер апия отравления

включает промывание желудка, использование тр анквилизаторо в и нейролептико в. Для стабилизации

АД и сердечно й деятельно сти назначают под язык нитроглицерин или нифедипин , вводят в вену a-

адреноблокаторы (тр опафен, фентоламин ), a, β -адреноблокаторы (л абетолол), кло фелин или натр ия

нитроп руссид. Острые нарушения мозгового кровообращения купируют с помощью ницерг олина или

нимодипина. При аритмии вливают в вену лид окаин и маг ния сульфат. Элиминацию фенамина

возможно ускорить подкислен ием мочи (кислота аскорбиновая, аммония хлорид).

Фенамин относят к класс у галлюциног енов, вызывающих псих ическую за висимо сть. Симптомы

фенаминовой эйфории — прил ив сил, потребность в активной и энергичной деятельности, обманчив ое

ощущение заметно повышенной работоспособности в соч етании со значительн о менее выраженн ым

улучшением объ ективны х показателе й деяте льности или отсутст вием таког о улучшени я .

Психостимуляция длится несколько часов и сменя ется подавленным настроением .

В дальнейш ем развивается галлюцинаторно-паран оидный психоз с высказыванием бредовых идей ,

стереотипными зрительны ми, слуховыми и тактильными галлюцинациями (больные снимают стела

мнимых насекомых, червей). Фенаминовый психоз без подробного анамнеза невозможно отличить от

параноидной формы шизофрении.

Производное амфетамина метилен диокс иметамфе тамин под названием «экстази» стал поп улярным

в американ ских колледж ах благ одаря идее, чт о он повышает инту ицию и самосознани е. Этот

галлюциноген, подавляя функцию серотон инерг ических нейронов ЦНС, вызывает возбужд ение,

галлюцинации, панику, гипертермию, стискивание зубов, тахикардию, мышечную боль.

Производные сиднонимина

СИДНОКАРБ (МЕЗОКАРБ) представляет собой мезоионное соединение, которое нельзя записать

в виде привычных ковалентных формул с сохранением четырех валентностей углерода. В

сиднониминовой части молекулы находится незамещенная аминогруппа.

Сиднокарб при курсовом применении через 2 — 3 дня оказывает мягкое психостимулирующее

влияние без начальной эйфории и последующего истощения. Является центральным

адреномиметиком непрямого действия, потенцирует центральные эффекты норадреналина, вытесняя

этот медиатор из гранул в синаптическую щель к адренорецепторам. Не влияет на

дофаминергические синапсы. Лишен анорексигенных свойств, слабо повышает АД.

Сиднокарб применяют в течение 2 — 3 нед. при общей слабости, истощаемости, астении,

затяжной депрессии, нарколепсии, ночном недержании мочи, олигофрении в стадии дебильности,

для коррекции нейролептического и абстинентного синдромов. Этот психостимулятор используют

также однократно или на протяжении 2 — 3 дней для кратковременного повышения умственной

деятельности и физической выносливости в чрезвычайных условиях. Сиднокарб принимают в первой

половине дня. Его использование должно сопровождаться полноценным отдыхом.

Сиднокарб обычно хорошо переносится и только у отдельных пациентов вызывает повышенную

раздражительность, беспокойство, умеренную артериальную гипертензию. Прием сиднокарба на

фоне психоза может привести к обострению бреда и галлюцинаций. Этот психостимулятор

противопоказан при возбуждении, тяжелых формах атеросклероза, артериальной гипертензии.

Производные ксантина

Ксантин — это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты. В медицинской практике используют

несколько производных ксантина:

· КОФЕИН — 1,3,7-триметилксантин (психостимулятор, аналептик);

· ТЕОФИЛЛИН — 1,3-диметилксантин (аналептик, миотропный спазмолитик, мочегонное

средство);

· ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин (миотропный спазмолитик, мочегонное средство).

Таким образом, свойствами психостимулятора обладает только кофеин.

Природные источники ксантинов следущие:

· Лист чайного куста — 1,5 % кофеина, следы теофиллина;

· Семена кофе (по названию страны Каффа в Африке) — 2 — 2,5 % кофеина;

· Семена шоколадного дерева — 2 % теобромина, следы кофеина;

· Лист парагвайского чая мате — 2% кофеина;

· Орех кола — 2 % кофеина;

· Семена бразильского кустарника гуарана — 4 — 6 % кофеина.

КОФЕИН стимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность,

скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности

кофеин рекомендуется принимать в малых дозах, для людей с сильным типом требуются

существенно большие дозы. Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность

к углекислому газу и ацидозу; при увеличении дозы тонизирует сосудодвигательный центр и

возбуждает центр блуждающего нерва.

Как известно, в центральной и периферической нервной системе функционируют пуринергическ ие

нейроны. Они выделяют либо аденозин (нуклеозид, состоящий из аденина и рибозы), либо АТФ. Эти

медиаторы взаимодейств уют со специфическим и рецепторами на постсинаптической мембран е

нейронов или эфф екторных органо в. На перифе рии пурин ергические волокна инне рвируют сердц е,

кровеносные сосуды, почки, желудок, кишечник, жировую клетчатку. АТФ находится также в

окончаниях адренергиче ских и холинергическ их волокон.

Идентифицировано несколь ко типов пури новых рецепторов. Пуриновые рецепторы первого тип а

(Р1 ) или рецепторы аденозина (А) подразделяют на А1 и А2 -рецепторы.

А1-рецепторы посредст вом G-белка ингибир уют аденилатциклазу и снижают в клетк ах синтез цАМФ,

а также блокируют кальциевые каналы и увеличивают калиевую проводимость мембран. Они

уменьшают выделение нейр омедиаторов — дофамина, норадрена лина, серотонина, ацетилхолин а,

аспараг иновой и глутаминовой кислот.

Основные эффекты А1-рецепторов следующ ие:

· угнетение ЦНС — снижение спонтанной акт ивности нейронов, двигательной акти вности ,

противотревожный эф фект, подавлен ие судорог, эп илептических припадко в, центральна я

миорелаксация, угнетение дыхания;

· ослабление сердечной деятельност и — снижен ие атриовентрик улярной провод имости, частоты и

силы сокращений сердца;

· сужение приносяще й артериолы почечных клубочков с ухудшением фильтрации первичной мочи;

· торможение освобожден ия ренина и эритропоэтина в почках;

· подавление липолиза в жировой ткани.

А2-рецепторы, активируя аден илатциклазу, пов ышают синтез цАМФ. Они расширяют сосуды

(суживают только приносящую артери олу почечных клубочков), стимулируют продукци ю

эритропоэ тина, тормозят агрег ацию тромбоцитов.

Аденозин вызывает бронхоспазм у больных бронх иальной астмой; освобождает гистамин из тучны х

клеток; улучшает процессы всасывания в к ишечнике, расширяя его сосуды; тормозит перистальтик у

кишечника; модулирует секрецию желудочного сока и сока поджелудочной железы .

Пуриновые рецепторы второго типа (Р2) реагиру ют на АТФ и в меньшей степени — на аденозин.

Р2 Х -рецепторы открывают натриевые, кали евые и кальциевые каналы . Р2Y-рецепторы,

ассоцииро ванные с G-белками, повышают синтез инозитолтрифо сфата и д иацилглицерол а.

Функциональное значение Р 2-рецепторов окончательно не установлено.

Кофеин, блокируя A1-рецепторы, повышает синтез цАМФ. В больших дозах он ингибирует

фосфодиэстеразу, что задерживает инактивацию цАМФ. В итоге под влиянием кофеина значительно

возрастает уровень цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелетных мышцах, жировой ткани.

Кофеин увеличивает выделение нейромедиаторов. Усиление передачи в дофаминергических

синапсах сопровождается психостимулирующим эффектом, в холинергических синапсах коры

больших полушарий — активацией умственной деятельности, в холинергических синапсах

продолговатого мозга — тонизированием дыхательного центра, в адренергических синапсах

гипоталамуса и продолговатого мозга — повышением тонуса сосудодвигательного центра.

Кофеин значительно изменяет функции сердечно-сосудистой системы, при этом воздействие на

разные уровни регуляции деятельности сердца и сосудистого тонуса может быть антагонистическим,

а интегральные показатели изменяются мало.

Кофеин обладает прямым кардиостимулирующим эффектом, вызывая накопление цАМФ в

сердце. Он усиливает сокращения миокарда в норме и при сердечной недостаточности, значительно

повышает потребность сердца в кислороде. Частота сердечных сокращений под влиянием кофеина

изменяется неоднозначно: возможны тахикардия как следствие прямого повышения автоматизма

синусного узла или брадикардия из-за возбуждения центра блуждающего нерва, а также отсутствие

изменений.

Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, находящиеся

под контролем сосудодвигательного центра. Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды

легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ. В итоге кофеин мало

изменяет нормальное АД и повышает его при нетяжелой артериальной гипотензии.

У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кислороде и ухудшает мозговой

кровоток, повышая сопротивление сосудов. Однако при спазме сосудов он может оказывать

спазмолитическое влияние и улучшать кровоснабжение мозга. Уменьшает головную боль при

мигрени. Среди других периферических эффектов кофеина имеют значение:

· расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;

· мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, повышает фильтрацию, тормозит

реабсорбцию);

· стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для дифференциальной диагностики

функционального или органического характера секреторной недостаточности желез желудка);

· усиление липолиза, гликогенолиза, гликонеогенеза, повышение основного обмена на 10 — 25 %.

Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая максимальную концентрацию в крови

через 30 — 60 мин. Быстро проникает через гистогематические барьеры. В печени подвергается

деметилированию с образованием трех активных метаболитов — теобромина, теофиллина и

параксантина. Метаболиты и неизмененный кофеин (10% от принятой дозы) выводятся почками.

Период полуэлиминации — 3,5 ч, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.

Кофеин назначают для уменьшения сонливости, вялости, астении, умственной истощаемости у

больных неврозом; повышения умственной работоспособности у здоровых людей; тонизирования

дыхательного центра и ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах,

интоксикациях, инфекционных болезнях; для улучшения мозгового кровообращения, если его

расстройство вызвано неадекватным расширением сосудов мозга в ответ на падение АД. Кофеин в

качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня. Кофеин-бензоат натрия как

аналептик вводят под кожу.

Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать немотивированное

беспокойство, бессонницу, ипохондрию, тремор, сухость слизистых оболочек, дискинезию мышц

глазного яблока, звон в ушах, тахикардию, аритмию, миокардит, нарушение кровообращения в

конечностях, тяжелое течение ишемической болезни сердца, частое мочеиспускание, боль в животе,

диарею. Развивается психическая зависимость (теизм).

Кофеин противопоказан при бессоннице, повышенной возбудимости, выраженных атеросклерозе

и артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме, в

старческом возрасте.

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ-АДАПТОГЕНЫ

Психостимуляторы-адаптогены — средства природного происхождения, обладающие мягким

психостимулирующим и адаптогенным влиянием. Они оптимизируют умственную и физическую

работоспособность на фоне утомления, повышают энергопродукцию, более эффективны при

длительном применении в малых дозах.

В медицинской практике используют психостимуляторы-адаптогены растительного

происхождения — НАСТОЙКИ ЖЕНЬШЕНЯ, ЛИМОННИКА, АРАЛИИ, жидкие спиртово-

водные ЭКСТРАКТЫ ЭЛЕУТЕРОКОККА, ЛЕВЗЕИ (маралий корень), РОДИОЛЫ РОЗОВОЙ

(золотой корень).

Действующими веществами являются гликозиды: гинсенозиды женьшеня, аралозиды аралии,

элеутерозиды элеутерококка, салидрозид родиолы. Биологические эффекты левзеи обусловлены

действием фитоэкдизонов.

Выпускают препараты индивидуальных веществ — ГИНСАНА (8 гинсенозидов женьшеня),

САПАРАЛ (сумма аммонийных солей тритерпеновых гликозидов — аралозидов), ЭКДИСТЕН

(фитоэкдизоны левзеи).

Психостимуляторы животного происхождения — ПАНТОКРИН (жидкий спиртово-водный

экстракт из неокостенелых рогов — пантов марала, изюбра или пятнистого оленя) и РАНТАРИН

(экстракт из пантов северного оленя).

Эффекты, механизм действия и применение

1. Увеличивают не темп физической работы, а ее объем и предел, отодвигают наступление

утомления, ускоряют восстановление сил после тяжелой работы, улучшают координацию движений

и выносливость мышц при длительных нагрузках у спортсменов.

2. Улучшают показатели умственной деятельности, повышая кратко-и долгосрочную память;

внимание, обучаемость, силу и подвижность процессов возбуждения и торможения (особенно на

фоне утомления и у больных со слабостью процесса торможения).

3. Активируют ретикулярную формацию среднего мозга и кору больших полушарий, снижают

возбудимость синхронизирующей таламокортикальной системы.

4. Повышают новообразование энергии, так как усиливают гликолиз и окисление липидов,

способствуют раннему включению аэробных процессов окисления, стабилизируют ультраструктуру

митохондрий, увеличивают сопряженность окисления и фосфорилирования; в итоге обогащают

макроэргическими фосфатами мозг, сердце, печень, скелетные мышцы.

5. Увеличивают продукцию гликогена в печени и скелетных мышцах.

6. Стимулируют синтез ДНК, РНК, белка, мембранных фосфолипидов, улучшают процессы

регенерации.

7. Препятствуют развитию стадий тревоги и истощения общего адаптационного синдрома,

повышают секреторную функцию коры надпочечников и щитовидной железы.

Адаптогенное действие психостимуляторов направлено на увеличение неспецифической

устойчивости организма к действию неблагоприятных факторов. Препараты оказывают

регулирующее влияние — нормализуют функции независимо от исходного патологического фона,

например, устраняют гипер- и гипогликемию, лейкоцитоз и лейкопению, эритроцитоз и анемию,

повышают выживаемость животных и ослабляют симптомы интоксикации спиртом этиловым,

хлороформом, бензолом, метгемоглобинообразователями. В реализации адаптогенного эффекта

участвуют ретикулярная формация, гипоталамус, лимбическая и нигростриарная системы, а также

глюкортикоиды, адреналин, половые гормоны.

Психостимуляторы-адаптогены принимают в первой половине дня при апатии, астении,

депрессии, хронической артериальной гипотензии. Их назначают также здоровым людям в период

интенсивных тренировок и напряженной умственной деятельности, если невозможен полноценный

отдых.

Безвредность природных психостимуляторов позволяет использовать их в составе безалкогольных

тонизирующих напитков («Алтай», «Саяны»).

Тем не менее, прием психостимуляторов-адаптогенов ограничен при артериальной гипертензии,

возбуждении, бессоннице, кровоточивости, лихорадке.

Лекция 34

НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. АКТОПРОТЕКТОРЫ

НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Ноотропные средства (психометаболические стимуляторы), оказывая избирательное

мнемотропное действие (греч.. тпете — память, tropos — направление), улучшают высшие

интегративные функции головного мозга — интеллект, внимание, кратко- и долгосрочную память,

создают способность к быстрому воспроизведению информации, ускоряют обучение, сокращают

число ошибок при решении задач. Ноотропные средства ослабляют восприятие стрессовых ситуаций,

восстанавливают интерес к жизни, целевые установки, чувство уверенности в себе, оптимизм,

жизненный тонус, повышают устойчивость мозга к вредным воздействиям.

Действие ноотропных средств направлено на кору больших полушарий. Они облегчают

межполушарную передачу нервных импульсов, усиливают контролирующее влияние коры на

подкорковые структуры, улучшают функции как нейронов, так и нейроглии.

В формиров ании памяти уча ствуют кор а больши х полушарий (особенн о височной и лобной доле й),

гиппокамп, амигдала, таламус, мозжечок (обучение двигательным условным рефлексам). Переход от

краткосрочной к д олгосрочной памяти — это п реобразование процесса получения информации в

процесс ее сохранения. Подобное преобразован ие обеспечивают медиальная височная доля коры ,

гиппокамп (осущест вляют запоминание и кон солидацию след ов памяти), ретикулярная формац ия

(регулир ует внимание ).

Накопление и хранение информации в памяти обусловлено электрическими и химическим и

процессами в гол овном мозге, приводящими к структурным перестройкам. В основе краткоср очн ой

памяти лежат следовые явления — циркуляц ия нервных импульсов в цепи ней ронов пос ле

прекращения действ ия раздражителей.

Долгосрочная память связана с химическим ко дированием информации и акти вацией работы

синапсов. Когда нейроны многократно и длительн о возбуждаются , в их постсинаптической мембра не

возрастает концентрация ионов кальция. Эти ионы активируют кальцийзависимую протеиназу

(каллин), расщепляющую мембранный белок (фодрин) с последующ им демаскированием и

повышением количества функцион ирующих рецеп торов глутаминовой кислоты . Синапсы становятс я

более чувствительными, поскольку их провод имос ть повышается вследствие роста числа рецептор ов

глутаминовой кислоты.

Первое ноотропное средство пирацетам был создан в 1980-х гг. К. Джурджеа И В. Скондиа —

сотрудниками фирмы UCB (Бельгия). Они же предложили термин «ноотропные средства».

Наиболее известные препараты этой группы следующие:

· ПИРАЦЕТАМ (НООТРОПИЛ) — производное пирролидона, циклическое производное ГАМК;

· АМИНАЛОН (ГАММАЛОН) — ГАМК в чистом виде;

· ФЕНИБУТ — фенильное производное ГАМК;

· ПИКАМИЛОН — сочетание молекул ГАМК и никотиновой кислоты;

· ПИРИДИТОЛ (ПИРИТИНОЛ, ЭНЕРБОЛ, ЭНЦЕФАБОЛ) — химический аналог пиридоксина

(две молекулы пиридоксина, соединенные дисульфидным мостиком), но без свойств витамина В6,

может даже выступать как его антагонист.

Механизм действия

Улучшение биоэнергетики головного мозга

Ноотропные средства увеличивают синтез АТФ и цАМФ, утилизацию глюкозы,

интенсифицируют гликолиз и аэробное дыхание, способствуют росту активности аденилатциклазы.

Как известно, для старения и нервно-психических заболеваний характерны дефицит энергии и

снижение активности аденилатциклазы в нейронах.

Ноотропные средства, имеющие структуру ГАМК, оказы вают противогипоксический эффек т,

модифицируя биохимические реакции ГАМК-шунта.

ГАМК-шунт представляет собой обходной путь между двумя последовательными метаболитами

цикла трикарбон овых к ислот — a-кетоглутарово й и янтарно й кислотами. Часть a-кетоглутаро вой

кислоты превра щается в янтарную н е непоср едст венно, а под вергаясь вначале восстановительному

аминированию в глутаминовую к ислоту. Затем г лутаминовая кислота декарбокс илирует ся в ГАМК ,

который вступает в реакцию переаминирования с a-кетоглутара том и образует глутаминовую кислоту

и янтарный полуальдег ид. Последний либо восстанавлива ется в ГОМК, либо окисляется в янтарную

кислоту. Система ГОМК — янтарный полуальдегид в условиях дефицита кислорода поставля ет

дополнительный фонд окисленного НАД+, не обходимого для ок ислении лактата в пи руват. Э то

уменьшает токсическо е действие л актата на ферментные системы клеток , препятствует накоплен ию

аммиака. Корреляция противогипоксическ ого и мнемотропного действия ноотропных сред ст в

отсутствует.

Повышение синтеза и выделения нейромедиаторов

Ноотропные средства активируют синтез, освобождение и оборот дофамина, норадреналина,

ацетилхолина, ингибируют МАО, увеличивают образование β-адренорецепторов, холинорецепторов

и нейрональный захват холина. В механизме освобождения нейромедиаторов имеет значение

блокада калиевых каналов, что облегчает деполяризацию мембран.

Повышение синтеза белка и мембранных фосфолипидов

Ноотропные средства улучшают регенерацию нейронов, активируют их геном и повышают синтез

информационных нейропептидов, интенсифицируют обмен фосфатидилхолина и

фосфатидилэтаноламина.

Показано, что циклогексимид, введенный крысятам на 7-й день постнатальн ого развития, вызывает

расстройст ва поведения и обучаемости. Прием ноотропных средств с 8-го по 14-й день ликвид ирует

эти нарушения. Пирацетам стимулирует включение лейцина в белки мозга , стабилизирует лизосомы

нейронов и предотвра щает катаболичес кие процес сы в головном мозге при старении.

Улучшение мозгового кровотока и гемореологических показателей

Ноотропные средства расширяют мозговые сосуды, улучшают кровоток в зонах ишемии мозга,

препятствуют развитию его отека, блокируют агрегацию тромбоцитов, тромбообразование,

улучшают эластичность эритроцитов и микроциркуляцию. Никотиновая кислота в составе

пикамилона оказывает прямое сосудорасширяющее и противоатеросклеротическое действие.

Антиоксидантное действие

Ноотропные средства, ингибируя свободно-радикальное перекисное окисление, защищают от

деструкции фосфолипиды мембран нейронов, что облегчает фиксацию следов памяти.

Липопероксидация усиливается в головном мозге при органических заболеваниях, старении и

стрессе.

Потенцирование мнемотропных эффектов нейропептидов памяти

Пирацетам, пирролидоновое кольцо которого не раскрывается С образованием линейной

молекулы ГАМК, является агонистом рецепторов, воспринимающих сигналы от нейропептидов

памяти (фрагменты АКТГ, вазопрессина, субстанции Р). По химическому строению пирацетам

сходен с циклической формой концевой аминокислоты нейропептидов памяти — пироглутаматом и

влияет на рецепторы как экзогенный лиганд. Вероятно, наибольшее значение для мнемотропного

действия пирацетама имеет активация АМРА-рецепторов глутаминовой кислоты.

Применение и особенности действия препаратов

Показания для назначения ноотропных средств следующие:

· олигофрения, детский церебральный паралич, профилактика церебральных нарушений у

новорожденных детей из групп повышенного риска;

· атеросклероз мозговых сосудов, дисциркуляторная и гипертоническая энцефалопатия, мозговой

инсульт и его последствия;

· мнестические нарушения при алкоголизме, эпилепсии, нейроинфекциях;

· посттравматические острые и хронические поражения головного мозга;

· астения и депрессия у пожилых людей, старческая деменция;

· невротические состояния, тяжелый стресс с переутомлением, нарушением психической и

социальной адаптации;

· головокружение;

· коматозные состояния сосудистой, токсической или травматической этиологии.

Таким образом, ноотропные средства обращены к разуму, угасающему либо в связи с

патологическими процессами, либо в результате стресса, вызванного физическими, химическими,

биологическими и социальными факторами.

Ноотропные средства оказывают лечебное действие только при длительном курсовом

применении. Эффективность терапии зависит от возраста пациента: чем он моложе, тем лучше ответ

на лечение.

ПИРАЦЕТАМ оказывает стресспротективное и противотревожное действие как лиганд

активированных при страхе и тревоге бензодиазепиновых рецепторов. Противотревожный эффект

усиливает эмоциональную реактивность в условиях конфликтной ситуации. Таким образом,

пирацетам является дневным транквилизатором. Его считают препаратом выбора при

экзаменационном стрессе, когда имеют значение ноотропные свойства. При введении пирацетама в

вену или мышцы уменьшается угнетение ЦНС у больных, находящихся в состоянии сопора и комы.

АМИНАЛОН снижает частоту сердечных сокращений и АД у больных артериальной

гипертензией, ускоряет пробуждение при коме, нормализует уровень глюкозы в крови при

гипергликемии, оказывает умеренное противосудорожное действие при эпилепсии.

ФЕНИБУТ обладает свойствами слабого дневного транквилизатора с обезболивающей,

противосудорожной и миорелаксирующей активностью, потенцирует действие веществ, угнетающих

ЦНС. Является агонистом ГАМКв-рецепторов, ингибирует ГАМК-трансаминазу и увеличивает

освобождение ГАМК. Фенибут назначают для успокоения возбужденных детей и детей-невротиков,

пожилым людям при тревожной суетливости, ночном беспокойстве, расстройствах сна, перед

операциями и болезненными диагностическими процедурами, для терапии заикания, тика,

спастичности.

ПИКАМИЛОН отличается умеренным противотревожным влиянием со стимулирующим

компонентом, значительно улучшает мозговое кровообращение, препятствует прогрессированию

атеросклероза, снижает в головном мозге содержание ГАМК и активность ГАМК-трансаминазы.

ПИРИДИТОЛ повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера для глюкозы, жирных

кислот, уксусной кислоты и аминокислот, стимулирует их окисление и продукцию АТФ в нейронах,

снижает образование лактата, создает условия для протекания метаболических процессов без роста

потребности в кислороде, а также увеличивает синтез белка и поступление ионов натрия в головной

мозг. Под влиянием пиридитола в головном мозге возрастает уровень ацетилхолина, дофамина и

серотонина, повышаются количество и чувствительность холинорецепторов и NMDA-рецепторов

глутаминовой кислоты, уменьшается гибель холинергических нейронов. Пиридитол является также

антагонистом бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных с ГАМКА-рецепторами.

Пиридитол занимает промежуточное положение между ноотропными средствами и

психостимуляторами. Он активирует идеаторную и моторную сферы деятельности, увеличивает

физическую выносливость, оказывает нейропротективное влияние. Показания к применению

пиридитола — дисциркуляторная энцефалопатия, последствия мозгового инсульта и черепно-

мозговых травм, неглубокая депрессия, астенические и неврозоподобные расстройства

органического происхождения, алкогольная интоксикация. Назначение этого препарата в

нейрогеронтологической практике ограничено выраженным психостимулирующим эффектом.

АЦЕФЕН (МЕКЛОФЕНОКСАТА ГИДРОХЛОРИД, ЦЕНТРОФЕНОКСИН) расщепляется в организме с

образованием n-хлорфенокс иуксусной к ислоты (синтетич еский аналог ауксина растений) и

диметиламиноэтанола (актив ный антиоксидант ). Ацефен оказывает мнемотропное и умеренное

психостимулирующее дейст вие, активи рует транс порт глюкозы через гематоэнцефалический барьер ,

стабилизирует мембраны митохондр ий, улучшает окислительн ое фосфорилирование, синтез АТФ в

нейронах, повышает синаптическую перед ачу н ервных импульсов и ч исло холинорецепторов, в

эксперименте способствует исчезновению грану л липофусцина (не йроны старых животны х мало

отличаются от нервных клеток молодых животных). Показан при астении, нарушении интелле кта в

старческом возрасте, соматогенных психозах, трав мах и сосудистых заболеваниях

головного мозга, неврозе навязчивых состояний, диэнцефальном и боковом амиотрофиче ско м

синдромах. Диметиламиноэтанол используют в качестве ноотропного средства под назван ием

ДЕАНОЛА АЦЕГЛУМ АТ (ДЕМАНОЛ).

ПАНТОГАМ (КИСЛОТА ГОМОПАНТОТЕНОВАЯ) — кальциевая соль D-гомопантотеново й кислоты , у

которой фрагмент β-аланина замещен на ГАМК. В норме содержание гомопантотеновой кислоты в

головном мозге составляет 0,5 — 1 % от количества ГАМК. Она является резервной формой ГАМК. Для

пантогама характерны выраженные противосудор ожный и противотревожный эффекты , способность

уменьшать реакцию на болевое раздраж ение. Эт о ноотропное средство усиливает в головном мо зге

окисление жир ных кислот, окислительное дека рбоксилирование a-кеток ислот, цикл трикарбоновых

кислот, оказы вает гип охолестеринемическое дейст вие.

Применение пантогама рекомендуется при не вротических состояниях, болезни Паркинс она,

некоторых формах эп илепси и, треморе, заикании, энцефалите, детском церебральном паралич е,

олигофрении, не вралгии тройн ичного нерва. Он не эффективен при лек арственном паркин сонизм е,

депрессии и хрон ическом алкоголизме.

Ноотропные средства хорошо переносятся больными. У отдельных пациентов, получающих

пирацетам, пикамилон, пиридитол или ацефен, возникают раздражительность, беспокойство,

бессонница, тревога, диспепсические нарушения, аллергические реакции. Пирацетам иногда

вызывает обострение стенокардии у людей пожилого возраста. Больным сахарным диабетом

необходимо учитывать большое количество сахара в составе гранул пирацетама. Прием аминалона

может сопровождаться рвотой, чувством жара, колебаниями АД. Ацефен усиливает бред,

галлюцинации, тревогу у психических больных, провоцирует аритмию (диметиламиноэтанол

выступает как антагонист холина в синтезе ацетилхолина). При лечении пантогамом описан синдром,

аналогичный синдрому Рейе (энцефалопатия и жировая дистрофия внутренних органов). Это

тяжелое осложнение обусловлено нарушением метаболизма карнитина.

Пирацетам противопоказан при острой почечной недостаточности, сахарном диабете (гранулы),

детям до одного года. Пикамилон не назначают на фоне острых и хронических заболеваний почек,

пиридитол и ацефен — при психическом возбуждении, нейроинфекциях, эпилепсии и других

судорожных состояниях.

Терапия ноотропными средствами нецелесообразна при стойком и значительном нарушении

психической деятельности и интеллекта.

АКТОПРОТЕКТОРЫ

Актопротекторы (лат. actus — движен ие, protect lo — прикрытие) повышают физическую и умственн ую

работоспособность в осложненных условия х. Препарат этой группы — производное

меркап тобензимидазола БЕМ ИТИЛ повыш ает

побуждения, психическую активно сть и внимание, улучшает мозговое кровообращен ие. Оказывает

сильное противогипоксическ ое дей ствие, так как снижа ет потребление кислород а тканями,

теплопродукцию, расходо вание энергетиче ских ресурсов на единицу выполняемой работ ы ,

увеличивает сопряженность ок ислительного фосфорилирования и синтез макроэргичес ких фосфато в.

Активирует гликонеогенез, улучшает утилизацию глюкозы мозгом, сердцем и скелетными мышцами,

при этом организм очищается от молочн ой к ислот ы и аммиака, ути лизируемых в глюкозо-лактатном и

глюкозо-аланиновом циклах. Стимулирует синтез РНК, белка и регенерацию тканей. Потенциру ет

эффекты эндогенных антиоксидантных систем — супероксиддисмутазы и каталазы.

Бем итил применяют для терапии заболевани й, сопровождающихся хрон ической гип оксией,

например, при психа стении, вестибулярных расстройствах, миока рдиоди строфи и, остром гепатит е,

лучевой болезн и. Его назначают для быстрого восстановления при интенси вных физиче ских нагрузк ах

в спортивной и про изводствен ной медицине. Пр епарат используют также в качестве ст имулятора

гуморального и клеточного иммунитета.

У некоторых больных бемитил вызывает диспепсические расстрой ства, раздражительно сть и

бессонницу, противопоказан при гип огликемии.

Лекция 35

АНАЛЕПТИКИ (ТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)

Аналептики (греч. ana — приставка, означающая движение вверх, lepticos — способный

воспринимать) тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

Тонизирование — более широкое понятие, чем действие аналептиков. Оно отражает способность

любых лекарственных средств нормализовать угнетенные функции.

Современный статус аналептиков низкий, так как они неадекватно повышают потребность

головного мозга в кислороде, усугубляют гипоксию нейронов, при длительном применении

истощают их функциональные резервы, в больших дозах могут вызывать судороги.

К осторожному введению аналептиков прибегают на доклиническом этапе оказания неотложной

помощи, например, при асфиксии новорожденных детей, утоплении, гипотензивных состояниях

центрального генеза, в посленаркозном периоде. Аналептики применяют также при динамических

расстройствах мозгового кровообращения (обморок), нарушении сердечной деятельности.

Механизм действия аналептиков изучен недостаточно. Препараты этой группы:

· облегчают деполяризацию нейронов, повышая проницаемость натриевых и кальциевых каналов;

· увеличивают лабильность нервных центров и частоту разрядов последействия;

· укорачивают латентный период рефлексов;

· проявляют антагонизм с тормозящими медиаторами ЦНС (бемегрид, коразол и пикротоксин

ослабляют действие ГАМК, кофеин — аденозина, стрихнин и секуринин — глицина).

Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе.

Они повышают чувствительность нейронов к углекислому газу, ионам водорода, а также к

рефлекторным стимулам с каротидных клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний

кожи.

Аналептики классифицируют согласно механизму их тонизирующего влияния на дыхательный

центр.

1. Аналептики — прямые стимуляторы нейронов дыхательного центра:

· БЕМЕГРИД

· КОФЕИН

· ЭТИМИЗОЛ

· СТРИХНИН

· СЕКУРИНИН

2. Аналептики рефлекторного действия — Н-холиномиметики:

· ЛОБЕЛИИ

· ЦИТИЗИН

3. Аналептики прямого и рефлекторного действия:

· КАМФОРА

· КОРДИАМИН (НИКЕТАМИД)

Аналептики тонизируют дыхательный центр кратковременно (минуты, часы), а их повторное

введение истощает функцию дыхательного центра и вызывает судороги. Наибольшую практическую

ценность имеют аналептики с несильным, но относительно длительным эффектом и достаточной

терапевтической широтой (кофеин, этимизол, камфора, кордиамин).

Аналептики, тонизируя сосудодвигательный центр, увеличивают тонус резистивных артериол и

емкостных венул, венозный возврат крови в сердце, вторично повышают сердечный выброс. Кофеин

и камфора прямо активируют сердечную деятельность.

Бемегрид, камфора и кордиамин обладают пробуждающим антинаркотическим влиянием. Они

уменьшают глубину угнетения ЦНС, проясняют сознание, улучшают координацию движений.

Пробуждающий эффект развивается толькр в тех случаях, когда депрессия ЦНС не достигает уровня

наркоза, сознание полностью не выключено (нетяжелые отравления снотворными средствами,

транквилизаторами, спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками).

Остановимся подробнее на фармакологическом действии и клиническом использовании

некоторых аналептиков. Кофеин был рассмотрен ранее как психостимулятор со свойствами

аналептика.

КАМФОРА

Камфора является кетоном терпенового ряда (триметилбициклогептанон). Ее тонизирующий

эффект обусловлен оксогруппой. Предшественник l-камфоры — борнеол, имеющий вместо

оксогруппы гидроксил, оказывает седативное и снотворное влияние.

Камфора выглядит как белые, полупрозрачные кристаллы гексагональной формы, слеживается в

конгломерат, легко подвергается возгонке, имеет характерный запах, не растворяется в воде, хорошо

растворяется в спирте этиловом, хлороформе, бензоле.

В молекуле камфоры находятся два асимметричных атома углерода в местах разветвления колец,

поэтому она образует два оптически активных изомера:

1) правовращающую природную d-камфору;

2) левовращающую полусинтетическую l-камфору. Природными источниками камфоры служат

следующие растения — камфороносы:

· камфорный лавр (92 % деревьев культивируется на о. Тайвань);

· камфорный базилик (в природе произрастает в Северо-восточной Африке и на юге Аравии).

Природная камфора известна мног ие столетия вследств ие ценных лечебных свойств и легкости

выделения. Впервые о камфоре упоминает Аэций из Амиды в IV в., сведения о терапевтическ их

эффектах камфоры можно почерпнуть в арабских рукописях VI в. Название камфора происходит от

слова из классич еского индий ского языка санскрит : kampur — белая.

В медицинской практике применялась природная d-камфора. Этот препарат моноп ольно

производила Япония, которая в 1895 г. после войны с Китаем захватила о. Тайвань. В 1870-х гг . был

открыт первый пластический материал — целлул оид, состоящий из камфоры и целлюлозы . Камфор у

стали применять в качестве стабилизатора при производст ве бездымного пороха. Япония,

воспользовавшись повышенным спросом, резко п одняла цену на камфор у. Это приве ло к создани ю

оригинальных спос обов получен ия и организации производства полусинтетиче ской камфоры в Росс ии ,

странах Западной Европы и США.

Первый способ получения l-камфоры из лапок пихты сибирской предложил в 1903 — 1907 гг.

петербургский врач П.Г. Голубев — ученик С.П. Боткина. По методу Голубева борнилацетат

(эфирное пихтовое масло) при помощи едкого натра превращают в борнеол (R — ОН), а затем

борнеол окисляют азотной кислотой в l-камфору (R=O). Такой препарат загрязнен окислами азота и

пригоден только для применения в технике, но не в качестве лекарственного средства.

В начале 1930-х годов учеными-химиками г. Новосибирска был разработан оригинальный способ

получения высокоочищенной l-камфоры из эфирного масла пихты сибирской. По этому способу

окисление борнеола в l-камфору проводят методом каталитического дегидрирования с

использованием в качестве катализаторов углекислых солей никеля и меди. С 1934 г.

высокоочищенная l-камфора для инъекций выпускается на Новосибирском камфорном заводе.

Выдающийся фармаколог акад. Н. В. Вершинин и его ученики (профессора К. С. Шадурский, Е.

М. Думенова, А. С. Саратиков) установили

механизм действия камфоры, доказали в 3 — 4 раза большую терапевтическую активность l-

камфоры по сравнению с d-изомером и внедрили l-камфору в медицинскую практику.

Виды действия камфоры

Местное действие

Камфора обладает раздражающим, обезболивающим, противомикробным (подавляет

пневмококки) и инсектицидным (репеллент против вшей, блох, моли) влиянием.

Рефлекторное действие

Камфора, раздражая нервные окончания кожи и слизистых оболочек, вызывает сегментарные

(трофические) и отвлекающий-обезболивающий рефлексы. 10 % масляный и спиртовый растворы

камфоры и камфорную мазь применяют для втирания в кожу при бронхите, радикулите, невралгии,

ревматизме.

Резорбтивное действие

После подкожного введения камфоры в масляном растворе ее максимальная концентрация в крови

создается через 20 — 30 мин. Лучшие растворители камфоры — персиковое и абрикосовое масла. На

месте инъекции возможно появление асептического воспаления — олеомы (для ее профилактики

используют грелку). Частично камфора выделяется из организма в неизмененном виде

бронхиальными железами, оказывая раздражающее отхаркивающее действие. Большая часть

молекул камфоры окисляется цитохромом Р-450 печени и в виде глюкуронидов элиминируется с

мочой. Камфора не кумулирует, инъекции ее масляных растворов можно проводить 5 — 6 раз в

сутки.

1. Влияние на ЦНС

Камфора повышает чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, ацидозу и

рефлекторным воздействиям с хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи. Слабее

тонизирует сосудодвигательный центр. В токсических дозах вызывает клонико-тонические судороги,

возбуждая моторные зоны коры больших полушарий и центров среднего мозга; неадекватно

увеличивает потребность нейронов в кислороде.

2. Влияние на сердце

Камфора оказывает противоаритмическое и кардиотоническое действие, блокирует М-

холинорецепторы. Противоаритмический эффект обусловлен повышением автоматизма синусного

узла. Импульсы синусного узла подавляют дополнительные очаги возбуждения в проводящей

системе сердца.

Кардиотоническое влияние камфоры направлено на усиление сердечных сокращений при

декомпенсации миокарда. Камфора сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца к действию

норадреналина и адреналина, а также препятствует окислению катехоламинов, освобождая из

эритроцитов аминокислоты с антиоксидантными свойствами.

Камфора стимулирует гликолиз и аэробное окисление, повышает сопряженность окисления и

фосфорилирования, улучшает синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце. Умеренно

повышает потребность сердца в кислороде, но обеспечивает адекватную доставку кислорода,

расширяя коронарные сосуды.

3. Влияние на АД и кровоток в органах

Камфора суживает расширенные сосуды органов брюшной полости как стимулятор

сосудодвигательного центра, расширяет мозговые и коронарные сосуды, оказывая прямое

миотропное спазмолитическое действие.

В настоящее время применяется очищенный препарат оптически неактивной (рацемической) dl-

камфоры для инъекций, не уступающий по терапевтической эффективности l-изомеру.

Рацемическую камфору получают из соснового скипидара. Ее производство является экономически

более дешевым, чем получение камфоры из пихты сибирской.

Резорбтивные эффекты камфоры используют в комплексной терапии острой и хронической

сердечной недостаточности, коллапса, интоксикаций депрессантами ЦНС, инфекционных

заболеваний. Назначение камфоры противопоказано при эпилепсии и склонности к судорожным

реакциям.

СУЛЬФОКАМФОКАИН — комплексное соединение сульфокамфорной кислоты и новокаина,

хорошо растворим в воде, пригоден для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций.

При применении сульфокамфокаина необходимо учитывать нежелательные эффекты новокаина

(аллергические реакции, гипотензивное действие).

ЭТИМИЗОЛ

Этимизол, созданный выдающимся отечественным фармакологом акад. С. В. Аничковым,

представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Он обладает

уникальными свойствами — сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким

тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции.

Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, не тонизирует сосудодвигательный

центр, редко провоцирует судороги, повышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-

гормона. Ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов, нормализует синтез сурфактанта в легких.

Подавляет аллергические реакции, так как стимулирует секрецию глюкокортикоидов и вызывает

накопление цАМФ (ингибирует фосфодиэстеразу). Активирует синтез белка, процессы регенерации,

в том числе в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни.

Показания к применению этмизола — дыхательные расстройства у новорожденных детей

(профилактически вводят женщинам с преждевременно начавшимися родами), нарушение дыхания

при инфекционных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отмены

глюкокортикоидов.

Этимизол хорошо переносится, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы

диспепсии, головокружение, беспокойство, бессонницу. Противопоказан при психомоторном

возбуждении.

СТРИХНИН

Стрихнин — алк алоид чи либухи (рвотны й орех , Strychnos nux-vomica), произрастающей в Юг о-

восточной Азии; состо ит из пиперазино вого, пирролидин ового и индольн ого колец. Наряду со

стрихнином в чилибу хе присутствует бруцин. Соде ржание обои х веществ составляет примерно 2,5%. В

XVI в. стрихнин появился в Германии и был популярен как яд для крыс, в медицине его нача ли

применять два века спустя. В настоя щее время стрихнин имеет в основном токс икологическ ое

значение.

Стрихнин возбуждает все отделы ЦНС, в наибо льшей степени — спинной мозг. Он блокирует

постсинаптические глициновые рецепторы в головном и спинном мозге как конкурентный антагонист

тормозящего медиатора глицина. В спинном мозге глицин выделяется клетками Реншоу. Эти

вставочные нейроны, получая возбуждающий сигнал от холинергически х коллатералей мотонейроно в,

осуществляют реципрокное торможени е. Блокада тормозящих синапсо в, усиливая поток импульсо в в

различных афферентных путях, стимулирует рефлекторные ответы.

В терапевтических дозах стрихн ин активир ует рефлекторные реакции спинного мозга , увеличивает

мышечный тонус и двигательные функции, улучшает деятельность тазовых органов. Тон изиру ет

дыхательный и сосудод вигательный центры продолговатого мозга; усиливает и уравновешива ет

процессы торможения и возбуждения в коре боль ших полушарий ; повышает остроту зрения, слуха и

других видов чувствительности (улучшает реагирование центральных звеньев анал изаторов на слабые

стимулы); поднимает общий жизненный тонус

и аппетит, увелич ивает тон ус гладк их мышц , секреторную акти вность пищ еварительных желез ,

половую потенцию.

Стрихнин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию и снижение

атриовентрикулярной про водимости; суживает сосуды брюшной полости и к ожи, повышает АД. П ри

курсовом применении повышает устойчив ость сердца к неблагоприятным воздействиям .

Стрихнин хорошо всасывается из кишечника и под кожной жировой клетчатки . Выводится с мочой в

неизмененном виде (20%) и в виде окисленных метаболитов. Подвергается кумуляции.

Стрихнин вводят под кожу и в мышцы для терапии вялых параличей, парезов, ночного неде ржани я

мочи, импотенции и других нарушений функций тазовых органов после травмы, инсульта и

полиомиелита. Его назначают также в комплексн ой терапии функциональной патологи и анализаторов.

Лечение стрихнином проводят только в стационаре .

В токсических дозах стри хнин полностью подавляет процессы торможения в спинном мозге ,

вызывает «разлитое» возбужден ие в его сегментах и тонические судороги в ответ на любые

афферентные сигналы. Одновременно сокращаютс я мышцы — сгибатели и разгибатели.

В картине отра вления стри хнином различ ают досудорожную и судорожн ую стадии . В досудорожно й

стадии повышаются рефлекторная возбудимость спинного мозга и напряжение скелетной мускулатуры .

В тонические судороги по следовате льно вовлекаю тся мимические мышцы (сардоническая улыбка),

жевательные мышцы (тризм ), мышцы конечностей, межреберные мышцы и в последнюю очередь —

диафрагма. У человек а более сильными являются мышцы-разг ибатели, поэ тому при тетанусе

(генерализованные тонические судороги ) тело выгнуто дугой. Эта поза получила название опистотон ус

(греч. opisthen — назад, tonos — напряжение). При судорожном приступе прекращается дыхание,

появляется сильная боль.

Остановка дыхания пр иводит к дефициту энергии в двигательных центрах ЦНС с по следующи м

прекращением судорог и возобновле нием дыхател ьных движений. В дальнейшем припадки становят ся

продолжительнее, а межп риступный период ко роче. Смерть наступает по сле 2 — 5 при ступов

тетануса. Летальная доза стрихнина составляет для взрослых 50 — 100 мг .

Терапия отравления стр ихнином направлена на прекращение судорог и поддержан ие дыхания .

Больному создают полны й сенсорный поко й. Тет анус к упируют с помощью ингаляционного на ркоз а,

затем вводят в вену бензодиазепиновые транк вилизаторы сибазон или феназепам . Они усиливают

ГАМК-ергическо е торможение, к оторое к омпенсирует де фицит глицинерг иче ского торможени я

(физиол огический прямой неконкурентны й анта гонизм). После прекраще ния судорог промывают

желудок с углем активированным и калия перманганатом .

Стрихнин противопоказан при склонно сти к судорожным состояниям , артериальной гипертензии,

стенокардии, атер осклер озе, бронхиальной астме, остром и хроническ ом нефрите, геп ати те,

тиреотоксикозе, беременности.