Раздел III

СИНАПТОТРОПНЫЕ (МЕДИАТОРНЫЕ) СРЕДСТВА

Лекция 9

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Синапс (synopsis; греч. — «соприкосновение», «соединение») — функциональный (химический)

контакт двух нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа. Медиатор (лат.

mediator — посредник) — молекула, освобождаемая из нейрона или нейроглии, которая

избирательно влияет на электрохимический статус соседних клеток (табл. 12).

Большой вклад в исследование физиологии, биохимии и фармакологии синаптической передачи

внесли ученые многих стран:

· Джон Лэнгли создал идею о постсинаптических рецепторах, участвующих в эффектах адреналина,

никотина и кураре; предположил, что рецепторы способны возбуждать или тормозить функции

эффекторных клеток; описал места выхода вегетативных нервов из ЦНС, их анатомические и

функциональные особенности, разделил вегетативные нервы на симпатические и

парасимпатические (1901 — 1907);

· Томас Эллиот (студент Лэнгли в Кембридже) установил, что гормон надпочечников адреналин

вызывает эффекты, аналогичные раздражению симпатических нервов, предсказал роль

адреналиноподобного вещества как медиатора симпатической системы (1905);

· У. Диксон обратил внимание на сходство симптомов отравления алкалоидом мухомора

мускарином и эффектов раздражения парасимпатического блуждающего нерва, считал, что

блуждающий нерв выделяет мускариноподобное вещество (1907);

· Генри Дейл открыл мускарино- и никотиноподобное влияние ацетилхолина, объяснил короткое

действие этого медиатора быстрым гидролизом на холин и уксусную кислоту, выявил

антиадренергический эффект алкалоидов спорыньи, описал адренергические и холинергические

волокна (1910 — 1936);

· Уолтер Кеннон установил роль адреналиноподобного вещества (симпатин) как симпатического

передатчика, вызывающего тахикардию и артериальную гипертензию, отметил различия в

действии симпатина (суживает сосуды) и адреналина (суживает или расширяет сосуды), создал

концепцию симпато-адреналовой системы (1921 — 1937); Отто Леве впервые экспериментально

доказал медиаторный механизм передачи нервных импульсов (1921), совместно с Навратилом

идентифицировал медиатор блуждающего нерва (Vagusstqff) как ацетилхолин (1926);

Таблица 12. Низкомолекулярные медиаторы

Медиатор Локализация Функции

Патологии, обусловленные

нарушением обмена

медиатора

Амины

Ацетилхолин Нервно-мышечные синапсы,

вегетативные ганглии,

надпочечники, каротидные

клубочки, кора больших полушарий,

базальные ганглии, сетчатка

Моторика, вегетативные

функции, функции

ноцицептивной системы,

пробуждение, обучение,

память

Миастения, вегетативные

нарушения, болезнь

Альцгеймера, старческая

деменция

Дофамин Симпатические ганглии, кора

больших полушарий, базальные

ганглии, лимбическая система,

гипоталамус, средний мозг, сетчатка

Контроль двигательных

функций и эмоций

Болезнь Паркинсона,

шизофрения

Норадреналин Периферические симпатические

окончания, ствол мозга, проекции в

кору больших полушарий,

гипоталамус, мозжечок и спинной

мозг

Регуляция бодрствования и

сна, эмоций

Депрессия, мания,

галлюцинации, нарушения сна

Серотонин Ядра шва ствола мозга, проекции в

кору больших полушарий, мозжечок,

спинной мозг, сетчатка

Контроль эмоций, сна,

терморегуляция,

нейроэндокринная регуляция

Депрессия, галлюцинации,

нарушения сна

Гистамин Гипоталамус с проекцией в кору

больших полушарий, базальные

ганглии, таламус, мозжечок, спинной

мозг

Регуляция сна, восприятия

боли, полового поведения

Вегетативные нарушения

L-аминокислоты

Глутаминовая

кислота

Кора больших полушарий,

базальные ганглии, таламус,

гипоталамус, мозжечок, ствол мозга,

спинной мозг, сетчатка

Возбуждение, двигательные и

сенсорные функции (основной

медиатор ЦНС)

Эпилепсия, моторные

нарушения, расстройства

памяти, нейродегенеративные

заболевания

Аспарагиновая

кислота

Первичная зрительная кора, спинной

мозг

Двигательные и сенсорные

функции

Не установлены

Глицин Спинной мозг, продолговатый мозг,

сетчатка

Торможение, регуляция

двигательных функций и

эмоций

Судорожный синдром

ГАМК Кора больших полушарий,

мозжечок, ствол мозга, спинной

мозг, сетчатка

Торможение, регуляция

двигательных функций,

эмоций, условные рефлексы

Хорея, судорожный синдром,

депрессия, паркинсонизм

Пурины

АТФ Уздечка головного мозга, спинной

мозг, афферентные нейроны,

симпатические нейроны

Функции ноцицептивной

системы, контроль над

деятельностью внутренних

органов

Нарушения болевой

чувствительности, сосудистые

расстройства

Аденозин Является продуктом гидролиза АТФ

в пуринергических синапсах

Ограничение возбуждения

головного мозга

Судорожные состояния

· Отто Леве впервые экспериментально доказал медиаторный механизм передачи нервных

импульсов (1921), совместно с Навратилом идентифицировал медиатор блуждающего нерва

(VaGusstqff) как ацетилхолин (1926);

· Александр Филиппович Самойлов установил, что в передаче импульсов по нерву участвуют

электрические процессы, для работы нервно-мышечных синапсов необходимы химические

процессы; предположил химический механизм торможения в ЦНС (1924);

· В. Фельдберг, Дж. Гэддам, Г. Чанг доказали медиаторную функцию ацетилхолина в различных

парасимпатических нервах (1933 — 1936);

· Бернард Катц открыл механизм выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах;

· Василий Васильевич Закусов — автор синаптической теории действия лекарственных средств на

ЦНС (1930-е);

· Алексей Васильевич Кибяков установил химический характер переключения импульсов в

вегетативных ганглиях (1933);

· Александр Григорьевич Гинецинский исследовал механизмы функционирования нервно-

мышечных синапсов и совместно с Леоном Абгаровичем Орбели обнаружил способность

симпатических нервов уменьшать утомление скелетных мышц (1935);

· Ульф Эйлер открыл медиаторную роль норадреналина (1946);

· Сергей Викторович Аничков установил синаптический механизм работы каротидных клубочков

(1946).

Интересная информация по истории изучения синаптической передачи представлена в сборнике

«Теория химической передачи нервного импульса» (Л., 1981).

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ

В синапсах различают две контактирующие мембраны:

· передающая пресинаптическая мембрана аксона;

· воспринимающая постсинаптическая мембрана нервной клетки (тело, дендрит, аксон) или клетки

исполнительного органа.

Между пресинаптической и постсинаптической мембранами находится синоптическая щель

шириной 20 — 40 нм. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для диффузии медиатора.

Синапс ограничен соединительнотканными филаментами, препятствующими выходу медиатора в

кровь.

Низкомолекулярные медиаторы синтезируются в окончаниях аксона и депонируются в связи с

белком в синоптических пузырьках (везикулы). Медиаторы-пептиды образуются в теле нейрона и в

составе синаптических пузырьков транспортируются быстрым аксоплазматическим током в

пресинаптическую зону. Синаптические пузырьки формируются из мембраны эндоплазматического

ретикулума.

Во время потенциала покоя через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты

медиатора. Они вызывают миниатюрные потенциалы действия (0,1 — 3 мв) на постсинаптической

мембране, необходимые для поддержания физиологической реактивности органов и тонуса

скелетных мышц.

Работа синапса начинается с потенциала действия пресинаптической мембраны. Положительный

заряд на внутренней поверхности пресинаптической мембраны вызывает слипание с ней

отрицательно заряженных синаптических пузырьков. Входящие в аксоплазму ионы кальция

катализируют взаимодействие белков пресинаптической мембраны

(нейрексин, синтаксин, SNAP-251) с белками синаптических пузырьков (синаптостигмин,

синаптобревин2). В пресинаптической мембране открывается канал (синаптопор) для экзоцитоза

(выброса) квантов медиатора в синаптическую щель (опустошается 300 — 2000 синаптических

пузырьков).

Освобождение ацетилхол ина тормозит самый сильный яд микробног о происхождения —

ботулинически й токсин, про дуцируемый анаэробн ой бактерией Clostridium botulinum. Он ингибиру ет

синтаксин, SNAP-25 и синаптобревин (подробне е см. в лекции 18).Ток син паука «черная вдова»,

связываясь с нейрексином на пресинаптиче ской мембране, вызывает массивный выброс

ацетилхолина.

Циторецепторы медиаторов прямо регулируют проницаемость ионных каналов или посредством

G-белков открывают ионные каналы, изменяют активность мембраносвязанных ферментов —

аденилатциклазы и фосфолипаз. Ферменты катализируют синтез вторичных мессенджеров — цАМФ,

инозитолтрифосфата и диацилглицерола.

Пресинаптические циторецепторы путем активации или блокады кальциевых каналов влияют на

выделение медиаторов.

После взаимодействия с рецепторами медиаторы исчезают из синаптической щели в результате

различных процессов. Основное значение имеют:

· нейрональный захват — активный транспорт через пресинаптическую мембрану в синаптические

пузырьки для участия в повторной передаче импульсов (норадреналин, дофамин, серотонин,

ГАМК, глицин, глутаминовая кислота);

· экстранейрональный захват — депонирование в исполнительных органах;

· ферментативное расщепление (ацетилхолин, медиаторы-пептиды).

В последние годы появились новые данные о функциях медиаторов. Они могут освобождаться из

нейроглии и действ овать на циторецепторы нейроглии. В нервно-мышечных синапсах ацетилхол ин

выделяется не только из окончан ий двигательных нервов, но и из шваннов ских клеток. Циторецепторы

к медиатору могут располаг аться на клетках-мише нях , значительно удал енных от места выброса, пр и

этом передача сигнала стано вится медленно й и диффузной. Не пол учает подтвержд ения принцип Г.

Дейла «од ин ней рон — один меди атор». В ыделение большинства кл ассич еских медиаторов

сопровождается одновременным выбросом нейропептидов. В синапсах спинного мозга нейрон ы

выделяют 2 тормозящих медиатора — ГАМК и гл ицин. В головном мозге нейроны могут освобожд ать

тормозящий и возбуждающий медиаторы — ГАМК и АТФ.

МЕДИАТОРЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ

В периферической нервной системе функционируют адренергические (медиатор —

норадреналин), холинергические (медиатор — ацетилхолин), пуринергические (медиаторы — АТФ и

аденозин), дофаминергические и серотонинергические синапсы. Наибольшее количество

синаптотропных средств влияет на адренергические и холинергические синапсы.

Различают два типа центробежных (эфферентных) нервов:

1. Двигательные (соматические) нервы состоят из холинергических аксонов, следующих

1 SNAP-25 — от англ. synaptosome associated protein

2 Другое название синаптобревина — VAMP (англ. vesicle associated membrane protein)

непрерывно от мотонейронов передних рогов спинного мозга (спинномозговые нервы) или ствола

головного мозга (черепно-мозговые нервы) до скелетных мышц.

2. Вегетативные нервы иннервируют внутренние органы, разделяются на симпатические и

парасимпатические:

· симпатические нервы состоят из коротких преганглионарных и длинных постганглионарных

волокон, образующих синаптический контакт в вегетативных ганглиях. Центры преганглионарных

волокон находятся в боковых рогах грудного отдела спинного мозга (сегменты С8, Тh — L3).

Ганглии образуют цепочку около позвоночника. Симпатические преганглионарные волокна —

холинергические, постганглионарные волокна — адренергические;

· парасимпатические нервы состоят из длинных преганглионарных и коротких постганглионарных

волокон. Ганглии локализованы около исполнительных органов или внутриорганно.

Парасимпатические нервы находятся в составе черепно-мозговых нервов (глазодвигательный,

лицевой, языкоглоточный, блуждающий) и спинномозговых тазовых нервов (центры в боковых

рогах крестцового отдела спинного мозга). Парасимпатические преганглионарные и

постганглионарные волокна — холинергические.

Эфферентные нервы мозгового слоя надпочечников не прерываются в вегетативных ганглиях и

представляют собой преганглионарные холинергические волокна. Хромаффинную ткань

надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у которых редуцировались

аксоны, а медиатор стал гормоном (70 — 90 % составляет адреналин, 10 — 30% — норадреналин).

В каротидных клубочках ацетилхолин выделяется клетками клубочков, а холинорецепторы

расположены на окончаниях афферентных нервов, идущих к дыхательному центру.

Таким образом, холинергические волокна — двигательные, симпатические преганглионарные,

парасимпатические преганглионарные и постганглионарные, адренергические волокна —

симпатические постганглионарные.

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост,

продолговатый мозг) и в симпатических ганглиях.

Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений

постганглионарных симпатических волокон.

Медиатор адренергических синапсов — норадреналин. Его предшественник в биосинтезе

дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин представляет

собой гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов,

так как содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца.

Синаптические пузырьки в адренергических синапсах имеют под электронным микроскопом

гранулярное строение, и поэтому получили название гранулы.

В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул

обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин

является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом

количестве содержатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.

Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические окончания. В их

цитоплазме он включает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца, превращаясь в

диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза. Затем декарбоксилаза

ароматических L-аминокислот декарбоксилирует ДОФА в дофамин, транспортируемый в гранулы.

На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при

участии дофамин-β-гидроксилазы.

В мозговом слое надпочечников норадреналин подвергается метилированию в гормон адреналин

под влиянием N-метилтрансферазы (донатор метальных групп — S-аденозилметионин). Образование

адреналина стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды, поступая в

мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-β-

гидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый и мозговой слои

надпочечников представляют собой изолированные железы, поэтому у них адреналин не

синтезируется, а единственным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.

ТИРОЗИН

↓ Тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа). Кофактор —

тетрагидроптерин

ДОФА

↓ Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот. Кофактор —

пиридоксальфосфат

ДОФАМИН

↓ Дофамин-β-гидроксилаза Кофактор — аскорбат

НОРАДРЕНАЛИН

↓ Фeнилэтaнoлaмин-N-мeтилтpaнcфepaзa. Кофактор — S-аденозилметионин

АДРЕНАЛИН

После диссоциации комплексов норадреналин — адренорецептор медиатор инактивируется при

участии ряда механизмов:

· нейрональный захват (захват-1) — активный транспорт вначале через пресинаптическую

мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием АТФ-

зависимой протонной транслоказы (при входе в гранулы одной молекулы норадреналина в

цитоплазму выходят 2 протона);

· кстранейрональный захват (захват-2) нейроглией, фибробластами, миокардом, эндотелием и

гладкими мышцами сосудов;

· инактивация ферментами.

80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, по 10% подвергается экстранейрональному

захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется

дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина.

Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.

Ферменты инактивации катехоламинов — моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-

метилтрансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах,

осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных

альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или

восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.

Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метальной группы к

гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м

положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в

200 — 2000 раз (по разным тестам) менее активны, чем норадреналин и адреналин.

Адренорецепторы

В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о двух типах адренорецепторов.

a-Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, меньше

реагируют на норадреналин и очень слабо воспринимают действие изадрина

(изопропилнорадреналин). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной

чувствительностью к изадрину, в 10 — 50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют

на норадреналин.

Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах,

не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы

1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2.

Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и

адреналином.

Адренорецепторы ассоции рованы с G-белками. Они связывают катехоламины с помощью карма на,

состоящего из высококонсе рватив ных остатков аминокислот, расположенных в середине и во

внеклеточной трети гидрофобны х трансмембранных спиралей. Аминог руппа катехоламинов

устанавливает ионную связь с карбоксил ом аспа рагиновой кислоты в 3-м трансмембранном доме не.

Гидроксилы катехола образуют водородн ую связь с остатками серина в 5-м и 7-м доменах, что

необходимо для активации адренорецепторов.

Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам,

физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 13 — 15.

Постсинаптические a1-адренорецепторы (А, В, D) регулируют активность мембранных

фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа. В гладких мышцах ионы кальция

активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования

актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике a1-адренорецепторы, открывая

кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление

гладких мышц. Эффекты возбуждения a1-адренорецепторов следующие:

· сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros —

темный, неясный);

· сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;

· повышение АД;

· сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;

· сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;

· уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.

Таблица 13. Адренорецепторы и их эффекторные системы

Адренорецепторы G-белки Эффекторный механизм

a1 Gq

Gq

Gq, Gi/Gо

Gq

↑ фосфолипазы С

↑ фосфолипазы D

↑ фосфолипазы А2

↑ Са2+-каналов

a2 Gi

Gi

Gо

Gi/Gо

↓ аденилатциклазы

↑ К+-каналов

↓ Са2+-каналов (L. и N)

↑ фосфолипаз С и А2

β1 Gs ↑ аденилатциклазы

↑ Са2+-каналов (L)

β2 Gs ↑ аденилатциклазы

Таблица 14. Адренорецепторы

Рецептор Агонисты Антагонисты Локализация Функции

Гладкие мышцы сосудов,

мочеполовой системы

Сокращение

Гладкие мышцы

пищеварительного тракта

Расслабление

a1 А ≥ НА >> И

Мезатон

Празозин

Сердце Повышение сократимости,

аритмия

Нервные окончания Уменьшение выделения НА

β-Клетки островков

поджелудочной железы

Уменьшение секреции инсулина

Тромбоциты Агрегация

a2 А ≥ НА>> И

Клофелин

Йохимбин

Гладкие мышцы сосудов Сокращение

Сердце Тахикардия, повышение

проводимости и сократимости

Юкстагломерулярный аппарат

почек

Секреция ренина

β1 И > А = НА Атенолол

Метопролол

Жировая ткань Липолиз

Нервные окончания Повышение выделения НА

Гладкие мышцы Расслабление

Скелетные мышцы Гликогенолиз, вход К+

β 2 И > А >> НА

Сальбутамол

Бутоксамин

Печень Гликогенолиз, гликонеогенез

Примечание. А — адреналин, НА — норадреналин, И — изадрин.

Таблица 15. Влияние вегетативной нервной системы на функции эффекторных органов

Адренергическое влияние Холинергическое влияние (М-

холинорецепторы1)

Эффекторный орган

Тип изменение функций2 изменение функций2

рецептора

ГЛАЗ

Радиальная мышца радужки a1 Расширение зрачков (мидриаз) ++ —

Круговая мышца радужки — — Сужение зрачков (миоз) +++

Цилиарная мышца β2 Расслабление для ясного видения

вдали +

Сокращение для ясного видения

вблизи +++

СЛЕЗНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ a Повышение секреторной функции + Повышение секреторной функции

+++

СЕРДЦЕ3

Синусный узел β1,2 Тахикардия ++ Брадикардия +++

Вагусная остановка сердца

Предсердия β1,2 Повышение сократимости и скорости

проведения потенциала действия ++

Уменьшение сократимости,

укорочение потенциала действия

++

Атриовентрикулярный узел β1,2 Повышение автоматизма и

проводимости ++

Уменьшение проводимости,

атриовентрикулярная блокада +++

Система Гиса-Пуркинье β1,2 Повышение автоматизма и

проводимости ++

Действие слабое

Желудочки β1,2 Повышение сократимости, скорости

проведения потенциала действия и

автоматизма +++

Незначительное уменьшение

сократимости

АРТЕРИОЛЫ 4

Коронарные a1,2,

β2

Сужение +

Расширение ++

Сужение

Кожи и слизистых оболочек a1,2 Сужение +++ —

Скелетных мышц β2 Расширение +++ Расширение +

Мозговые a1 Слабое сужение —

Легочные a1

β2

Сужение +

Расширение + —

Органов брюшной полости a1 Сужение +++ —

Почек a1 Сужение +++ —

ВЕНЫ a1,2

β2

Сужение ++

Расширение ++ —

ЛЕГКИЕ

Гладкие мышцы трахеи и

бронхов

β2 Расслабление + Сокращение ++

Бронхиальные железы β2 Уменьшение секреторной функции + Повышение секреторной функции

+++

СЛЮННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ a1

β

Секреция К+ и воды +

Секреция амилазы +

Секреция К+ и воды +++

ЖЕЛУДОК

Перистальтика и тонус a1,2, β2 Уменьшение + Повышение +++

Сфинктеры a1 Сокращение + Расслабление +

Секреция желудочного сока Уменьшение Повышение +++

КИШЕЧНИК

Перистальтика и тонус a1,2, β1,2 Уменьшение + Повышение +++

Сфинктеры a1 Сокращение + Расслабление +

Секреция кишечного сока a2 Уменьшение + Повышение ++

ПЕЧЕНЬ β2 Гликогенолиз, гликонеогенез —

ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ И

ЖЕЛЧНЫЕ ПРОТОКИ

β2 Расслабление + Сокращение +

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

Ацинусы a Уменьшение секреторной функции + Повышение секреторной функции

+++

β-Клетки островков a 2 Уменьшение секреции инсулина ++

β2 Повышение секреции инсулина +

—

ПОЧКИ

Секреция ренина a1 , β1 Повышение ++ —

МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ

Мышца дна β2 Расслабление + Сокращение +++

Треугольник и сфинктер a1 Сокращение ++ Расслабление ++

МОЧЕТОЧНИК

Перистальтика и тонус a1 Повышение Повышение (?)

МАТКА a1 β2 Беременная: сокращение (а1), или

расслабление (б2) Небеременная:

расслабление (б2)

Сокращение ++

МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ

ОРГАНЫ

a1 Эякуляция ++ Эрекция +++

КАПСУЛА СЕЛЕЗЕНКИ a1 Сокращение +++ —

КОЖА

Пиломоторы a1 Сокращение +++ —

Потовые железы — — Повышение секреторной функции

СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ β2 Повышение сократимости,

гликогенолиз, вход К+

—

ЖИРОВАЯ ТКАНЬ β1 Липолиз +++ —

Примечание. 1 — в гладких мышцах и железах находятся различные типы М-холинорецепторов

(преобладают М3), в сердце локализованы М2-холинорецепторы; 2 — степень изменения функций от

1+ до 3+; 3 — в сердце преобладают β1-адренорецепторы; 4 — указаны преобладающие типы

адренорецепторов, в артериолах органов брюшной полости и почек находятся сосудорасширяющие

рецепторы дофамина.

a2-Адренорецепторы (А, В, С) снижают активность аденилатциклазы.

Постсинаптические a2-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, тормозят

моторику желудка и кишечника, уменьшают секрецию кишечного сока.

Пресинаптические a2-адренорецепторы по принципу отрицательной обратной связи снижают

выделение норадреналина из адренергических окончаний при избытке медиатора в синаптической

щели (увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы L- и N-типов).

Внесинаптические a2-адренорецепторы вызывают спазм сосудов, подавляют секрецию инсулина

и повышают агрегацию тромбоцитов.

β-Адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ.

Для постсинаптических β1-адренорецепторов характерны следующие эффекты:

· возбуждение сердца — тахикардия, ускорение проведения потенциала действия по проводящей

системе, усиление сокращений миокарда, рост потребности в кислороде (β1-адренорецепторы

повышают фосфорилирование кальциевых каналов и белка фосфоламбана, прямо открывают

кальциевые каналы в миокарде, что сопровождается увеличенным входом ионов кальция и

мобилизацией их из саркоплаз-матического ретикулума);

· ослабление моторики кишечника;

· секреция ренина;

· цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо.

Постсинаптические и внесинаптические β2-адренорецепторы расслабляют гладкие мышцы и

вызывают гипергликемию. В гладких мышцах цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует

киназу легких цепей миозина, что уменьшает чувствительность этого фермента к активирующему

действию ионов кальция. Кроме того, β2 адренорецепторы блокируют кальциевые каналы гладких

мышц в результате модификации цитоскелета; регулируют экспрессию генов с задержкой апоптоза.

Типичные эффекты β2-адренорецепторов следующие:

· расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц;

· снижение АД;

· расширение бронхов и уменьшение секреторной функции бронхиальных желез;

· торможение моторики желудка и кишечника;

· расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, беременной и небеременной матки;

· усиление цАМФ-зависимых гликогенолиза и гликонеогенеза в печени, гликогенолиза в скелетных

мышцах;

· повышение секреции инсулина.

Таблица 16. Классификация лекарственных средств, влияющих на адренергические синапсы

(указаны основные препараты)

Адреномиметики

a, β-адреномиметики адреналин

a-адреномиметики норадреналин, мезатон

β-адреномиметики добутамин, изадрин, орципреналин

Адреномиметики прямого

действия

β2-адреномиметики сальбутамол, фенотерол

Адреномиметики непрямого

действия

эфедрин

Адреноблокаторы

a, β -адрено6локаторы карведилол, проксодолол

a -адреноблокаторы дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, ницерголин, тропафен,

фентоламин

a1 -адреноблокаторы празозин, доксазозин

β-адреноблокаторы анаприлин, надолол, окспренолол, пиндолол

Блокаторы адренорецепторов

β1-адреноблокаторы атенолол, метопролол, небиволол

Симпатолитики октадин, резерпин

Пресинаптические β2-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь,

стимулируя выделение норадреналина при его дефиците в синаптической щели.

Адренорецепторы имеют сходную последовательность аминокислот (у a1- и a2-адренорецепторов

идентичны 30 % аминокислот, у β1 и β2-адренорецепторов — 60 %).

В сосудах и внутренних органах расположены a- и β-адренорецепторы различных типов,

например, в сосудах легких обнаружено 30% β1-адренорецепторов и 70% β2-адренорецепторов.

Лекция 10

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам раздражения

постганглионарных волокон симпатических нервов. Некоторые адреномиметики оказывают влияние

на ЦНС.

В 1895 г. Г. Оливер и Э. Шефер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД. В

1899 г. был выделен гормон мозгового слоя надпочечников — адреналин (эпинефрин). В 1910г.

Генри Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду

адреномиметиков.

Адреномиметики прямого действия являются агонистами a- и β-адренорецепторов.

Адреномиметики непрямого действия возбуждают адренорецепторы опосредованно — освобождают

норадреналин из пресинаптических окончаний, тормозят нейрональный захват норадреналина,

ингибируют МАО.

Адреномиметики являются производными фенилалкиламина или имидазола.

СВЯЗЬ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ АДРЕНОМИМЕТИКОВ - ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНИЛАЛКИЛАМИНА С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

· Удаление аминогруппы боковой цепи от фенильного кольца определяет прямое и непрямое

влияние: адреномиметики прямого действия имеют в боковой цепи два атома углерода,

адреномиметики непрямого действия — три атома; дополнительный углерод в a-положении

ингибирует МАО.

· Замещение водорода при аминогруппе на алифатические радикалы ослабляет a-

адреномиметический эффект и усиливает β-адреномиметическое действие.

· Гидроксилы в ароматическом кольце и боковой цепи увеличивают адреномиметическое влияние

на периферические рецепторы.

· Гидроксилы в двух положениях ароматического кольца необходимы для β -адреномиметического

эффекта; для возбуждения a -адренорецепторов достаточно одной гидроксильной группы.

· Гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца придают влияние на β2-

адренорецепторы.

· Отсутствие гидроксилов в молекуле адреномиметиков повышает растворимость в липидах

мембран и проникновение через гематоэнце-фалический барьер.

a, β -АДРЕНОМИМЕТИК ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ -АДРЕНАЛИН

АДРЕНАЛИН (ЭПИНЕФРИН) в малых дозах и концентрациях возбуждает только β-

адренорецепторы, в больших дозах действует на a- и β-адренорецепторы (наиболее чувствительны

β2-адренорецепторы). В медицинской практике используют раствор адреналина гидрохлорида.

Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном тревоги, стресса, так как он

мобилизует вегетативные функции организма в экстремальных условиях (борьба, бегство):

возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышает минутный объем

крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, вызывает

централизацию кровообращения, снижает свертывание крови, усиливает гликогенолиз и липолиз с

поступлением в органы субстратов окисления, повышает потребность в кислороде.

Местное действие

Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением постсинаптических a1-

адренорецепторов:

· возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;

· расширяются зрачки (сокращается радиальная мышца радужки);

· уменьшается внутриглазное давление.

Адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного

действия и снижения резорбтивных эффектов. Раствором адреналина смачивают тампоны для

остановки кровотечений.

Глазные капли адреналина гидрохлорида (1 — 2 %) показаны при открытоугольной форме

глаукомы. Адреналин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно нарушает

фильтрацию внутриглазной жидкости. Однако у половины больных возникают гиперемия

конъюнктивы, слезотечение; реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и

роговицы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Новый препарат — АДРЕНАЛИНА

ДИПИВАЛАТ (0,05 — 0,1 % глазные капли) обладает высокой липофильностью, легко проникает

через роговицу, действует длительно, менее токсичен. Адреналин противопоказан при

закрытоугольной глаукоме.

Резорбтивное действие

Влияние на ЦНС

Адреналин оказывает слабое влияние на функции головного мозга, так как имеет полярную, плохо

проникающую через гематоэнцефалический барьер молекулу. Избирательно поступает в

продолговатый мозг и гипоталамус.

Адреналин тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, стимулирует центр

теплопродукции гипоталамуса, в больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство,

тремор, рвоту.

Влияние на сердце

Адреналин, возбуждая β1-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект.

Действие адреналина отличается в эксперименте на изолированном сердце и при введении в целый

организм. При перфузии адреналином изолированного сердца возникают тахикардия, ускоряется

проведение потенциала действия, усиливаются сокращения, возрастает потребление кислорода.

Систола становится более энергичной и короткой.

В целом в организме сохраняются те же эффекты, но частота сокращений сердца изменяется

вариабельно, возможна даже рефлекторная брадикардия. Она обусловлена мощной пульсовой

волной, спазмом аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению барорецепторов

(барорефлекс). Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.

Адреналин, повышая кислородный запрос сердца, уменьшает коэффициент полезного действия

(минутный объем крови/потребление кислорода). К увеличению кислородного запроса приводит

интенсивное окисление в миокарде свободных жирных кислот, поступающих в сердце в результате

липолиза. Жирные кислоты так же, как и сам адреналин, разобщают окисление и фосфорилирование

в митохондриях. Энергия освобождается в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При

применении адреналина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца,

возникают тяжелая стенокардия и инфаркт миокарда.

Адреналин, повышая автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков, облегчает

образование гетеротопных и эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными

желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие

адреналина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе,

отравлении сердечными гликозидами, наркозе (галогенсодержащие наркозные средства

сенсибилизируют β-адренорецепторы сердца).

Следует также учитывать, что адреналин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку

(заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работа сердца по преодолению

периферического сопротивления артерий).

Влияние на артериальное давление

При быстром внутривенном вливании адреналин изменяет среднее АД в четыре фазы:

· 1-я фаза — быстрый подъем АД, обусловленный сужением богатых a-адренорецепторами сосудов

кожи, слизистых оболочек и внутренних органов;

· 2-я фаза — замедление роста АД на фоне рефлекторной брадикардии;

· 3-я фаза — пик АД (до 400мм рт. ст.) в результате усиления спазма сосудов;

· 4-я фаза — снижение АД ниже нормы, вызванное расширением сосудов скелетных мышц,

имеющих β2-адренорецепторы (адреналин быстро подвергается экстранейрональному захвату,

инактивируется под влиянием КОМТ и МАО и в малых концентрациях оказывает β2-

адреномиметический эффект).

При введении в вену медленно или под кожу адреналин повышает систолическое АД и умеренно

снижает диастолическое АД, вдвое увеличивая кровоток в скелетных мышцах. Мало изменяет

среднее АД.

В механизме вызываемой адреналином артериальной гипертензии имеет значение гиперсекреция

ренина, возникающая при возбуждении a1 и β1 адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата

почек.

Адреналин суживает сосуды с a-адренорецепторами — головного мозга, легких, органов

брюшной полости, почек. При его введении в терапевтических дозах мало изменяется мозговой

кровоток, на 40 % снижается кровоснабжение почек без значительного нарушения фильтрации и

диуреза, кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения (в большом круге

возникает спазм крупных вен). В токсических дозах адреналин вызывает отек легких.

Напротив, адреналин расширяет сосуды с β2-адренорецепторами — коронарные, скелетных мышц.

Улучшение коронарного кровотока обусловлено также ростом давления крови в аорте и реакцией на

повышенный кислородный запрос миокарда.

Адреналин, сокращая прекапиллярные сфинктеры, значительно нарушает кровоток в органах,

переключает биоэнергетику на анаэробное окисление, вызывает гипоксию и метаболический ацидоз.

При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс гепарин —

антитромбин II — адреналин является неферментативным активатором фибринолиза.

Влияние на органы с гладкой мускулатурой

Адреналин расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь, матку (β2-адренорецепторы); снижает

тонус и тормозит перистальтику желудка и кишечника (все типы адренорецепторов); вызывает спазм

сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников, сокращение капсулы

селезенки (a1-адренорецепторы).

При синдроме бронхиальной обструкции адреналин не только расширяет бронхи, но и устраняет

отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимому освобождению гистамина, серотонина

и лейкотриенов из тучных клеток, базофилов, альвеолярных макрофагов (β2-адренорецепторы).

Влияние на метаболизм

Адреналин вызывает гипергликемию и изредка — глюкозурию, так как стимулирует гликогенолиз

и гликонеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах (β2-адренорецепторы), подавляет

секрецию инсулина (a2-адренорецепторы).

Под влиянием адреналина усиливается липолиз (β1 адренорецепторы жировой ткани) с ростом в

крови содержания свободных жирных кислот.

При введении под кожу адреналина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов

(«гусиная кожа»).

Применение резорбтивных эффектов

1. Купирование гипогликемической комы при передозировке инсулина (адреналин вводят под

кожу, чтобы создать в крови малую концентрацию для возбуждения β2-адренорецепторов,

дополнительно в вену вливают раствор глюкозы).

2. Оживление здорового сердца при травмах (0,3 — 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина в 10 мл

физиологического раствора натрия хлорида вводят в полость левого желудочка).

3. Купирование анафилактического шока (адреналин вливают в вену для усиления работы сердца,

увеличения АД, расширения бронхов, стабилизации тучных клеток).

4. Диагностика скрытых форм малярии и сыпного тифа (адреналин при введении под кожу

стимулирует выброс из селезенки депонированных эритроцитов, содержащих плазмодии малярии

или риккетсии сыпного тифа).

Эффекты адреналина развиваются через 5 — 10 мин после подкожной инъекции и продолжаются

30 — 40 мин. Препарат неустойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету. Розовая

окраска раствора адреналина обусловлена присутствием окисленного продукта — адренохрома,

коричневый цвет придают полимеры адреналина.

Адреналин противопоказан при ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной

недостаточности, артериальной гипертензии, атеросклерозе, тиреотоксикозе, сахарном диабете.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Агонисты адренорецепторов оказывают преимущественное (норадреналин) или избирательное

(мезатон, нафтизин, ксилометазолин) действие на a-адренорецепторы. Препараты этой группы

применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых

оболочек.

НОРАДРЕНАЛИН (НОРЭПИНЕФРИН) является медиатором адренергических волокон в ЦНС и

периферических синапсах, составляет 10 — 20% катехоламинов надпочечников (при опухоли

мозгового слоя надпочечников — феохромоцитоме доля норадреналина достигает 97 %).

Лекарственный препарат норадреналин возбуждает a1- a2-, и β1-адренорецепторы.

Норадреналин вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает

АД в 5 — 10 раз сильнее, чем адреналин, так как при его инфузии отсутствует заключительная

гипотензивная фаза.

Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных

мышцах, усиливает гипоксию тканей. У больных вариантной стенокардией норадреналин, вызывая

тяжелый коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда. Для норадреналина характерно

также выраженное аритмогенное влияние.

Основное применение норадреналина — купирование сосудистого коллапса при травмах,

хирургических вмешательствах, интоксикациях.

Вводят в вену капельно 2 — 4мл 0,2% раствора норадреналина гидротартрата в 1 л 5 % раствора

глюкозы под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вены промывают раствором глюкозы. При

введении под кожу норадреналин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз. Для

устранения этих осложнений используют a-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен).

Норадреналин противопоказан при коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.

МЕЗАТОН (ФЕНИЛЭФРИН) представляет собой избирательный a-адреномиметик. Отличается

от адреналина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к

инактивации под влиянием КОМТ, действует слабее и продолжительнее.

Мезатон добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна,

лечения конъюнктивита (глазные капли), ринита, гайморита (капли в нос), острого вирусного крупа

(вдыхание с помощью ультразвуковых ингаляторов).

Резорбтивное действие мезатона проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но

длительным повышением АД.

Мезатон принимают внутрь, вводят под кожу и в мышцы при различных формах артериальной

гипотензии, вливают в вену при нетяжелом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает

аритмию).

Противопоказания к применению мезатона — артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к

спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца.

КСИЛОМЕТАЗОЛИН (ГАЛАЗОЛИН) и НАФТИЗИН - a-адреномиметики, производные

имидазола. Оказывают местное сосудосуживающее действие. Используются в виде капель в глаз и

нос при конъюнктивите, рините, гайморите. Длительное местное назначение мезатона,

ксилометазолина и нафтизина может вызывать атрофию слизистых оболочек. Ксилометазолин и

нафтизин не применяют при артериальной гипертен-зии, тахикардии, атеросклерозе.

Нафтизин пролонгированного действия выпускается в эмульсии под названием САНОРИН.

Новые препараты группы a1 адреномиметиков — МИДОДРИН (ГУТРОН) и ЭТИЛЭФРИН (ЭФФОРТИЛ).

Мидодрин является прол екарств ом и образует активный метаболит в реакци и деглицин изации. Е го

применяют в каплях внутрь, вводят в мышцы и вену. Этилэфрин назначают в таблетках внутрь и д ля

инъекций под кожу, в мышцы и вену. Оба адреномиметика показаны для купирования артериальн ой

гип отензии при интоксикациях, травмах, хирургических операциях, после родов.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Агонисты β1- и β2-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.

β-Адреномиметики, используемые в кардиологии

ДОБУТАМИН (ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой структурный аналог дофамина.

Он образует два энантиомера: R ( — )-энантиомер является сильным агонистом a1 адренорецепторов.

Напротив, S (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге используемая в медицинской

практике смесь энантиомеров действует только на β-адренорецепторы. β-Адреномиметический

эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R-изомера.

Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно

повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое

сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов

натрия и воды.

Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда,

кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис). Допустимо также введение

добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2 — 3 мин вследствие быстрой

инактивации под влиянием МАО. В течение 2 — 3 дней к добутамину развивается толерантность.

При большой скорости введения добутамин вызывает тахикардию, аритмию, артериальную

гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиться флебит.

Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с

осторожностью назначается при беременности и детям.

β -Адреномиметики, используемые в пульмонологии

ИЗАДРИН (ИЗОПРЕНАЛИН, НОВОДРИН, ЭУСПИРАН) - химический аналог норадреналина,

имеющий изопропильный радикал при аминогруппе, оказывает бронхолитическое влияние через 1 —

2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1 — 2 ч.

ОРЦИПРЕНАЛИН (МЕТАРАМИНОЛ, АЛУПЕНТ, АСТМОПЕНТ) по строению близок

изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол).

Оказывает более избирательный β2-адреномиметический эффект, расширяет бронхи в 10 — 40 раз

слабее изадрина через 30 — 60 с после вдыхания аэрозоля, длительность действия составляет 4 — 5

ч.

β-Адреномиметики, несмотря на плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер,

вызывают головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу, тремор рук. Их влияние на β1-

адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120 — 130 сокращений в минуту),

повышением проводимости, сократимости и потребности миокарда в кислороде.

Препараты рассматриваемой группы расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц

(возбуждают β2-адренорецепторы). Повышают систолическое АД и снижают его диастолический

компонент, в итоге уменьшают среднее АД. Ухудшают почечный кровоток у здоровых людей, но

повышают его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулируют секрецию вазопрессина

(антидиуретический гормон). Вызывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в

скелетные мышцы и печень.

Изадрин и орципреналин вводят в вену при выраженной брадикардии, асистолии,

атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи — Адамса — Стокса (на фоне

брадикардии возникает внезапная потеря сознания с судорогами, цианозом, дыхательными

расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца).

Для применения β-адреномиметиков основное значение имеет возбуждение β2-адренорецепторов

средних и мелких бронхов, преобладающее над другими эффектами при ингаляционном введении.

Изадрин и орципреналин расширяют бронхи, стимулируют секрецию ионов натрия и воды в их

просвет, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия, увеличивают образование

сурфактанта в альвеолах легких. Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и

воспаления из тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют

фосфолипазу А2; нормализуют проницаемость микрососудов легких, повышают силу и выносливость

дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. Вместе с тем, β -адреномиметики

не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют

типичный для бронхиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный бронхит.

β-Адреномиметики расслабляют матку (β2-адренорецепторы), стимулируют гликогенолиз,

гликонеогенез (β2-адренорецепторы), липолиз (β1-адренорецепторы), увеличивают секрецию

инсулина (β2-адренорецепторы).

β-Адреномиметики применяют для терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной

болезни легких. Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с точным дозированием. Для

курсового лечения вдыхают аэрозоли, изадрин принимают в таблетках под язык (прием внутрь

невозможен из-за выраженной пресистемной элиминации), орципреналин назначают внутрь, под

кожу и в мышцы.

При ингаляции аэрозолей только 10 — 20 % дозы поступает в легкие, остальное количество

проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больных координировать вдох с

введением препаратов, тем более координацию ухудшают одышка и нарушение дыхательного

паттерна. Дозы бронхолитических средств зависят от тяжести бронхиальной обструкции. Большие

дозы требуются при выраженных отеке и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей, что

препятствует поступлению β-адреномиметиков к β2-адренорецепторам. Характеристика средств

доставки β-адреномиметиков приведена в табл. 17.

Побочные эффекты β-адреномиметиков при лечении бронхиальной астмы и хронической

обструктивной болезни легких обусловлены влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему.

Препараты вызывают тремор, неадекватно повышают кислородный запрос сердца, создают

опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии. В начале терапии

снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим

кровоснабжением.

При длительном приеме β-адреномиметиков возможны привыкание, деструкция мерцательного

эпителия, ухудшение дренажной функции бронхов, отек их слизистой оболочки, развитие

гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.

Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа β2-адренорецепторов, их

гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 6). Привыкание сначала наступает

к побочным эффектам (тремор, тахикардия) вследствие более высокой устойчивости к

десенситизации бронхиальных β2-адренорецепторов. Изадрин вместо бронхолитического эффекта

может вызывать бронхоспазм, так как преобразуется КОМТ легочной ткани в 3-

метоксиизопротеренол, блокирующий β-адренорецепторы. Орципреналин не метилируется под

влиянием КОМТ.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β2-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Избирательные β2-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или

орципреналина. Молекулы β2-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный

группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+).

Наиболее активны R-энантиомеры. При длительном применении β2-адреноми метиков наступает

кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии. Лекарственные средства этой

группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).

Таблица 17. Преимущества и недостатки средств доставки β-адреномиметиков

Устройство Преимущества Недостатки

Дозированный

ингалятор

Портативность Быстрая техника ингаляции Низкая

стоимость Не требуется заправка препарата перед

ингаляцией

Необходимость четкой координации медленного

вдоха с высвобождением препарата Возможно

осаждение препарата в ротовой полости

Невозможность использования у пожилых

больных, в бессознательном состоянии Действие

холодного фреона на мягкое небо Сложность

введения препарата в высокой дозе

Дозированный

ингалятор +

спейсер

Требуется меньшая координация Крупные частицы

осаждаются на стенке спейсера, а не в ротовой

полости Уменьшается действие холодного фреона на

мягкое небо Устройство относительно недорого стоит

Громоздкость (объем спейсера — 750 мл)

Опасность поломки клапанов

Электростатический заряд в 1,5 раза снижает

доставку препарата в дыхательные пути

Порошковый

ингалятор

Требуется меньшая координация Возможность

создавать высокую интрабронхиальную депозицию

препарата Активация вдохом Портативность

Требуется интенсивный инспираторный поток (>

30 л/мин) Возможно осаждение препарата в

ротовой полости Сложность введения препарата

в высокой дозе Необходимость обучения

технике ингаляции Высокая стоимость

Небулайзер Требуется меньшая координация Образуется

относительно однородный высокодисперсный

аэрозоль Возможность включения кислорода в контур

подачи Возможность использования в любом

возрасте, в домашних условиях, машине скорой

помощи Препарат допустимо вводить в высокой дозе

Возможность длительной, в течение нескольких

часов, ингаляции (постоянная небулизация) Не

происходит высвобождения фреона

Ингаляторы громоздкие, шумные, требуют

постоянного источника питания 65% дозы

препарата теряется при вдохе и 20%

задерживается в «остаточном объеме»

небулайзера Возможность микробного

загрязнения устройства Высокая стоимость

β2-Адреномиметики короткого действия расширяют бронхи через 2 — 3 мин после ингаляции и

сохраняют эффект значительно длительнее изадрина, в течение 4 — 6 ч. Это улучшает возможности

контроля за симптомами бронхиальной астмы в течение дня, но не «спасает» от ночных приступов.

Салметерол является препаратом с замедленным наступлением бронхолитического эффекта, который

длится в течение 12 ч. Формотерол характеризуется быстрым началом и большой

продолжительностью действия.

Скорость наступления и продолжительн ость бронхолитического эфф екта β 2-адреномиметиков завис ят

от их физико- химическ их свойств. Гидрофильные β2 -адреномиметик и оказывают быстрое и коротк ое

действие, для липофильных препарато в характерно замедленное и длительн ое действ ие. β 2-

Адреномиметики с к оротким эффектом гексоп реналин, сальбутамол, тербуталин и фенотер ол

относятся к гидрофильным соединениям, клен бутерол и формотерол занимают промежуточн ое

положение, салметерол отличается максимально й липофильностью, превосходящей в 10 000 раз

липофильность сальбутамола.

При ингаляционном введении β2 -адреномиметики создают высокую концентрацию в дыхательных

путях. Гидрофильный сальбутамол остается в водной биофазе и быстро взаимодейству ет с активным

центром β2-адренорецепторов н а наружно й поверх ности клеточной мембраны , но вскоре он пер еста ет

фиксироваться в мембране и удаляется в водную среду (Т½ связывания с β2-адренорецептора ми

составляет 2 мин, Т½ связывания с мембраной — 6 мин).

Липофильный салметерол полностью растворяет ся в липидном бислое мембран. Его молекулы

постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации β2 -адренорецепторов, что

сопровождается замедленным наступлением бронхолитическ ого эффекта. В мембране формируется

депо салметерола. Т½ связывания салметерола с β2 -адренорецепторами состав ляет 5 ч, Т½

связывания с мембраной — 25 — 100 мин, при этом продолжительность действ ия достигает 12 ч.

Такое не соответствие объясняется тем, что высоколипофильная боко вая цепь салметерол а

(салигенин ) устанавл ивает связь с β 2 -адренореце пторами вне акти вного центра. Формотерол быстрее

салметерола транспорти руется из липидног о бислоя мембран для связывания с β2-

адренорецеп торами.

β2-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце.

Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7 — 10 раз меньше изадрина, тербуталин —

в четыре раза меньше. Наиболее выражен селективный эффект у салметерола и формотерола (редко

вызывают кардиологические осложнения).

Салметерол и формотерол более других β2-адреномиметиков ингибируют выделение медиаторов

аллергии и воспаления. Такое действие сохраняется в течение 1 нед. после прекращения приема

препаратов.

Таблица 18. Препараты избирательных β2 адреномиметиков

Препарат Коммерческие Ингаляционное введение

названия

Отношение

возбуждения

адренорецепторов

β2/β1

Пути введения

начало

действия,

мин

максимум

действия,

мин

Продолжитель

ность

действия, ч

Средства короткого действия

ГЕКСОПРЕНАЛИН ГИНИПРАЛ

ИПРАДОЛ

Ингаляционный

(аэрозоль), в вену,

внутрь

<4 30 4 — 6

САЛЬБУТАМОЛ ВЕНТОЛИН

САЛЬГИМ

САЛЬТОКС

1375 Ингаляционный

(аэрозоль,

порошок), в вену,

внутрь

<4 30 4 — 6

ТЕРБУТАЛИН АЙРОНИЛ

БРИКАНИЛ

Ингаляционный

(аэрозоль), под

кожу, внутрь

<4 45 5 — 6

ФЕНОТЕРОЛ БЕРОТЕК 120 Ингаляционный

(раствор), в вену,

внутрь

<4 45 5 — 6

Средства длительного действия

КЛЕНБУТЕРОЛ СПИРОПЕНТ Ингаляционный

(раствор), внутрь

>6 2 ч 8 — 10

САЛМЕТЕРОЛ САЛМЕТЕР

СЕРЕВЕНТ

85 000 Ингаляционный

(аэрозоль,

порошок)

>30 2 — 4 ч 12

ФОРМОТЕРОЛ ФОРАДИЛ 400 Ингаляционный

(порошок)

>6 2 ч 8 — 10

β2-Адреномиметики расширяют сосуды посткапиллярного русла и снижают соотношение пре- и

посткапиллярного сопротивлений. Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы из сосудов

в просвет бронхов.

β2-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются

метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. Сальбутамол и салметерол образуют

активные метаболиты.

Препараты β2-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций

назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Прием препаратов

внутрь (таблетки, сироп) обеспечивает намного меньшую эффективность, что требует повышения

доз в 20 раз с риском побочного действия.

Ингаляционные короткодействующие β2-адреномиметики являются средствами выбора для

ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов

астмы физического усилия. Они не рекомендованы для регулярного применения, так как нарушают

адекватный контроль над течением заболевания (вызывают частые и тяжелые обострения).

Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, но только в комбинации с

ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон, будесонид, флютиказон). Формотерол

назначают «по требованию» и аналогично салметеролу на регулярной основе. Выпускают

комбинированные препараты салметерола с флютиказоном (СЕРЕТИД) и формотерола с

будесонидом (СИМБИКОРТ).

Фенотерол под названием «Беротек Н» выпускается в безфреоновых ингаляторах, в которых в

качестве пропеллента используется гидрофторуглерод, не разрушающий озоновый слой Земли.

Таблетки сальбутамола «Вольмакс» содержат лекарственное ядро с осмотиче ски активн ым

компонентом, покрытое полупроницаемой полимерной оболочкой, имеющей калибровочн ое отверсти е.

Вода из кишечника прон икает в ядро и раст воряет его. Под действием осмотического давлен ия

насыщенны й раствор сальбутамола выбрасыва ется через калибровочн ое отвер стие с по стоянной

скоростью в течение 9 ч.

Побочные эффекты β2-адреномиметиков обусловлены возбуждением β2-адренорецепторов сердца1

(тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда), гипокалиемией (удлинение интервала QT),

нарушениями метаболизма (увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы,

пирувата и лактата в крови). Привыкание к β2-адреномиметикам формируется медленнее, чем к

неизбирательным агонистам β-адренорецепторов.

β2-Адреномиметики вводят в вену капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие

1 В левом желудочке β2-адренорецепторы составляют 14%, в правом предсердии — 26 % всех β-адренорецепторов.

матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности. Дозы

препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.

При применении β2-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском

отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и

новорожденного ребенка. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые

конъюгаты, не способные проникать через плаценту.

Все β-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии,

атеросклерозе, ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном

диабете, беременности, детям до двух лет.

Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает дофамин.

ДОФАМ ИН (ДОПАМИН, ДОПМИН, ИНТРОПИН) является медиатором центральной и пер иферическ ой

нервной системы. Идентифициро ваны различн ые типы рецепторов дофамин а. D1 -рецепторы,

активируя аденил атциклазу, повышают синтез внутриклеточного цАМФ; D2-рецепторы, ингибируя

аденилатциклазу, тормозят продукцию цАМФ, увеличивают к алиевую провод имость мембран,

блокируют кальциевые каналы.

Дофамин, полученны й синтетическим путем, пр именяют для оказания неотложной помощи. Он

плохо проникает в ЦНС вследствие высок ой поля рности молекулы и вызывает в основном

перифериче ские эффекты (у д етей дофамин хорошо проникает через гематоэнцефалический барье р).

Фармакологическое действие до фамина завис ит от дозы .

Дофамин в минимальных дозах (0,5 — 2 мкг/кг/мин), возбуждая D1 -рецепторы, расширяет мозговые,

коронарные, мезентериальные, почечные сосуды, увеличивает диурез.

В дозах 2 — 3 мкг /кг/ мин возбуждает β 1-адренорецепторы сердца, что при водит к усилению

сердечных сокращений и росту сердечного выброс а.

В дозах 7 — 10 мкг /кг/ мин активирует пресин аптические β 2-адренорецепторы с увеличение м

высвобождения норадреналина из адренергиче ских окончани й. Такое действие сопро вождает ся

тахикардией и даже аритмией.

В еще более высок их дозах (15 мкг /кг/ мин), возбуждая a1 -адренорецепторы, вызывает сужение

сосудов, подъ ем АД, ухудшает почечный кровоток, уменьшает диурез (рациональна комбинация с

преп аратами, улучшающими кровоснабжение поч ек, например, с натрия нитропруссидом). Дофам ин

ингибирует синтез альдостерона.

Дофамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет не более 9 мин.

Дофамин вводят в вену капельн о под контролем артериальн ого , венозног о давлен ия и ЭКГ пр и

кардиогенном, травматическом, токсич еском, пос леоперационном, гиповолемическом (в сочетании с

плазмозаменителями) шоке, острой сердечной н едостаточности. Длительность те рапии не долж на

превышать 2 — 3 дней, так как быстро развивается привыкание (тахифилаксия).

Для передозировк и дофамина характерны тах икардия, аритмия, гип оксия миокарда, легочная и

системная гипертензия, гипофосфатемия, олигурия. От очень высоки х доз возникает желудочн ое

кровотечение, резко ухудшается перифериче ское кровообращ ение с развитием гангрены . У больных

бронхиальной астмой дофамин вызывает приступы бронхоспазма. При попадании препарата под кожу

создается опасность некроза.

Дофамин не применяют при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, бронхиальной астме, глаукоме,

аденоме предстательной железы . При беременности его назначают только по жизненным показаниям.

АДРЕНОМИМЕТИК НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ -ЭФЕДРИН

Эфедрин — алкалоид эфедры хвощевой (кузмичева трава), известной в народной медицине Китая

5 000 лет. Эфедрин применяют с 1924 г. По химической структуре он близок адреналину, но лишен

гидроксилов в ароматическом кольце, отличается низкой полярностью и высокой липофильностью.

В механизме действия эфедрина сочетаются непрямые и прямые адреномиметические эффекты.

Этот препарат:

· вытесняет норадреналин из гранул адренергических окончаний по конкурентному принципу (не

происходит экзоцитоз других компонентов гранул);

· ингибирует МАО;

· тормозит нейрональный захват норадреналина;

· возбуждает адренорецепторы (преимущественно β-адренорецепторы).

О непрямом характере адреномиметического влияния свидетельствует феномен тахифилаксии

(быстрое привыкание): при введении эфедрина через короткие интервалы времени гипертензивное

действие утрачивается. Тахифилаксия обусловлена истощением фонда норадреналина в гранулах.

Местное действие

Местные эффекты эфедрина такие же, как адреналина, но эфедрин действует слабее и

продолжительнее. Он расширяет зрачки, снижает внутриглазное давление, вызывает спазм сосудов

кожи и слизистых оболочек. Эфедрин в каплях применяют для осмотра глазного дна, а также при

конъюнктивите, рините, гайморите.

Резорбтивное действие

Влияние на ЦНС

Эфедрин проявляет свойства психомоторного стимулятора, близкие эффектам типичного

представителя этой группы фенамина. Он повышает физическую и умственную работоспособность,

придает бодрость, желание трудиться, временно уменьшает потребность во сне, улучшает

настроение, оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодви-гательный центры

продолговатого мозга. При систематическом приеме эфедрина возможно развитие психической

зависимости. Стимуляция психомоторики обусловлена непрямым адрено- и дофаминомиметическим

действием эфедрина на синапсы ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса, лимбической

системы (подробнее см. в лекции 33).

Влияние на сердечно-сосудистую систему, органы с гладкой мускулатурой и метаболизм

Эфедрин усиливает сердечную деятельность и повышает АД слабее и в 7 — 10 раз

продолжительнее адреналина. При введении эфедрина частота сердечных сокращений может не

изменяться, так как возбуждение β1-адренорецепторов сердца нивелируется рефлекторной

активацией блуждающего нерва.

Эфедрин повышает АД, тонизируя сосудодвигательный центр. Меньшее значение имеет

возбуждение адренорецепторов сосудов. Улучшает кровоток в сердце, скелетных мышцах, напротив,

суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости. Умеренно расширяет

бронхи, расслабляет кишечник, матку, вызывает гипергликемию.

Применение резорбтивных эффектов

1. Энурез (ночное недержание мочи) — эфедрин снижает глубину сна, повышает тонус

сфинктера мочевого пузыря, его принимают в порошках и таблетках на ночь.

2. Нарколепсия (патологическая сонливость) — эфедрин повышает уровень бодрствования

головного мозга и работоспособность, назначается внутрь.

3. Бронхиальная астма — эфедрин показан для курсового лечения (внутрь) и купирования (в

мышцы) нетяжелых приступов бронхоспазма.

4. Профилактика коллапса при спинномозговой анестезии — эфедрин тонизирует

сосудодвигательный центр и проявляет функциональный антагонизм с местными анестетиками,

угнетающими этот центр продолговатого мозга, вводится под кожу или в мышцы.

5. Анафилактический шок, острая артериальная гипотензия при инфекционных заболеваниях,

травмах, кровопотере — эфедрин вливают медленно в вену.

Эфедрин хорошо переносится больными, иногда через 10 — 15 мин после его введения

появляются легкая дрожь и сердцебиение.

Побочное действие эфедрина — нервное возбуждение, бессонница, тремор, психическая

зависимость, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противопоказан при

бессоннице, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца,

тиреотоксикозе.

Лекция 11

a- АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

a-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние избирательного a-

адреномиметика мезатона, уменьшают действие норадреналина (сохраняются β1-

адреномиметические эффекты). На фоне a-адреноблокаторов адреналин снижает АД, так как

сосудосуживающие a-адренорецепторы блокированы, но сохраняется функция сосудорасширяющих

β2-адренорецепторов.

a-Адреноблокирующей активностью обладают средства растительного происхождения

(дигидрированные алкалоиды спорыньи) и синтетические препараты.

Спорынья, или маточные рожки — покоящаяся форма (склероций) грибка, паразита ржи —

содержит «эрголиновые» (франц. ergot — петушиная шпора) водорастворимые и нерастворимые

алкалоиды — производные тетрациклического соединения d-лизергиновой кислоты (6-

метилэрголин).

В структуре водорастворимого алкалоида эргометрина лизергиновая кислота соединена амидной

связью с аминоспиртом. Эргометрин стимулирует мускулатуру матки и применяется в акушерской и

гинекологической практике для остановки маточных кровотечений.

В структуре нерастворимых алкалоидов (эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин)

лизергиновая кислота соединена пептидной связью с аминокислотами. Нерастворимые алкалоиды

вызывают спазм коронарных и периферических сосудов, брадикардию, снижают сократимость

миокарда, угнетают сосудодвигательный центр. Эти соединения слабо блокируют a-

адренорецепторы.

Гидрирование кольца D лизергиновой кислоты придает алкалоидам свойства сильных a-

адреноблокаторов и сопровождается утратой нежелательных кардиоваскулярных эффектов. Впервые

дигидрированные алкалоиды спорыньи были исследованы Генри Дейлом (1906г.). Он установил, что

препараты спорыньи изменяют реакции организма на раздражение симпатических нервов или

введение адреномиметиков.

Группа дигидрированных алкалоидов спорыньи включает следующие препараты:

· ДИГИДРОЭРГОТОКСИН (РЕДЕРГИН) — смесь дигидрированных форм эргокриптина,

эргокристина и эргокорнина;

· ДИГИДРОЭРГОТАМИН — дигидрированный алкалоид эрготамин;

· ВАЗОБРАЛ — комбинация дигидроэргокриптина мезилата и кофеина.

Фармакологическо е действие алк алоидо в споры ньи обусловлено их свойст вами частичных агонистов и

антаг онистов адренорецепторов, рецепторов д офамина, серотон ина и триптамина (активац ия

рецепторов триптамина приводит к спазму сосудов и кишечника). Хроничес кое отрав лен ие

алкалоидами спорыньи (эрг отизм), возникающее при употреблении в пищу зараженн ого ржаного хлеба,

протекает в судорожно й форме («злые корчи ») или в виде гангрены конечностей («Антонов огонь»). В

Средние века больные совершали паломничество для поклонения Святому Антонию Падуанскому и во

время длительного путешествия в Падую могли исцеляться, питаясь в дороге незараженн ым

спорыньей хлебом .

Эрготамин обладает низкой биодоступностью (1 %) из-за выраженной пресистемной элиминации ;

90% дозы выводится в виде метаболитов с желч ью. Период полуэ лиминации соста вляет около 2 ч,

хотя вызываемый эрг отамином спазм сосудов длится 24 ч. Дигидроэ рготамин подвергаетс я

пресистемной элиминации еще быстрее, чем эрготамин.

К синтетическим β-адреноблокаторам относятся:

· ФЕНТОЛАМИН (РЕГИТИН) — производное имидазола;

· ТРОПАФЕН — эфир аминоспирта тропина;

· ПИРРОКСАН (ПРОРОКСАН) — производное пирролидина;

· НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) — синтетический аналог алкалоидов спорыньи,

содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.

a-Адреноблокаторы расширяют артерии и расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это

улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные

процессы биоэнергетики и синтез АТФ.

В больших дозах a-адреноблокаторы, расширяя емкостные вены, снижают АД по

ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в

горизонтальном. При резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания. Для

профилактики коллапса после введения a-адреноблокаторов необходимо лежать 1 — 2 ч.

Гипотензивное действие a-адреноблокаторов обусловлено следующими механизмами:

· активацией в сосудодвигательном центре пресинаптических D2-рецепторов дофамина и 5-HT1A-

рецепторов серотонина, что приводит к торможению выделения норадреналина, угнетению

сосудо-двигательного центра и снижению центрального симпатического тонуса;

· блокадой a1 и a2-адренорецепторов артерий и вен.

Блокада пресинаптических a2-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также

нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Медиатор, возбуждая β-адренорецепторы,

вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует

секрецию ренина. В итоге ослабляется гипотензивный эффект.

a-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных

каплях), усиливают перистальтику кишечника, повышают секрецию желудочного сока.

Фентоламин блокир ует рецепторы серотонина и калиевые каналы мембран , уменьш ает выделен ие

гистамина из тучных клеток, тормозит секрецию инсулина.

При приеме внутрь фентоламин всасывается не постоянно, вызывает артериальную гипотензию

через 25 — 30 мин в течение 5 — 6 ч. При введении в вену эффект появляется спустя 10 — 15 мин

после начала инфузии и дл ится примерно 1,5 ч после ее окончания. Фентоламин подвергаетс я

интенсивной би отрансформации в печени, только 10% его дозы выводится почками в неизмененном

виде.

Пирроксан, блокируя центральные a-адренорецепторы, препятствует вовлечению яде р

гипоталамуса и симпатическ их центров в реакции стрес са, уменьшает психиче ское напряжение и

тревогу по типу эффектов дне вных транквилизаторов, тормозит выброс гормонов гипофиза и

глюкокортикоидов.

Ницерголин оказывает не только a-адренобло кирующее, но и миотропное спазмолитическ ое

действие (в молекуле прис утствует ник отиновая к ислота). Избирательно расширяет сосуды головно го

мозга, улучшает мозговой кровоток и пластическ ие процессы в нейронах, увеличивает потреблени е

мозгом кислорода и глюкозы, тормозит агрегацию тромбоцитов. Обладает свойствами ноотропно го

средства, так как улучшает память и внимание . При нормальном А Д не вызывает артер иальн ую

гипотензию.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a1-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Недостатки a-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические a2-

адренорецепторы, побудили к созданию избирательных блокаторов постсинаптических a1-

адренорецепторов. В этой группе препаратов наиболее известны:

· ПРАЗОЗИН (АДВЕРЗУТЕН, ПОЛЬПРЕССИН, ПРАТСИОЛ)

· АЛЬФУЗОЗИН (ДAЛЬФАЗ)

· ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА, ТОНОКАРДИН)

· ТАМСУЛОЗИН (ОМНИК)

· ТЕРАЗОЗИН (СЕТЕГИС, ХАЙТРИН)

ПРАЗОЗИН блокирует постсинаптические a1-адренорецепторы в 1000 раз сильнее, чем

пресинаптические a2-адренорецепторы; обладает миотропным спазмолитическим влиянием как

ингибитор фосфодиэстеразы, вызывающий накопление цАМФ. Этот препарат уменьшает

региональное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызывает сильную

ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). Празозин

первый раз назначают в половинной дозе на ночь, отменив предварительно мочегонные средства.

Празозин понижает преднагрузку и постнагрузку на сердце, кровенаполнение сосудов легких,

улучшает сократительную деятельно сть миокарда, внутри сердечную гемодинамику, вызывает регрес с

гипертрофии левого жел удочка, тормозит агрег ацию тромбоцитов. Уменьшает в крови содержан ие

атерог енных фракций липидов — липоп ротеинов низкой плотности, тр иглицеридо в и холесте рин а,

повышает коэффициент липоп ротеины высоко й плотности/общий холе стерин. Не влияет на

метаболизм глюкозы и мочевой кислоты .

Терапия празозином сопро вождается развитием ранней (ч ерез 3 — 4 дня) и поздней (ч ерез 1 — 2

нед.) толерантности к гипотензивному эффекту. Механизм толерантности — ухудшение кровоток а в

почках с увеличени ем объ ема циркулирующей крови.

Празозин хорошо всасывается из кишечник а, од нако его биодоступность составляет 50 — 70%.

Корреляция между концентрацией в кро ви и гип отензивным эффектом отсутствует . Основная ча сть

празозина преобразуется в акти вные метаболиты, экскретируемые с желчью. Период полуэлиминац ии

— 1 — 3 ч. Один из метаболитов действует в течение 48 ч.

Гипотензивный эффект празозина развивается через 2 — 3 ч после приема внутрь и продол жаетс я

на протяжении 10 ч. При курсовом назначен ии ст абильное снижени е АД наступает через 2 — 3 дн я и

сохраняется несколько дней после отмены (действ уют активные метаболиты ).

АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН и ТЕРАЗОЗИН применяют для консервативной

терапии доброкачеств енной аденомы предстател ьной железы . Эти препараты улучшают динамику

мочеиспускания, блокируя a1-адренор ецепторы шейки мочевого пузыря, задней уретры и

предстательной железы .

Доксазозин и теразозин снижают АД без рефлекторной тахика рдии и эффе кта первой дозы ,

уменьш ают в крови содержание атерогенных фракций л ипопротеинов, увеличивают колич ест во

липопротеинов высокой плотно сти и тканевого активатора плазминог ена, тормозят синтез коллагена в

сосудистой стенк е и агрег ацию тромбоцитов. Способствуют регрес су гипертро фии левого желудоч к а.

Гипотензивное дей ствие сохраняется 24 ч. Альфузозин и тамсулозин оказывают слабое влияние на

сердечно-сосудистую систему.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Нарушения внутриорганного кровообращения (кардиогенный, травматический, ожоговый

шок, расстройства периферического кровообращения, трофические язвы, сосудистая патология глаза

и органа слуха).

2. Атеросклероз сосудов головного мозга, последствия тромбоза мозговых сосудов (препараты

выбора — ницерголин, вазобрал).

3. Мигрень (используют дигидроэрготоксин).

4. Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, выбрасывающая в кровь большое

количество адреналина и норадреналина).

5. Гипертонический криз, сопровождающийся гиперкатехоламинемией (отмена клофелина,

«сырный криз» при лечении антидепрессантами — ингибиторами МАО).

6. Диэнцефальные кризы симпатоадреналового типа, морская и воздушная болезни,

морфиновый и алкогольный абстинентный синдромы (применяют пирроксан).

7. Сердечная недостаточность, кроме случаев констриктивного перикардита, тампонады сердца

и клапанных пороков (назначают избирательные a1-адреноблокаторы).

8. Доброкачественная аденома предстательной железы (назначают альфузозин, доксазозин,

тамсулозин, теразозин).

Побочные эффекты a-адреноблокаторов — ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение

потребности сердца в кислороде (даже с приступами стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отеки

конечностей, кожные аллергические реакции.

a-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях, беременности, лактации,

детям до 12 лет.

Лекция 12

β -адреноблокаторы

a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в

отношении β-адренорецепторов. Клиническое значение имеет блокада β1-адренорецепторов.

Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени, —

АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) создан в 1964 г. английским

фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком. За открытие β-адреноблокаторов и блокаторов Н2-

рецепторов гистамина (средства терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской

премии.

В структуре анаприлина присутствует боковая цепь с изопропильным радикалом при азоте,

присоединенная к липофильному нафтильному кольцу. Как известно, β-адреномиметик изадрин

имеет аналогичный изопропильный радикал, но его боковая цепь присоединена к ароматическому

кольцу.

Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛОЛ (КОРГАРД) и применяемый для

лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ГЛАУМОЛ, ОКУПРЕС-Е, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют

β1- и β2-адренорецепторы.

Фармакологические эффекты и применение

Антиангинальное действие

Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в

кислороде. Лекарственные средства этой группы:

· уменьшают частоту сердечных сокращений;

· ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани

(окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);

· удлиняют диастолу.

β-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и

его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный

вазоспазм. Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады β2-адренорецепторов. У

больных вариантной стенокардией β-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.

Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в

зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии

находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентрации углекислоты,

ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда

под влиянием β-адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расширенные

сосуды в зону ишемии.

β-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических

бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления

артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию

тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство липопротеинов низкой плотности к белкам

артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу — фермент, ответственный

за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке.

β-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:

· восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда;

· улучшают коллатеральное кровообращение;

· освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и

создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;

· ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;

· стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;

· проявляют антиоксидантные свойства;

· облегчают диссоциацию оксигемоглобина. β-Адреноблокаторы применяют для лечения

стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда.

У пациентов со стабильной стенокард ией эффе ктивность β -адреноблокаторо в не уступает действи ю

нитратов и блок аторов к альциевых кан алов. β-Адренобло каторы уменьшают частоту приступ ов

стенокардии и эп изодов ишемии миок арда, снижают потребление н итроглицерина, улучшают

переносимость физич еской н агрузки. Особенно важно назначать β -адреноблокаторы тем больным,

которые в течение последни х двух л ет перенесли инфаркт миокарда, имеют в анамнез е

суправентрик улярную или желудочк овую аритмию.

При нестабильной стенокардии β-адреноблокато ры используют совместно с нитратами. У так их

больных β-адреноблокаторы предотвращают инфаркт миокарда эффективнее, чем блокаторы

кальциевых каналов, за исключением случа ев вазоспастической стенок ардии.

При остром инфаркте миокарда β-адреноблокаторы сокращают зону некроза, снижают опасность

разрыва сердца, желудочковой фибрилляции и постинфарктного ремоделир ования левого желудоч ка

(выраженная дилатация и изменение геометричес кой формы ). Они особенно эффекти вны у больны х

осложненным инфарктом миокарда, страдающих от аритмии и сердечной недостаточности. Лучшие

результаты получены при назначении препаратов в первые два дня после коронарной катастрофы.

β-Адренобло каторы назначают также в качеств е средств вторичной профилактики при инфаркт е

миокарда. Если больной принимал β-адреноблокат оры, то инфаркт миокарда протекает у него легче.

Контроль за терапией β-адреноблокаторам и осуществляют подсчетом пульса (не менее 45 — 50

сокращен ий в мин уту), измерен ием АД, регистра цией ЭКГ и эхок ардиограммы. Опасные симптомы

побочного действия — головокружение, слабость, головная боль, одыш ка, влажные хрипы в легких.

Противоаритмическое действие

β-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного

узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой

группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии,

суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической

формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом

(тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами).

Гипотензивное действие

Механизм гипотензивного влияния β-адреноблокаторов остается неясным. Средства этой

фармакологической группы:

· уменьшают минутный сердечный выброс на 15 — 20 %;

· снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в

регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, — гипоталамуса и лимбической системы;

· тормозят на 60 % секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;

· стимулируют образование простациклина.

Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и

содержания норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не проявляют

повышенную чувствительность к терапии. Липидорастворимые (проникающие через

гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в

одинаковой степени снижают АД. β-Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической

активностью в разовой дозе не вызывают урежения сердечных сокращений, хотя приводят к

артериальной гипотензии.

После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только β1-адренорецепторы сердца,

но и β2-адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД. Напротив, диастолическое

АД в первые дни терапии может даже увеличиваться. Это обусловлено устранением

сосудорасширяющего влияния β2-адренорецепторов, а также спазмом артерий в ответ на

недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным

выбросом крови. Диастолическое АД уменьшается спустя 1 — 2 нед. курсового лечения, когда

нарушается секреция ренина и происходит адаптация тонуса сосудов к хронически сниженному

сердечному выбросу.

β-Адренобло каторы не вызывают ортостатическ их явлений, препятствуют росту А Д при стре ссе,

физически х усилиях, ограничивают венозный возврат крови в сердце (предн агрузка), тормоз ят

агрегацию тромбоцитов, улучшают микроциркуляцию, предупреждают гипокалиемию .

При назначении β-адреноблокатор ов на протяжении 6 — 12 мес. наступает регресс гипертрофии

левого желудоч ка и пре капиллярных сфинкте ров. β-Адреноблокаторы снижают летальность и

улучшают качество жизни пациентов, уменьшая частоту осложнений артериальн ой гипертензии —

инфаркта миока рда, аритмии, сердечной недо статочности, мозгового инсульта. Привыкани е к

гип отензивному действию β-адреноблокатор ов не развивается.

Лечебное действие при сердечной недостаточности

В последнее время β-адреноблок аторы стали применять для лечения хронической сердечн ой

недостаточности. При этом заболевании акти вируется симпатоадреналовая система: возра ста ет

секреция норадреналина, нарушается его инактив ация, что ведет к возбуждению β-адренорецептор ов

с последующим повышением кисл ородного запроса сердца, переп олнени ем кардиомиоцитов иона ми

кальция и развитием их электрической нестабильн ости (карди опатия перег рузки). В итоге почти у всех

больных хроническо й сердечн ой недостаточн ость ю при суточном мониторировании ЭКГ выявляются

опасные для жизни желудочковые аритмии. Норадреналин вызывает также апоптоз и некроз

кардиомиоцитов, ишемию и фиброз миок арда, активирует ренин-ангиотензиновую систему. β-

Адреноблокаторы являются средст вами выбора при тяжелой сердечной н едостаточно сти III — IV

функциональных кл ассов с низкой фракцие й выб роса и тахик ардией. Пр епараты, урежая сердечн ые

сокращен ия, обеспечивают полноценную диасто лу; повышают сократимость миокарда и фракц ию

выброса крови; преп ятствуют митральной регурги тации и разв итию патологического ремоделирования

сердца; оказы вают противоаритмическое и кард иопротективное влияние; тормозят продукцию ренина и

активацию ангиотензина II. Важным эффектом β-адреноблокаторо в является устранени е

десенситизации β-адренорецепторов с восстанов лением их реакции на адренергиче скую стимуляцию.

β-Адренобло каторы без сосудорасширяющих свойств и внутренней адрен омиметической активн ост и

хорошо зарекомендо вали себя при сердечной не достаточности на почве д илатационной дисфункц ии

миокарда (фиброз, гипертрофическая кардиомиопатия). У таких больных увеличивается размер

полости желудочко в при нормальной тол щине их стенки, нарушается заполнение желудочков кровью

под низким давлением без компенсаторног о роста давления в предсердиях.

β-Адренобло каторы при сердечной недостаточно сти назначают в малых дозах (1/8 терапевтическо й

дозы) в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Дозы удваивают кажд ые

две-три недел и под контролем показателей сократительной функции миокарда и АД. Начало лечен ия

может сопровождаться клиничес ким ухудшением у 10 — 20 % пациентов. Восстановление сердечн ой

деятельности происходит с третьего месяца терапии.

Лечебное действие при глаукоме

Тимолол при применении в глазны х каплях тормозит секрецию внутриглазной жид кости и улучшает ее

отток. Снижает внутриглазное давление при всех формах глаукомы в течение 24 ч. Нежелательн ые

местные эффекты тимолола — конъюнктивит, блефарит, блефароптоз, кератит, диплопия.

Психотропное действие

Анаприлин и другие липофильные β-адреноблокаторы как дневные транквилизаторы уменьшают

страх, тревогу, панические состояния и патологическую агрессивность, ослабляют центральные

звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.

Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии,

аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона.

Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными

выступлениями.

Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов

1. Угнетают сердце в покое — вызывают брадикардию, блокаду атриовентрикулярного узла и

других отделов проводящей системы сердца, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию,

отеки.

2. Блокируют β2-адренорецепторы гладких мышц — вызывают бронхоспазм, спазм коронарных

и периферических сосудов (до ишемической гангрены конечностей), сокращение беременной матки,

усиливают перистальтику кишечника.

3. Блокируют β2-адренорецепторы печени — тормозят гликогенолиз, нарушают секрецию

инсулина и у больных инсулинзависимым сахарным диабетом вызывают гипогликемию, маскируют

важные симптомы гипогликемии — тахикардию и тремор; у больных сахарным диабетом типа 2

повышают уровень глюкозы в крови в результате развития инсулинорезистентности тканей на фоне

сужения артерий.

4. Изменяют метаболизм липидов — в первые два месяца терапии увеличивают в крови

содержание триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижают уровень

липопротеинов высокой плотности, не изменяя концентрацию холестерина.

5. В ближайшие дни после прекращения приема β-адреноблокаторов может развиваться синдром

отдачи с усилением ишемии миокарда (приступы стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ,

инфаркт миокарда и даже внезапная смерть).

Достаточно назначения β-адреноблокаторов в течение трех месяцев, чтобы после резкого отказа от

лечения развился синдром отдачи на протяжении последующих 1 — 21 дня (наиболее выраженные

нарушения в первые 7 дней).

Патогенез синдрома отдачи — реадаптация реакций метаболизма, на которые воздействуют β-

адреноблокаторы. На фоне терапии происходит новообразование β-адренорецепторов (ап-регуляция),

тормозится превращение тироксина в трийодтиронин, подавляется секреция ренина, снижаются

агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду. После отмены препаратов

норадреналин и адреналин возбуждают дополнительное количество β-адренорецепторов, растет

концентрация трийодтиронина, ренина, тромбоксана А2, нарушается отдача кислорода от

оксигемоглобина клеткам миокарда.

Для профилактики синдрома отдачи дозу β-адреноблокаторов постепенно уменьшают на

протяжении двух недель. Эти средства отменяют за 48 ч до планового хирургического

вмешательства, но после операции назначают вновь.

При применении β-адреноблокаторов в низких дозах частота побочных эффектов составляет 0 —

15 %, в средних — 8 — 23 %, в высоких — 20 — 30 %.

Препараты группы β -адреноблокаторов

Средства с внутренней адреномиметической активностью

β-Адреноблокаторы могут проявлять свойства слабых агонистов β-адренорецепторов —

внутреннюю адреномиметическую активность. Среди препаратов этой группы:

· БОПИНДОЛОЛ (САНДОНОРМ)

· ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)

· ПЕНБУГОЛОЛ (БЕТАПРЕССИН)

· ПИНДОЛОЛ (ВИСКЕН)

Клиническая практика последних лет свидетельствует, что β-адреноблокаторы с внутренней

адреномиметической активностью снижают летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях

только на 10 %, тогда как кардиоселективные β1-адреноблокаторы уменьшают ее на 28 %. Для

препаратов с внутренней адреномиметической активностью не доказано кардиопротективное

действие, хотя они могут быть рекомендованы больным артериальной гипертензией, имеющим

склонность к брадикардии в покое.

Кардиоселективные β1-адреноблокаторы

Кардиоселективные β1-адреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на β-

адренорецепторы сердца. Они в меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и

бронхов, гипогликемию у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность

при сахарном диабете типа 2. При сахарном диабете кардиоселективные β-адреноблокаторы,

осуществляя контроль АД, препятствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Больным,

принимавшим препараты этой группы, реже требуются фотокоагуляция сетчатки, ампутации

конечностей, мероприятия по поводу почечной недостаточности и диабетической нейропатии.

Терапевтическая эффективность β-адреноблокаторов в постинфарктном периоде намного выше у

пациентов с сахарным диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом.

К группе кардиоселективных β1-адреноблокаторов относят следующие препараты:

· АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)

· АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)

· БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)

· БИСОПРОЛОЛ (БИСОГАММА, КОНКОР)

· МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)

· ФЛЕСТОЛОЛ

· ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)

Эсмолол и флестолол отличаются выраженным антиангинальным, противоаритмическим,

гипотензивным действием и коротким периодом полуэлиминации (9 мин.). Они применяются в

неотложной кардиологии — для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза,

артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном

и периоперационном периодах, управляемой артериальной гипотензии, а также при инфаркте

миокарда.

Кардиоселективный β1-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ (СЕЛЕКТОЛ, ЦЕЛИПРОЛ) является

частичным агонистом β2-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.

НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) наиболее избирательно блокирует β1-адренорецепторы и расширяет

сосуды, освобождая NО из эндотелия. Препарат как мощный вазодилататор снижает уровень

триглицеридов в крови, нормализует у больных сахарным диабетом чувствительность

периферических тканей к инсулину.

В остром периоде инфаркта миокар да кард иоселекти вные β1 -адреноблокаторы (метопроло л,

атенолол) безопаснее неселективных средств (анаприлин), так как не повышают периферическое

сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.

Фармакокинетика

Фармакокинетика β -адреноблок аторов за висит от липофильных или гидрофильных свойств соединен ий

(табл. 19). Липофильные средства — анаприли н, бисопролол, окспренолол, бетаксолол, пенбутолол,

небиволол; умеренн ой липо фильностью облад ают метопролол, пиндолол, ацебутолол; гидр офильные

свойства характерны для надолола, целипролола, атенолола.

Липофильные β-адрен облокаторы:

· обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь;

· подвергаются пресистемному метаболизму (50 — 85 % дозы инактивируется при пер вом

прохождении через печень, до поступления к β-адренорецепторам органов);

· в значительной степени (80 — 95 %) депонируются в связи с белками плазмы;

· имеют преимущественно метаболический кли ренс и более короткий период полуэлиминации;

· могут быть назначены больным с нарушением клубочковой фильтраци и (15 — 35 мл/ мин);

· обладают влиянием на мозговое кро вообращение и ЦНС, создав ая в головном мозге концентрации ,

в 13 — 20 раз более высокие, чем в крови;

· более значительно снижают риск смерти при серд ечно-сосудистых заболеваниях , так как, повышая

тонус центра блуждающего нерва, обладают выраженными антифибрилляторным и

противоишемическим эффектами.

Напротив, гидрофильные β-адреноб локаторы:

· плохо всасываются из кишечника;

· не инактивируются в печени при первом пассаже;

· присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул;

· плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кард иологических забол еваниях у

людей пожилого возраста, страдающих депрессией;

· медленно элиминируются почками;

· не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.

Биодоступность β-адреноблокато ров возр астает при приеме после еды. Это обусловлен о

перераспределен ием кровотока от печени к кишечнику и снижением метаболической акти вности

геп атоцитов при пищевой нагрузке. Поступление препаратов в системный кровоток повышается у

людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотрансформации в печени, а такж е при

циррозе этого органа. Установлены индивидуальные различия биодоступности небивол ола. У

пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период

полуэлиминации укороче н до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом биодоступность небиволо ла

почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэ лиминации — 30 — 50 ч.

Анаприлин, метопролол, ацебутолол и небиволол превращаются в печени в активные метаболиты .

Известно, что 30% действия метопролола обусловлено эффектами актив ных метаболитов aгидроксиметилметопролола

и О -диметил-метопролола, образуемых при участии изофермен та

цитохрома Р-450 2D6.

Эсмолол и флестолол быстро гидрол изуются арилэстеразой эритроцитов, печени и почек.

Метилэфирный метаболит эсмолола гидролизуется с образованием неа ктивно го

деэтерифициров анного метаболита и метанола.

β-Адренобло каторы классифицируют по продолжительности эффекта:

· препараты длительного действия (пер иод полуэл иминации — 6 — 24 ч) — надоло л, бопиндолол,

пенбутолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол;

· препараты со средней продолж ительностью действия (период пол уэлиминации — 3 — 6 ч) —

анаприлин, пиндолол, метопролол, целипролол;

· препараты коротког о действия (период полуэ лими нации — 1 — 4 ч) — окспренолол, ацебутолол;

· препараты сверхкороткого действ ия (период полуэ лиминации — 9 мин) — эсмолол, флестолол.

β-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений

менее 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, синоаурикулярной блокаде,

атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, острой сердечной

недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.),

вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме

(повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β2-адренорецепторов),

бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе,

депрессии, беременности.

Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях,

сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной

астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.

При назначении беременным женщинам β-адреноблокаторы, стимулируя сократительную активнос ть

матки, могут провоцировать прежд евременные роды, вызывают у плода брадикард ию, артериа льну ю

гипотензию, гипогликемию, угнетают дыхание. В последнее время некоторые β -адреноблокато ры

стали применять для возбуждения родовой де ятельности у женщин, страдающ их артер иальн ой

гипертензией на почве позднег о токсикоза беременности.

Таблица 19. Фармакокинетика β -адреноблокаторов

Препарат Липофильность*, Клиренс

%

Биодоступ

ность, %

Период

полуэлиминации, ч

Связь с

белками

плазмы, %

Активные

метаболиты печеноч

ный

почеч

ный

Липофильные β-адреноблокаторы

Анаприлин 20,2 30 — 40 2 — 5 90 + 100 —

Бисопролол 4,80 90 10 — 12 30 — 50 50

Окспренолол 2,28 24 — 60 1-4 80 — 100 —

Бетаксолол 2 — 10 90 12 — 24 50 — 10 90

Небиволол 12 — 96 10 — 12 98 + 50 40

Пенбутолол 100 1,6 90 — 10 90

Умеренно липофильные β-адреноблокаторы

Метопролол 0,98 50 3 — 4 10 + 100 —

Пиндолол 0,82 90 3 — 4 50 — 60 40

Ацебутолол 0,68 20 — 60 3 — 4 25 + 80 20

Гидрофильные β-адреноблокаторы

Надолол 0,07 30 — 40 12 — 24 25 — — 100

Целипролол 0,05 30 — 75 5 — 6 20 — 40 60

Атенолол 0,02 40 — 50 6 — 9 5 — 10 90

*Коэффициент распределения в n-октаноле/фосфатном буфере (рН = 7,4, t = 37°C).

a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Оба типа адренорецепторов неизбирательно блокируют следующие лекарственные средства:

· КАРВЕДИЛОЛ (АКРИДИЛОЛ, ДИЛАТРЕНД)

· ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)

· ПРОКСОДОЛОЛ

· УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)

КАРВЕДИЛОЛ блокирует a1-адренорецепторы, оба типа β-адренорецепторов и

потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный, кардиопротективный и

противоатеросклеротический эффекты. Влияние этого препарата на β1-адренорецепторы в 12 раз

сильнее, чем действие метопролола, соотношение a - и β-адреноблокирующей активности составляет

1:23. Блокада a1-адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и

облегчением выброса крови из левого желудочка.

Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной

ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и

дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина. По антиангинальному и

гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол

значительно превосходит анаприлин.

Карведилол обладает низкой биодоступностью (25 %) из-за пресистемной элиминации. При

хронической сердечной недостаточности его биодоступность повышается с ростом концентрации в

крови в 1,5 — 2 раза. В печени карведилол преобразуется в активные метаболиты изоферментами

цитохрома Р-450 2D6 и 2С9. Его период полуэлиминации — 7 — 10 ч.

Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии,

хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и противопоказания к применению

такие же, как у других β-адреноблокаторов. Отсутствие кардиоселективности рассматривалось выше

как недостаток β-адреноблокаторов. Однако при хронической сердечной недостаточности ситуация

меняется в связи с тем, что количество β1-адренорецепторов в декомпенсированном миокарде

снижается, а число β2-адренорецепторов не изменяется. В итоге физиологическое соотношение β1: β2-

адренорецепторов 85:15 становится равным 60:40. Изменение соотношения β-адренорецепторов

приводит к тому, что у больных хронической сердечной недостаточностью блокада β2-

адренорецепторов определяет не столько риск побочных эффектов, сколько выраженность

терапевтического действия.

ЛАБЕТОЛОЛ избирательно блокирует a-адренор ецепторы и неизбирательно — β-адренорецеп тор ы,

является слабым агонистом β2-адренорецепторов. Как a-адренобло катор лабетолол в 2 — 7 раз

менее эффективен, чем фенто-ламин, как β-адреноблокатор в 5 — 18 раз слабее анапри лин а.

Соотношение a : β -адреноблок ирующей активно сти составляет 1:3 (при приеме внутрь ) и 1:7 (пр и

введени и в вену ).

Лабетолол снижает АД по ортостатическому т ипу без сопутствующей тах икарди и, расширяет

коронарные сосуды, уменьш ает в крови акти вност ь ренина, содержание альдостерон а и ате рогенн ых

фракций липоп ротеинов, вызывает гиперкалиемию .

Лабетолол обладает умеренной липофильност ью, подвергается интенсивной инактиваци и в

слизистой оболочке кишечник а и печени, его период полуэ лиминации составляет 3 — 5 ч.

Лабетолол применяют для купиров ания гипертон ического кр иза, постепенного снижения А Д пр и

мозговом инсульте (в вену) и курсового лечени я артериальной гипертензии (внутрь). Подобно a-

адреноблокаторам лабетолол назначают для терапии феохромоцитомы .

Побочные эффекты лабетолола — ортостатическ ая гипотензия, головная боль, тошнота, запор или

диарея, чувство усталости, кожный зуд. Он противопоказан при выраженной сердечн ой

недостаточности, атриове нтрикулярной блокад е и бронхиальной астме.

Отечественны й блокатор a1- и β-адренорецеп тор ов и миотропны й спазмолитик ПРОКСОДОЛОЛ по

a-адреноблоки рующей активн ости существенно превосхо дит лабетолол, по способности блокировать

β-адренорецепторы не отлича ется от лабетолол а. Соотношение влияния прок содолола на a- и β-

адренорецеп торы составляет 1:100. Он уменьшает частоту сердечных сокращений, не изменяет

атриовентрик улярную и внутрижелудочков ую проводимость. Обладает противоаритмическо й

активностью с мембраностабилизирующим компонентом (в большей степени, чем анаприлин).

Избирательно расширяет сосуды легких и сердца, оказы вает противоишемическое и гипотензивно е

действие. При применени и в глазны х каплях тормозит продукцию внутриглазной жидко сти и

нормализует повышенное внутриглазное давление.

Проксодолол применяют для курсового лечения артериальной гипертен-зии, стенокард ии,

купирования гипертон ического кр иза, назначают в глазных каплях при открытоугольной глауко ме .

Препарат хорошо перено сится, лишь в единичн ых случаях вызывает брадик ардию и тенденцию к

ослаблению сократите льной функци и миокарда. Проксодолол противопоказан при выраж енн ой

брадикардии и сердечной недо статочности.

УРАПИДИЛ (производное урацила ) оказы вает «г ибридное» дей ствие, так как блок ирует a1 -, β1 -

адренорецеп торы, является агонистом тормозящих пресинаптичес ких a2-адренорецеп торо в и 5-НТ 1 Aрецепторов

серотон ина. Расширяет артерии и в меньшей степени — вены, уменьшает АД, но не

вызывает тахикардию, орто статическ ие нар ушения, феномен первой дозы и пр ивыкание, умер ен но

повышает секрецию ренина, улучшает почечный кровоток, способствует регрессу гипертрофии левого

желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Урапидил хорошо всасывается при приеме внутрь, имеет биодоступность 70% вследстви е

пресистемной биотранс формации. При употребл ении капсул, медленно освобожд ающих урапиди л,

гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 ч. Период полуэ лиминации — около 5 ч. Стойкое

уменьшение АД пр и курсовом лечени и на ступает только че рез 3 — 4 нед. Урапидил также вводят

медленно в вену с помощью перфузионного насоса .

Лекция 13

СИМПАТОЛИТИКИ

Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях.

ОКТАДИН (ГУАНЕТИДИНА СУЛЬФАТ, ИЗОБАРИН, ИСМЕЛИН) представляет собой

органическое основание — сочетание азоциклооктила и этилгуанидина, стереоструктурный аналог

норадреналина. Он тормозит функцию адренергических синапсов, конкурируя с норадреналином за

систему нейронального захвата через пресинаптическую мембрану. Октадин включается в гранулы

как ложный медиатор. Норадреналин, вытесненный из гранул, постепенно подвергается

окислительному дезаминированию при участии МАО. Кроме того, октадин, блокируя кальциевые

каналы пресинаптической мембраны, нарушает выделение норадреналина в синаптическую щель.

Октадин не проникает в ЦНС и оказывает только периферическое симпатолитическое влияние. В

больших дозах блокирует Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев.

РЕЗЕРПИН (РАУСЕДИЛ) — алкалоид корня лианы раувольфия змеевидная, произрастающей в

Индии, Шри-Ланке, на о. Ява и Малайском п-ове. Раувольфия упоминается в Аюрведе. В древности

корень раувольфии применяли для лечения укусов змей (лиана похожа на змею), бессонницы,

артериальной гипертензии. Название раувольфия дано в честь немецкого ботаника Леонарда

Раувольфа из Аугсбурга, описавшего растение в 1582 г. Первое сообщение о применении корня

раувольфии для лечения психических расстройств и гипертензивных состояний появилось в

индийском медицинском журнале в 1931г. Аналогичная работа в европейском журнале была

опубликована врачом из Бомбея П. Вакилом в 1955 г.

Раувольвия содержит около 50 алкалоидов, в том числе аймалин (противоаритмическое средство)

и йохимбин (пресинаптический a2-адреноблокатор).

Резерпин является производным индола. Он пассивной диффузией поступает в гранулы и

вытесняет из них дофамин и норадреналин. Медиаторы медленно инактивируются в аксоплазме под

влиянием МАО. Резерпин обладает также свойствами миотропного спазмолитика.

В дозах, превышающих в два-три раза обычные гипотензивные, резерпин истощает ресурсы

норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. Это сопровождается медленно наступающим

антипсихотическим действием. Резерпин изредка вводят в мышцы или в вену для купирования

психомоторного возбуждения у больных с сосудистыми поражениями головного мозга.

Симпатолитики снижают частоту сердечных сокращений и минутный объем крови, расширяют

сосуды. Октадин не тормозит секрецию ренина, ухудшает региональное кровообращение в почках,

печени и головном мозге, в начале терапии вызывает задержку ионов натрия и воды (необходима

комбинация с мочегонными средствами). Расширяет как резистивные артерии, так и емкостные вены,

поэтому снижает АД по резко ортостатическому типу. Вызывает тяжелый ортостатический коллапс,

особенно у пожилых людей, в теплую погоду, при приеме алкоголя, физической нагрузке. Для

профилактики коллапса больные после приема октадина должны 2 — 2,5 ч лежать и вставать без

резких движений. Ортостатический коллапс купируют введением норадреналина в малых дозах, так

как на фоне истощения ресурсов медиатора в адренергических окончаниях возрастает

чувствительность денервированных адренорецепторов.

Гипотензивное действие октадина развивается только через два-три дня, достигает максимума

спустя 7 — 15 дней курсовой терапии и длительно сохраняется после отмены. Октадин эффективен

при тяжелой артериальной гипертензии и ее злокачественном течении. Терапию начинают в

стационаре под мониторным контролем АД.

Резерпин снижает активность ренина в крови, улучшает почечный кровоток и клубочковую

фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расширяет преимущественно артерии

и редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие наступает через 2 — 3 нед.

терапии. Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии,

гипертензии при тиреотоксикозе. Иногда его вводят в мышцы и вену для купирования

гипертонического криза, при этом АД снижается только спустя 2 — 4 ч после инъекции.

При приеме внутрь всасывается половина дозы октадина. 50 % дозы подвергается

биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Резерпин хорошо всасывается

из кишечника и скелетных мышц, полностью метаболизируется в печени, метаболиты

экскретируются кишечником. Период полуэлиминации октадина — около 5 дней, резерпина — 46 —

68 ч.

РАУНАТИН (РАУВАЗАН), содержащий алкалоиды раувольфии, по гипотензивному действию

уступает резерпину, оказывает противоаритмическое влияние (за счет аймалина), слабо угнетает

ЦНС.

Резерпин входит в состав комбинированных антигипертензивных средств (АДЕЛЬФАН,

БРИНЕРДИН, КРИСТЕПИН, ТРИНИТОН, ТРИРЕЗИД).

Симпатолитики могут оказывать побочные эффекты:

· сильно угнетают сердце, снижая количество норадреналина в миокарде, — вызывают

брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, стенокардию, при длительном применении —

сердечную недостаточность с ухудшением кровотока в почках, увеличением объема

циркулирующей крови и ослаблением гипотензивного действия (необходима комбинация с

мочегонными средствами).

· повышают парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического тонуса — вызывают

сужение зрачков, спазм аккомодации (искусственная близорукость), бронхоспазм, сокращение

матки, повышают перистальтику кишечника.

· октадин вызывает ортостатический коллапс, боль в околоушной слюнной железе.

· резерпин вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения,

паркинсонизм, язвенную болезнь, нарушает дыхание носом (освобождает гистамин и

простагландины).

· при длительном применении симпатолитиков возможна половая дисфункция.

В последних клинических исследованиях опровергнуто представление о связи длительного

приема резерпина с развитием рака молочной железы (резерпин повышает секрецию пролактина).

Симпатолитики противопоказаны при тяжелой сердечной недостаточности, брадикардии,

атриовентрикулярной блокаде, феохромоцитоме (повышают выделение адреналина,

сенсибилизируют адренорецепторы), нефросклерозе, выраженном атеросклерозе мозговых сосудов,

бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и

двенадцатиперстной кишки, беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за

отека слизистой оболочки носа и гортани). Резерпин не назначают больным депрессией,

паркинсонизмом, эпилепсией.

При отравлени и резерпином легкой степени возн икает сонливость. Пострадавшего можно разбудить,

спинномозговые сухожильные рефлексы сохранены и даже усилены, тонус скелетных мышц снижен.

Наблюдаются сужение зрачков, птоз, отечност ь лица, потливость, брадикардия, артер иальн ая

гипотензия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, задержка мочеиспус кания. Слизистая оболоч ка

носа и гортани набу хает, затрудняя дыхание. Для тяжелого отравления характе рны кома, нитевидн ый

пульс, атриовентрикулярная блокада, коллапс, угн етение дыхания, отек гортани и легких, желудочное

кровотечение. Симптомы интоксикации сохраняются два-три дня .

Принципы неотложной помощи при отравлении рез ерпином следующие:

· стабилизация состояния больного (инфузионна я терапия, дофамин, норадреналин, атропин,

преднизолон, обеспечение адекватно й вентиляции легких);

· промывание желудка, назначение солевых слабите льных средств и энтеросорбентов;

· форсированный диурез, гемосорбция.

Лекция 14

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику,

пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников,

каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные

парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от

друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 — 3 мм3.

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А

(митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента

холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого

фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и

нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при

деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании

двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них

депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.

Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом

ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна

молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах,

дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.

Холин в 1000 — 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул

подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота

окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз

эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.

Холинорецепторы

Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц.

Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-

мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 — 99

%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов,

резервными являются 90 — 99%.

В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и

никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы

классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20).

Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М-

и Н-холинорецепторы.

М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они

локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую

иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную

функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками

и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.

Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная

формация) и вегетативных ганглиев;

2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную

проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);

3. М3-холинорецепторы:

· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм

желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают

перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);

· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком

слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Таблица 20. Холинорецепторы

Рецепторы Агонисты Антагонисты Локализация Функции Эффекторный

механизм

Мускариночувствительные

ЦНС Контроль психических и

моторных функций,

реакции пробуждения и

обучения

М1 Оксотреморин Пиренцепин

Вегетативные ганглии Деполяризация (поздний

постсинаптический

потенциал)

Активация

фосфолипазы С

посредством Gq/11-

белка

Сердце: синусный узел Замедление спонтанной

деполяризации,

гиперполяризация

предсердия Укорочение потенциала

действия, уменьшение

сократимости

атриовентрикулярный

узел

Уменьшение

проводимости

M2 Метоктрамин

желудочки Незначительное

уменьшение

сократимости

Ингибирование

аденилатциклазы

посредством Gi -белка,

активация К+-каналов

М3 Гексагидросила Гладкие мышцы Сокращение

дифенидол Экзокринные железы Повышение секреторной

функции

Аналогичен М1

М4 Тропикамид

Химбацин

Альвеолы легких — Аналогичен М2

М5 — — ЦНС (черная субстанция

среднего мозга,

гиппокамп)

— Аналогичен М1

Никотиночувствительные

ЦНС Аналогичны функциям

М,

Вегетативные ганглии Деполяризация и

возбуждение

постганглионарных

нейронов

Мозговой слой

надпочечников

Секреция адреналина и

норадреналина

НH Диметилфенил

пиперазин

Цитизин

Эпибатидин

Арфонад

Каротидные клубочки Рефлекторное

тонизирование

дыхательного центра

Нм Фенилтримети

ламмоний

Тубокурарин-

хлорид

a-

Бунгаротоксин

Скелетные мышцы Деполяризация концевой

пластинки, сокращение

Открытие каналов для

Na+, K+, Са2+

Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют

образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО).

4. М4 - и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М1-, М3- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq/11-белка фосфолипазу С клеточной

мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров — диацилглицерола и

инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат

освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М2- и М4-холинорецепторы при участии Gi- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят

синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов

синусного узла.

Дополнительные эффекты М-холинорецепторов — мобилизация арахидоновой кислоты и

активация гуанилатциклазы.

Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются

никотином в больших дозах.

Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря

открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина — яда тайваньской

гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в

течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал

мембраны скелетной мышцы проходит 5 — 107 ионов натрия за 1 с).

Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы

(указаны основные препараты)

Холиномиметики

М, Н-холиномиметики ацетилхолин-хлорид, карбахолин

М-холиномиметики пилокарпин, ацеклидин

Н-холиномиметики

(ганглиостимуляторы)

цитизин, лобелин

Средства, повышающие выделение ацетилхолина

цисаприд

Антихолинэстеразные средства

Обратимые блокаторы физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин

Необратимые блокаторы армин

Холиноблокаторы

М-холиноблокаторы атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия

бромид

Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы) бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен

Миорелаксанты

Антидеполяризующие тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин

Деполяризующие дитилин

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-

холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.

Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a2—

a9, и β2 — β4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов

следующая:

· кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз

(повышают секрецию вазопрессина);

· вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на

постганглионарные);

· мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);

· каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).

Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют

собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a1 — a2, β, γ, ε, δ),

окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с

двумя a-субъединицами.

Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы

стимулируют высвобождение ацетилхолина.

М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное

холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого

гидролиза ферментами группы холинэстераз.

Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:

· в дозах 0,1 — 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты

возбуждения парасимпатической системы;

· в дозах 2 — 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое

действие соответствует эффектам симпатической системы.

Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-

холинорецепторов.

Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую

систему:

· вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из

эндотелия);

· подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в

синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;

· ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период

(опасность трепетания и фибрилляции);

· удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность

блокады);

· снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков.

Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда

его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости

кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях.

Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.

КАРБАХОЛИН — эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N — COOH), не гидролизуется

холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных

каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря

(преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.

Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными

центрами — катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3

нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У

типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного

гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении

молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.

Другой препарат — ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта

хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум

атомам углерода.

ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус

перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.

Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз

обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и

цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:

· сужение зрачков (миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы

радужки;

· снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень

освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную

систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;

· спазм аккомодации (искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной

(аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика;

хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на

сетчатке от близко расположенных предметов;

· макропсия — предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

Показания к применению пилокарпина — курсовое лечение глаукомы до оперативного

вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения

используют 1 — 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 — 4 раза в день (при

увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные

эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы,

карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение

года необходима отмена пилокарпина на один — три месяца (вместо него применяют β-

адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина

— глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом)

и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).

При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 — 2 % растворы: в первый час — каждые 15 мин,

во второй час — два раза, затем — один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в

день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).

У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение

внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком),

повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной

жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа

при плохом освещении).

Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3-

холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения

стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 — 15 мг препарата за 2 — 3 ч выделяется 1л

богатой лизоцимом слюны и 2 — 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.

АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при

атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и

субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в

глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны

раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.

М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при

ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии,

органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной

болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной

полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии,

других судорожных заболеваниях, беременности.

Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является

четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию,

атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту,

усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение

зрачков, спазм аккомодации.

Мухомор содержит также третичные амины — производные изоксазола — иботеновую кислоту и

ее метаболит мусцимол (0,02 — 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов

ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную

фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней

Греции Еврипид (ок. 480 — 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.

Неотложные меры помощи при отравлении мухомором — промывание желудка с углем

активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят

конкурентный антагонист мускарина — М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических

эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после

ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.

АРЕКОЛИН — алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в Юго-

Восточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper betle)

широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1-

холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)

Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов

каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя

надпочечников.

Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.

Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.

Как известно, в каротидных клубочка х ацетилхолин играет роль медиатора , но не эфферентных, как

обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и

синаптическими пузырьками, содерж ащими аце тилхолин. К этим клеткам подходят окончан ия

каротидной веточки языког лоточног о нерва. Ткань каротидных кл убочков отличается богатым

кровоснабжен ием и значительным потреблением кислорода. Между тем, каротидные клубочки не

производят механическо й сокр атительной работы и не нес ут энергетических затрат на химич еский

синтез. Энергия расходуется н а функцион ирован ие Na+, К+-насоса, так к ак через мембрану кл еток

каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя (мембрана легко

деполяризуется). Остановка нас оса при гипоксии сопровождается деполяризацией и освобожд ени ем

ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н-холинорец епторы на окончаниях каротидн ого нерва, созд ает

поток импульсов для рефлекторног о тонизирован ия дыхательного центра .

Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное

происхождение:

· ЦИТИЗИН — алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,

сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).

· ЛОБЕЛИИ — алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное

пиперидина.

Оба средства действуют кратковременно — в течение 2 — 5 мин. Их вводят в вену (без раствора

глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной

возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом.

Лобелии, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и

артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и

мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.

При введении Н-холиномиметиков под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного центра

требуется применять дозы в 10 — 20 раз большие, чем дозы для внутривенного введения. При этом

цитизин и лобелии как третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая Н-холинорецепторы

головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.

Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентиляция легких всегда

надежнее и эффективнее любых дыхательных

аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда невозможно провести искусственное

дыхание.

Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении

из крупных сосудов, отеке легких.

Цитизин, лобелии и близкий к ним по действию алкалоид ежовн ика безлистного АНАБАЗИН нашли

применение в качестве средств для от выкания от курения . Прием таблеток «ТАБЕКС» (цитизин ),

«ЛОБЕСИЛ» (лобелии), наклеи вание в полости рта пленок с цитизином и анабазином и использовани е

жевательной резинк и «ГАМ ИБАЗИН» (анабазин) уменьшают влечение к никотин у и облег чают

тягостные явления, связанные с прекращением курения . Механизм действ ия этих средств обуслов лен

возбуждением центральных Н-холинорецепторов (прои сходит замена сильного наркотика бол ее

слабым). Успех такой терапии возможен при твердом решении курящего человека прекратить курен ие.

Применение таблеток с лобелином, цитизином и ан абазином противопок азано при язвенно й

болезни желудка и двенадцатиперстной к ишки, органической патологии сердечно -сосудисто й систем ы.

При передозировке препарато в разви ваются слабость, раздражительн ость, головокружен ие,

тахикардия, артериальная гипертензия, расширени е зрачков, тошнота, рвота.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА

ЦИСАПРИД (КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулируя гладкую мускулатуру

пищеварительного тракта, действует как прокинетик. Он является агонистом пресинаптических

рецепторов серотонина 5-НТ4, облегчающих освобождение ацетилхолина, поэтому повышает

выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон

мезентериального сплетения. Цисаприд тонизирует нижний сфинктер пищевода, препятствует

забросу содержимого желудка в пищевод, ускоряет перистальтику желудка, тонкого и толстого

кишечника.

Цисаприд назначают внутрь в таблетках и суспензии при рефлюкс-эзофагите, парезе желудка,

хроническом запоре. В педиатрии этот препарат показан при упорном срыгивании и рвоте у

младенцев.

Побочное действие цисаприда — боль в животе, диарея, головная боль, головокружение,

аллергические реакции, в редких случаях возникают экстрапирамидные расстройства и аритмия.

Цисаприд противопоказан при кровотечении из пищеварительного тракта, его перфорации,

подозрении на обструкгивную кишечную непроходимость, беременности, аллергии. При лечении

цисапридом прерывают грудное вскармливание. С осторожностью препарат назначают пациентам с

сердечно-сосудистыми заболеваниями, сниженной концентрацией калия и магния в крови, пожилым

больным.

Лекция 15

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу

синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилхолина, усиливают и

пролонгируют его действие на М- и Н-холинорецепторы.

Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина.

Одна молекула фермента осуществляет гидролиз 6 х 105 молекул ацетилхолина за 1 мин.

Холинэстераза имеет два активных центра — анионный (карбоксил глутаминовой кислоты) и

эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина). Катионная головка ацетилхолина

устанавливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание

медиатором фермента. Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода

ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра.

В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление

холинергической передачи наступает только при ингибировании 80 — 90 % молекул фермента.

Первое антих олинэстеразное средств о — алк алоид физо стигмин (эзерин) было выделено из

калабарских бобов в 1864 г. Калабарские (судилищные) бобы представляют собой высушенные спелые

плоды мног олетнег о древовидного к устарника физ остигмы ядовитой, произрастающей по берегам рек

Западной Африки (Калабар — порт в Нигерии). Местные жители использовали бобы для божьего суда.

В Европу кал абарские бобы были привезены офицером английск их к олониальных войск в А фрике

Эдвардом Даниэлем в 1840 г. (впослед ствие он стал профес сором медицины в Эдинбургск ом

университете). В 1872 г. была установлена эффективность физостигмина как антидота при отравлен ии

беленой. С 1877 г. физостигмин стали применять для лечения глаукомы .

ОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин) являются эфирами аминоспиртов

и карбаминовой кислоты (H2N — COOH). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным

центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты

ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи карбаминовой кислоты происходит в течение 3 — 4 ч.

Третичные амины

· ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;

· ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;

· АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только

холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает

деполяризацию;

· ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок

амиридину, но обладает гепатотоксичностью.

Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при

приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и

периферических синапсах.

Четвертичные амины

· ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИЛ) — упрощенный аналог физостигмина, эфир N-

диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное

действие (получен в Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения

миастении);

· ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более

продолжительным эффектом;

· ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные

бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.

Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

· плохо проникают через мембраны;

· не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;

· слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и

вегетативных ганглиев (НH-холинорецепторы);

· значительно улучшают нервно-мышечную передачу (НM-холинорецепторы).

НЕОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений (ФОС). В

эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос,

метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой

глаукомы (АРМИН). Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. — на 10 лет

раньше, чем был выделен физостигмин.

Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь,

устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем

синтеза новых молекул.

ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные

мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или

гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявляют активность

холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют

карбоксилэстеразы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.

Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или

сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических

окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина, Н-

холиномиметическим действием обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин,

оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации

органов и перерождения холинергических окончаний.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает

антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией (лат.

fasciculus — пучок мышечных волокон) — сокращением моторных единиц скелетных мышц.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ГЛАЗ

Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М-

холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и

продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия

склеры и конъюнктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.

Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При

их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан

вследствие раздражающего действия.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов

возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая

передача в ЦНС).

2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных сокращений и

атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц,

повышение секреторной функции желез.

3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое

возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников),

одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и

сократительной активности скелетных мышц.

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ БЛОКАТОРОВ

ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Заболевания нервной системы

Антихолинэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и

дегенеративного характера (полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера).

Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, детского церебрального

паралича, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины

(физостигмин, галантамин, амиридин), так и четвертичные амины (прозерин, пиридостигмин,

дистигмин, оксазил). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с

помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах,

чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства

также облегчают холинергическую передачу на периферии.

Применение антихолинэстеразных средств при болезни Альцгеймера рассмотрено в лекции 24.

Миастения

Миастения — слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание. Она

встречается с частотой 1:18000 — 20000, чаще у женщин, чем у мужчин (3:2). Семейные случаи

регистрируются в 5 — 7%.

В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы,

уменьшается на 70 — 90 % количество Н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность

вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию.

У 85 — 90 % пациентов в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц.

Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы

комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим

сегментарным некрозом мышечных волокон.

При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с

летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс,

беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную

вентиляцию легких.

Диагноз миастении подтверждают с помощью прозериновой пробы: у больных после введения в

мышцы 1 — 2 мл 0,05 % раствора прозерина через 15 — 30 мин восстанавливаются мышечные

функции.

Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым

Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти

препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают

двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические

эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.

Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза

в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов.

Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического

кризов.

Атония гладких мышц

Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и

паралитической непроходимости кишечника, слабости родовой деятельности.

Декураризация

Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в

вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.

Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии,

стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца,

выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической

обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,

спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни

Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ФОС

Острое отравление возникает при передозировке средств для лечения глаукомы, поступлении в

организм инсектицидов, акарицидов и боевых отравляющих веществ. Описан прием ФОС с целью

самоубийства. 80 % случаев интоксикации пестицидами приходится на отравление ФОС.

Чаще всего ФОС попадают в организм через рот (небрежн ое хранение бытовых пестицидо в,

употребление овощей и фруктов, обработанных ядохимикатами), кожные покровы (пребывание на

складах пестицидо в, случайное загрязнение одежды), ингаляционно (неосто рожное распыление

пестицидов). ФОС как липофильные вещества хорошо растворяются в л ипидах кл еточных мембран и

жировых депо. Всасывание начина ется уже в полости рта, продолжается в желудке, тонком и толстом

отделах кишечника. Значительная часть молек ул сорбируется на эндотелии сосудов, эритроцита х,

депонируется в жировой ткани, участвует в энте рогепатической циркуля ции. Повторное поступлен ие

депонированного вещества в кровь вызывает рецидив интокси кации. Карбофос и хлорофос

преобразуются в активные метаболиты .

Патогенез отравления обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы.

Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением М- и Н-

холинорецепторов ЦНС и периферических синапсов. Холинопозитивный эффект завершается

блокадой центральных холинорецепторов и периферических Н-холинорецепторов. ФОС оказывают

также неантихолинэстеразные и нехолинергические эффекты — сенсибилизируют М-

холинорецепторы, повышают выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, активируют

перекисное окисление липидов, освобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты.

При отравлении ФОС возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх,

клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, повышаются сухожильные

рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом

скелетных мышц. В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем

— брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная

перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная

саливация, профузное потоотделение (больной купается в собственном поту). Зрачки сужены до

размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень

стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.

Ведущий синдром при интоксикации ФОС — дыхательные расстройства:

· ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;

· паралич дыхательного центра;

· судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);

· паралич дыхательных мышц вследствие десенситизации Н-холинорецепторов;

· отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения

зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.

Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в

крови.

Осложнения интоксикации — метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции,

экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может

наступать в различные сроки — от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.

Неотложная помощь при интоксикации ФОС:

· выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний,

представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего, — интубация трахеи,

отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и

реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии;

· удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда — промывание желудка, введение

энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия

гидрокарбоната;

· инфузионная терапия — вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы,

коррекция кислотно-щелочного равновесия;

· ускорение элиминации яда — форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный

диализ;

· уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений — введение блокаторов кальциевых

каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков,

иммуностимуляторов.

Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов — защита

перевозбужденных М-холинорецепторов атропином (физиологический неконкурентный антагонизм)

и реактивация холинэстеразы средствами, имеющими оксимную группу (химические антагонисты —

дипироксим, аллоксим, диэтиксим и изонитрозин).

Оксимная группа ( — С = N — О — ) несет более выраженный отрицательный заряд, чем

эстеразный центр блокированного фермента, поэтому устанавливает с ФОС прочную связь.

Каталитическая функция холинэстеразы восстанавливается. Реактиваторы эффективны на начальной

стадии отравления, так как при «старении» фосфорилированная холинэстераза становится

резистентной. Максимальную чувствительность к реактивации проявляет ацетилхолинэстераза

нервно-мышечных синапсов.

ДИПИРОКСИМ — сильный реактиватор холинэстеразы, как четвертичный амин действует

только в периферических синапсах. ИЗОНИТРОЗИН имеет третичный азот, менее эффективен, но

хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.

При первых признаках инто ксикаци и (возбуждение , миоз, потливость, слюнотечение) вводят под кожу

2 — З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и 1 мл 15 % раствора дипироксима. Если симптомы

отравления не исчезают, используют повторно атропин и дипироксим в тех же доза х. При более

тяжелой интоксикации (сопорозное или коматозное состояния, судороги, бронхоспазм и бронхорея)

вливают в вену З мл 0,1 % раствор а атропина сульфата и вводят в вену или мышцы 1 мл 15%

раствора д ипироксима. Затем введение атропин а повторяют по 1 — 3 мл каждые 5 — б мин до полн ого

купирования бронхор еи и расширен ия зрачков. Дипироксим назначают в мышцы с интервалом 1 — 2 ч.

За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (высшая разовая доза — 1 мг , высшая суточная доза

— 3 мг). Средняя доза дипироксима — 450 — 600 мг. Изонитрозин вводят в мышцы или вену по Змл

40% раствора каждые 30 — 40 мин, суточная доза — 3 — 4 г. В последующие 2 — 3 дня проводят

поддерживающую атропинизацию. При знач ительных нарушениях брон хиальной проход имос ти

дополнительно необходима ингаляция М-холин облокаторов — ипратропия бромида (атровен т),

тровентола или тиотропия бромида (спир ива).

Транквилизато р сибазон (уменьшает выделение ацетилхолина ) и маг ния сульфат применяют для

купирования псих отических реакций и судорог. Блокаторы кальциевых каналов (верапами л,

нифедипин, д илтиазем) то рмозят зависимое от ионов кальция освобожден ие ацетилхолина, оказывают

антиоксидантное, нейропротективное и кард иопрот ективное действ ие, улучшают микроциркуляцию.

При длительном ко нтакте с ФОС возможно хронич еское отра вление — пол иневрит, вялый парали ч

конечностей, сменя емый спастическим параличом . Причиной неврологиче ских расстройств являются

набухание, распад и вторичная демиел инизация нервных стволо в, дегенерация проводя щих путей

спинног о мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащ ие ал кил фосфаты. В годы

«сухого закона» тысячи американцев пог ибли от параличей, став жертвами подп ольных алкогольных

напитков на основе малайск ого имбиря, загрязненного трифторкрезилфо сфатом.

Лекция 16

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и

лекарственных средств группы холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов ЦНС и

внутренних органов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер, так как физико-

химическое сродство холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аффинитет

холиномиметиков. Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после

применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия.

Наиболее активные препараты блокируют 50 % М-холинорецепторов в концентрации 0,000000001

г/мл.

М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, вызывают дисбаланс

медиаторных систем, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что

сопровождается преобладанием симпатических эффектов.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Применение М-холиноблокаторов в медицинской практике началось с препаратов растительного

происхождения.

АТРОПИН — алкалоид, смесь фармакологически активного l-гиосциамина и инертного d-

гиосциамина (в процессе выделения оба изомера смешиваются с образованием оптически

неактивного атропина).

Гиосциамин образуется в растениях семейства пасленовых — ягодах и корнях красавки, семенах

дурмана, листьях и корнях белены. Карл Линней назвал красавку Atropa Belladonnae. Название

Atropa дано в честь древнегреческой богини судьбы — мойры Атропос (Неотвратимая),

перерезавшей нити жизни. Итальянское слово Belladonna переводится как «красивая женщина» и

отражает обычай итальянок эпохи Возрождения закапывать в глаз сок красавки, так как широкий

блестящий зрачок считался признаком красоты (в настоящее время атропин с аналогичной целью

используют фотомодели).

В 1831 г. Мейн выделил атропин из растений. В 1867 г. было установлено, что атропин блокирует

действие блуждающего нерва на сердце.

Атропин представляет собой эфир аминоспирта тропина и троповой кислоты. Тропин проявляет

свойства слабого М-холиномиметика, присоединение липофильного фрагмента троповой кислоты

создает сильный М-холиноблокатор. Атропин обратимо, но длительно блокирует анионный центр М-

холинорецепторов, а также связывается с другими участками этих рецепторов.

СКОПОЛАМИН — алкалоид белены, дурмана индейского и мандрагоры, представляет собой l-

гиосцин — эфир аминоспирта скопина (окисленный тропин) и троповой кислоты.

ПЛАТИФИЛЛИН — алкалоид крестовника ромболистного, производное гелиотридана.

Все М-холиноблокаторы растительного происхождения являются третичными аминами и

проникают в ЦНС.

М-холиноблокаторы оказывают местное влияние на глаз и резорбтивное действие.

Местное действие на глаз

Атропин, блокируя М3-холинорецепторы, расслабляет круговую мышцу радужки и цилиарную

(аккомодационную) мышцу. При этом возникают следующие эффекты:

· расширение зрачков (паралич круговой мышцы и преобладание тонуса ее антагониста —

радиальной мышцы);

· светобоязнь (фотофобия);

· повышение внутриглазного давления (затрудняется отток внутриглазной жидкости через угол

передней камеры глаза, закрытый утолщенной радужкой);

· паралич аккомодации, искусственная дальнозоркость, или циклоплегия (расслабленная цилиарная

мышца натягивает циннову связку и капсулу хрусталика, хрусталик становится плоским и создает

четкое изображение на сетчатке от далеко расположенных объектов).

При применении атропина в глазных каплях расширение зрачков (мидриаз) продолжается 7 — 10

дней, паралич аккомодации — 8 — 12 дней. Внутриглазное давление увеличивается у больных

глаукомой и людей с мелкой передней камерой. Скополамин действует на глаз сильнее, но менее

продолжительно (3 — 5 дней). Платифиллин вызывает умеренный мидриаз на протяжении 5 — 6 ч

без сопутствующего паралича аккомодации.

В офтальмологии М-холиноблокаторы применяют для лечения ирита (воспаление радужной

оболочки), подбора очков и осмотра глазного дна. При ирите атропин и скополамин вызывают:

· химическую иммобилизацию радужки вследствие расширения зрачков и ослабления их реакции

на свет;

· местную анестезию по типу действия кокаина (тропин и скопин близки по химической структуре

экгонину);

· уплощение хрусталика с увеличением расстояния между ним и воспаленной радужкой, что

предупреждает сращение (задние синехии).

При подборе очков атропин используют для выключения аккомодационной деятельности

хрусталика и определения истинной рефракции глаза. Для осмотра глазного дна предпочитают М-

холиноблокаторы, вызывающие непродолжительный мидриаз, — платифиллин, гоматропин,

тропикамид1, а также адреномиметики — мезатон, эфедрин. У людей, страдающих болезнью

Альцгеймера, тропикамид расширяет зрачки сильнее, чем у здоровых лиц. Это обусловлено

гиперчувствительностью М-холинорецепторов и используется с диагностической целью.

Резорбтивное действие

Влияние на ЦНС

Атропин в терапевтических дозах обладает слабым влиянием на ЦНС (тонизирует дыхательный

центр, возбуждает центр блуждающего нерва). В токсических дозах вызывает беспокойство,

раздражительность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, клонико-

тонические судороги.

Скополамин, лучше атропина проникающий через гематоэнцефалический барьер, оказывает

седативное, противорвотное и противосудорожное действие, уменьшает двигательные нарушения

при болезни Паркинсона и лекарственном паркинсонизме.

Центральные эффекты платифиллина ограничиваются умеренным угнетением

сосудодвигательного центра.

Влияние на периферические М-холинорецепторы

Эффекты атропина зависят от дозы (табл. 22). В первую очередь нарушаются функции, в

наибольшей степени зависимые от парасимпатической регуляции.

Таблица 22. Эффекты атропина в зависимости от дозы

Дозы Эффекты

0,5 мг Сухость кожи, незначительная сухость во рту и снижение частоты сердечных сокращений

1 мг Сухость во рту, жажда, тахикардия, умеренное расширение зрачков

2 мг Сильная сухость во рту, тахикардия, максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации

5 мг Выражены вышеперечисленные нарушения, затруднение речи и глотания, беспокойство, расстройство

мочеиспускания, угнетение перистальтики желудка и кишечника

10мг и

больше

Выражены вышеперечисленные нарушения, пульс частый и слабый, кожа сухая, покрыта сыпью; бред,

галлюцинации, делирий; кома

В малых дозах атропин тормозит отделение секретов потовых, слезных, слюнных, бронхиальных

желез (блокада М3-холинорецепторов).

В средних дозах вызывает мидриаз, паралич аккомодации (М3) и тахикардию (М2).

В больших дозах расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря (М3).

В очень больших дозах уменьшает секрецию муцина, пепсина и соляной кислоты в составе

желудочного сока (М3).

Атропин повышает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде,

1 ГОМАТРОПИН (синтетический эфир тропина и миндальной кислоты) расширяет зрачки в течение 10—20 ч,

ТРОПИКАМИД (МИДРИУМ) вызывает мидриаз на протяжении 1—6 ч.

улучшает атриовентрикулярную проводимость. Тахикардия выражена на фоне высокого тонуса

блуждающего нерва у взрослых людей (прирост на 35 — 40 сокращений в минуту). При низком

парасимпатическом тонусе с исходно частым пульсом у детей атропин может не вызывать его

дальнейшего учащения.

Скополамин возбуждает сердце сильнее и короче атропина (в течение 30 мин). Оба препарата

незначительно повышают систолическое АД и мало влияют на диастолическое АД. Ослабляют

сосудорасширяющее влияние ацетилхолина, блокируя внесинаптические М3-холинорецепторы

эндотелия.

Платифиллин меньше атропина и скополамина возбуждает сердце и тормозит секреторную

активность желез, но намного сильнее расслабляет гладкие мышцы, так как обладает помимо М-

холиноблокирующего действия миотропным спазмолитическим эффектом.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

Синтетические М-холиноблокаторы (кроме пиренцепина) имеют химическое строение

четвертичных аминов. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический

барьеры. Наиболее широко в медицинской практике применяют:

· МЕТАЦИН (МЕТОЦИНИЯЙОДИД) — диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты,

сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в

меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию;

· ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (АТРОВЕНТ) — четвертичное производное тропина, при вдыхании в

форме аэрозоля избирательно расширяет бронхи, плохо всасывается в кровь с их слизистой

оболочки (90 % дозы больные проглатывают), в отличие от атропина не снижает мукоцилиарный

клиренс;

· ТИОТРОПИЯ БРОМИД (СПИРИВА) — четвертичное производное скопина, аналогично

ипратропию не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (капсулы для ингаляций),

преимущественно блокирует М1-холинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев

в бронхах и М3-холинорецепторы бронхиальной мускулатуры и слизеобразующих элементов

бронхов (меньше блокирует тормозящие пресинаптические М2-холинорецепторы, поэтому не

повышает выделения ацетилхолина), действует в течение 24 ч, не вызывая тахикардию и сухость

во рту;

· ТРОВЕНТОЛ — отечественный аналог ипратропия, оказывает сильное бронхолитическое

действие;

· ПИРЕНЦЕПИН (ГАСТРОЗЕМ, ГАСТРОЦЕПИН) — трициклическое соединение

бензодиазепина, избирательный блокатор М1-холинорецепторов; нарушает проведение

возбуждения в интрамуральных парасимпатических ганглиях, что уменьшает секрецию соляной

кислоты и пепсиногена; не подавляет продукцию слизи, тормозит протеолитические процессы в

эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка

(гастроцитопротективное действие).

ПРИМЕНЕНИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ

Потенцированный наркоз

При наркозе М-холиноблокаторы оказывают противорвотное действие, препятствуют остановке

сердца, снижают секрецию слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи, поэтому уменьшают риск

развития бронхоспазма и рефлекторного ларингоспазма. Атропин, кроме того, тонизирует

дыхательный центр.

Атропин, скополамин и метацин вводят в вену в составе литических смесей для потенцированного

наркоза. У больных с сильной предоперационной болью скополамин может вызывать беспокойство,

галлюцинации и делирий.

Применение метацина не препятствует оценке анестезиологом глубины наркоза по величине

зрачков, так как этот препарат плохо проникает в среды глаза.

Вестибулярные расстройства

Для профилактики тошноты и рвоты при морской и воздушной болезни применяют скополамин в

составе таблеток «АЭРОН» (камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина). Камфора и

гиосциамин, тонизируя дыхательный центр, устраняют угнетающее влияние скополамина на

дыхание.

Противорвотный эффект «Аэрона» сохраняется 4 — 6 ч. При необходимости длительной

профилактики используют трансдермальную терапевтическую систему — пластырь «ТРАНСДЕРМ-

СКОП», содержащий скополамин. Пластырь наклеивают на кожу позади ушной раковины за 4 ч до

ситуации, когда предполагается укачивание. Длительность действия скополамина при аппликации

пластыря увеличена до 72 ч.

Аритмии

Атропин, метацин и итроп (ипратропия бромид) применяют при синусовой брадикардии,

атриовентикулярной блокаде, брадисистолической форме фибрилляции предсердий. При назначении

М-холиноблокаторов больным инфарктом миокарда требуется особая осторожность из-за опасности

тахикардии и повышения кислородного запроса миокарда.

Хроническая обструктивная болезнь легких

М-холиноблокаторы более эффективны при хронической обструк-тивной болезни легких, чем при

бронхиальной астме. Их применяют для курсового лечения бронхообструктивной болезни

(тровентол, ипратропия и тиотропия бромиды ингаляционно, а также платифиллин, метацин и в

последнюю очередь — атропин).

Для профилактики приступа бронхоспазма и при астматическом бронхите вдыхают дым СБОРА

ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОГО (АСТМАТОЛ; смесь листьев красавки, белены и дурмана),

принимают внутрь капли «СОЛУТАН», содержащие радобелин (алкалоид корня красавки).

Необходимо учитывать, что атропин и метацин тормозят секрецию жидких компонентов

бронхиальной слизи и вызывают ее сгущение. Это нарушает дренажную функцию бронхов и создает

опасность инфекционных осложнений. Тровентол, ипратропия и тиотропия бромиды не изменяют

мукоцилиарный клиренс.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

М-холиноблокаторы назначают при гастрите с повышенной секреторной функцией и язвенной

болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Они подавляют сложнорефлекторную фазу секреции

желудочного сока и мало влияют на кишечную фазу. Большинство М-холиноблокаторов тормозят

выделение железами желудка пепсина и слизи, меньше угнетают секрецию соляной кислоты.

Пиренцепин проявляет максимальную антисекреторную активность в отношении агрессивных

факторов желудочного сока, не подавляя выделение защитной слизи.

В качестве противоязвенных средств назначают пиренцепин (при желудочном кровотечении — в

вену), метацин или атропин.

Спазм гладкой мускулатуры

М-холиноблокаторы расслабляют гладкие мышцы при почечной колике, пилороспазме и

спастической непроходимости кишечника, но слабо снижают тонус желчевыводящих путей при

печеночной колике. Препараты вводят в больших дозах, так как блокада М1-холинорецепторов

интрамуральньгх парасимпатических ганглиев и пресинаптических М-холинорецепторов

препятствует спазмолитическому эффекту.

При спастических состояниях назначают платифиллин, метацин или атропин с одновременным

введением наркотических анальгетиков.

Экстракт красавки входит в состав таблеток «БЕСАЛОЛ», применяемых при кишечных

расстройствах.

М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, тахиаритмии, запоре, аденоме

предстательной железы, сопровождающейся нарушением мочеиспускания.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ

Летальная доза атропина для взрослых составляет 100 мг, для детей — 10мг (2 — 3 ягоды

красавки). Интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовых,

передозировке препарата в глазных каплях. Отравления М-холиноблокаторами составляют 12 — 15

% от всех химических травм.

В клинической картине отравления различают две стадии.

1. Стадия возбуждения:

· возбуждение ЦНС — дезориентация, галлюцинации, бред («белены объелся»), клонико-

тонические судороги, одышка;

· прекращение секреторной деятельности желез — сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани,

афония (отсутствие голоса), воспаление полости рта, затруднение жевания и глотания, жажда;

· расслабление гладких мышц — максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации,

диплопия, задержка мочеиспускания и дефекации.

Температура тела у пострадавших повышена (у детей до 42°С) из-за нарушения

терморегуляторного выделения пота. Компенсаторно усиливается теплоотдача кровью, протекающей

по сосудам кожи. Кожа лица, шеи, груди гиперемирована, покрыта сыпью. Частота сердечных

сокращений достигает 160 — 190 в минуту («скачущий пульс»), возникают желудочковые

экстрасистолы, ишемия миокарда, умеренная артериальная гипертензия.

2. Стадия угнетения:

Амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич дыхательного центра, коллапс на фоне симптомов

блокады периферических М-холинорецепторов.

У детей отравление нередко начинается со стадии угнетения.

При отравлении атропином необходимо проводить дифференциальный диагноз с рядом

заболеваний:

· экзантематозные лихорадки — корь, скарлатина (общие признаки — гипертермия, воспаление

полости рта, кожная сыпь);

· бешенство (возбуждение, водобоязнь);

· шизофренический и алкогольный психозы.

При отравлении атропином регистрируется максимальное расширение зрачков, многие симптомы

интоксикации исчезают после инъекции в мышцы блокаторов холинэстеразы галантамина или

аминостигмина.

Осложнения интоксикации — ателектаз, пневмония, токсический полиневрит, энцефалит,

глубокие расстройства интеллекта и памяти.

Принципы лечения отравления атропином:

· стабилизация состояния больного — интубация трахеи, искусственная вентиляция легких,

купирование психоза и судорог с помощью транквилизаторов или натрия оксибутирата, влажные

обертывания;

· введение обратимых блокаторов холинэстеразы — галантамина, аминостигмина

(физиологический прямой неконкурентный антагонизм);

· удаление невсосавшегося яда — промывание желудка с углем активированным;

· симптоматическая терапия.

Лекция 17

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные НН-холинорецепторы

вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических), мозгового слоя надпочечников и

каротидных клубочков, не влияют на эволюционно более древние НМ-холинорецепторы скелетной

мускулатуры.

Наиболее активные препараты — четвертичные симметричные бисаммонийные соединения с

расстоянием между катионными головками 5 — 6 атомов углерода или 0,6 — 0,7 нм (бензогексоний,

пентамин). Они блокируют анионные центры двух соседних Н-холинорецепторов или два анионных

центра одного холинорецептора (один из этих центров не взаимодействует с ацетилхолином).

Характеристикаганглиоблокаторов приведена в табл. 23.

Ганглиоблокаторы вызывают фармакологическую денервацию, так как одновременно блокируют

симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы. В первую очередь

выключается преобладающее вегетативное влияние на функции органов (табл. 24). Камфоний,

кватерон и пирилен в большей степени блокируют парасимпатические ганглии. Низкая

избирательность действия ограничивает применение ганглиоблокаторов в медицинской практике.

ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ СИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ

Ортостатическая гипотензия

Ганглиоблокаторы снижают АД, блокируя Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и

мозгового слоя надпочечников. Третичные амины, проникающие в ЦНС, уменьшают секрецию

вазопрессина (антидиуретический гормон).

Ганглиоблокаторы расширяют артерии и вены и вызывают значительную ортостатическую

гипотензию; расслабляя прекапиллярные сфинктеры, улучшают кровообращение и

микроциркуляцию в тканях при шоке, инфекционных токсикозах, ожоговой болезни, пневмонии.

Таблица 23. Ганглиоблокаторы

Препараты Пути

введения

Продолжительность

действия

Показания к применению

Четвертичные амины

Симметричные бисаммонииные соединения

БЕНЗОГЕКСОНИЙ

(ГЕКСАМЕТОНИЙ

БЕНЗОСУЛЬФОНАТ)

Под кожу, в

мышцы,

внутрь

3 — 4 ч Спазм периферических сосудов, гипертонический

криз, язвенная болезнь, хроническая обструктивная

болезнь легких

ПЕНТАМИН

(АЗАМЕТОНИЙ

БРОМИД)

В мышцы, в

вену

3 — 4 ч Отек мозга, отек легких, спазм периферических

сосудов, кишечника, моче-и желчевыводящих путей,

гипертонический криз, хроническая обструктивная

болезнь легких

Несимметричные бисаммонииные соединения

ГИГРОНИЙ

(ТРЕПИРИУМ ЙОДИД)

В вену 5 — 15 мин Гипертонический криз, для управляемой гипотензии

ДИМЕКОЛИН Внутрь 5 — бч Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь,

спастический колит, холецистит

КАМФОНИЙ

(ТРИМЕТИДИНИЯ

МЕТОСУЛЬФАТ)

Под кожу, в

мышцы,

внутрь

3 — 4 ч Спазм периферических сосудов, гипертонический

криз, язвенная болезнь, для управляемой гипотензии

Соединения, имеющие один четвертичный атом (азот, сера)

АРФОНАД

(ТРИМЕТАФАН)

В вену 5 — 20 мин Для управляемой гипотензии

ИМЕХИН В вену 5 — 20 мин Для управляемой гипотензии

КВАТЕРОН Внутрь 5 — 6 ч Язвенная болезнь

Третичные амины

ПАХИКАРПИН Под кожу, в

мышцы,

внутрь

б — 8 ч Спазм периферических сосудов, слабость родовой

деятельности

ПИРИЛЕН

(ТЕМПЩИНА ТОЗИЛАТ)

Внутрь 10 — 12 4 Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь

ТЕМЕХИН Внутрь 6 — 8 ч Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь

Таблица 24. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на функции органов и

эффекты ганглиоблокаторов

Орган Доминирующее влияние Эффекты ганглиоблокаторов

Артериолы Симпатическое

(адренергическое)

Расширение, улучшение кровоснабжения органов

Вены Симпатическое

(адренергическое)

Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное

депонирование крови, снижение преднагрузки,

уменьшение сердечного выброса

Сердце Парасимпатическое

(холинергическое)

Повышение частоты сердечных сокращений

Радужная оболочка глаза Парасимпатическое

(холинергическое)

Расширение зрачков

Цилиарная мышца глаза Парасимпатическое

(холинергическое)

Ухудшение аккомодации (циклоплегия)

Желудок, кишечник Парасимпатическое

(холинергическое)

Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, снижение

секреторной функции желез желудка и поджелудочной

железы

Мочевой пузырь Парасимпатическое

(холинергическое)

Задержка мочи

Слюнные железы Парасимпатическое

(холинергическое)

Сухость во рту

Потовые железы Симпатическое

(холинергическое)

Сухость кожи

Снижают преднагрузку (расширяют вены) и постнагрузку на сердце (расширяют артерии).

Способствуют улучшению сократительной функции левого желудочка.

После инъекции ганглиоблокаторов больные должны 2 — 2,5 ч лежать во избежание

ортостатического коллапса.

Ортостатический гипотензивный эффект ганглиоблокаторов находит применение при следующих

ситуациях:

· отек мозга (расширяют вены нижней половины тела и уменьшают кровенаполнение сосудов

головного мозга);

· отек легких при острой левожелудочковой недостаточности;

· управляемая артериальная гипотензия в хирургии (для снижения риска кровотечения вливают в

вену гигроний или арфонад, оперируемую область приподнимают, чтобы кровь оказалась в

нижележащих сосудах);

· купирование гипертонического криза и расслаивающей аневризмы аорты.

ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ ПАРАСИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ

Тахикардия

Учащение пульса возникает в результате блокады ганглиев блуждающего нерва в сердце, а также

как рефлекторная реакция на артериальную гипотензию и снижение венозного возврата крови.

Тахикардия препятствует гипотензивному эффекту.

Расслабление гладких мышц бронхов, кишечника, желчевыводящих и

мочевыводящих путей

Спазмолитический эффект ганглиоблокаторов используют для купирования бронхоспазма,

спастической непроходимости кишечника, почечной и печеночной колик.

Снижение секреторной функции потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез и

секреции желудочного сока

Антисекреторное влияние ганглиоблокаторов находит применение для лечения язвенной болезни

желудка и двенадцатиперстной кишки. Препараты тормозят продукцию желудочного сока,

нормализуют тонус пилорического сфинктера, улучшают регенерацию слизистой оболочки желудка.

Кроме того, ганглиоблокаторы вызывают расширение зрачков и нарушение аккомодации.

Пахикарпин стимулирует сокращение матки, что обусловлено его прямым влиянием на миометрий и

блокадой симпатических ганглиев. Этот препарат назначают при слабости родовой деятельности,

особенно он показан роженицам, страдающим артериальной гипертензией. Известны случаи

использования пахикарпина с целью криминального аборта.

Побочное действие ганглиоблокаторов — ортостатический коллапс, приступы стенокардии,

атонический запор, задержка мочи (с развитием цистита), сухость кожи, слизистой оболочки рта,

гортани, торможение секреции желудочного сока, расширение зрачков, увеличение внутриглазного

давления, паралич аккомодации. Третичные амины проникают в ЦНС и могут вызывать тремор,

нарушение мышления и памяти. При отравлении возникают психомоторное возбуждение и судороги.

Антидотом при интоксикации ганглиоблокаторами служит антихолинэстеразное средство

прозерин. Он способствует накоплению ацетилхолина — конкурентного антагониста

ганглиоблокаторов.

Назначают также a-адреномиметики норадреналин и мезатон для устранения коллапса.

Применение ганглиоблокаторов противопоказано при инфаркте миокарда в острой стадии,

выраженной артериальной гипотензии, шоке, поражениях печени и почек, тромбозе, дегенеративных

заболеваниях нервной системы, глаукоме, феохромоцитоме (при блокаде симпатических ганглиев

возрастает чувствительность адренорецепторов к действию циркулирующих в крови катехоламинов).

Большая осторожность требуется при назначении ганглиоблокаторов пожилым людям из-за

опасности ортостатического коллапса.

Отмену ганглиоблокаторов проводят постепенно, так как при быстрой отмене возможен

значительный подъем АД.

Лекция 18

МИОРЕЛАКСАНТЫ (КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)

Миорелаксанты, избирательно воздействуя на Нм-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов,

вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. Препараты этой группы используют в

анестезиологии.

Кураре — стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев

Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей.

Действующее вещество кураре — алкалоид d-тубокурарин.

Локализация действия кураре была установле на в опытах Клода Бернара (1851) и Евген ия

Венцеславовича Пеликана (1857). Один из основоположников экспериментальной фармакологии Кл од

Бернар провел следующие исследо вания:

· у ляг ушки перевязывали артерию конечн ости, а за тем вводили кураре. При этом возни кал парал ич

всей мускул атуры тела, кроме конечности с пер евязанным сосудом. Этот опыт доказывает, что

кураре не угнетает ЦНС, а действует перифериче ски;

· один нервн о-мышечный препарат помещали в раст вор кураре, другой — в физиологически й раст вор

натрия хлорида. Раздражение нерва, помещенного в раствор кураре, прив одило к сокращению

мышцы, находившейся в физиологиче ском растворе. Напротив, раздр ажение не рва в

физиологическ ом растворе не сопровожда лось сок ращением мышцы, омываемой раствором кураре .

Прямое электрическое раздраже ние этой мышцы вызывало обычный сократительный акт . Таким

образом, было установлено, что кураре не н арушает проведения импульсов по двигательным

нервам, не изменяет функцию мышечных волокон, но угнетает деятельность нервно-мышечных

синапсов.

Применение миорела ксантов в анестезиологии началось с 1942 г., когда в Монреальском

гомеопатическом госпитале анестезиологи Гарольд Гриффит и Джордж Джон сон использова ли

тубокурарин-хлорид для потенцированного нарко за. Безопасное применение миорелаксантов ста ло

возможным только после усовершенствования техники искусственной вентиляции легких.

Наиболее активные миорелаксанты имеют строение четвертичных симметричных бисаммонийных

соединений. Миорелаксанты вливают в вену.

По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы — антидеполяризующие и

деполяризующие.

АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ПАХИКУРАРЕ)

Антидеполяризующие миорелаксанты имеют жесткие молекулы с расстоянием между

четвертичными атомами азота 1,0±0,1 нм. В состав молекул входят гидрофобные ароматические и

гетероциклические радикалы (пахикураре — буквально «толстые кураре», греч. pachys — толстый).

Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов — конкурентный антагонизм с

ацетилхолином в отношении Н-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Миорелаксанты

блокируют анионный центр рецепторов, а также образуют вандерваальсовы связи с участками

рецептора, окружающими анионный центр. Блокада Н-холинорецепторов, стабилизируя потенциал

покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. В больших концентрациях

миорелаксанты прямо нарушают проводимость открытых натриевых каналов скелетных мышц.

Сведения об антидеполяризующих миорелаксантах — четвертичных аминах (ТУБОКУРАРИН-

ХЛОРИД, ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД, АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ, МИВАКУРИЯ ХЛОРИД и

др.) приведены в табл. 25.

При введении антидеполяризующих миорелаксантов скелетные мышцы парализуются в

определенной последовательности. Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха,

пальцев рук и ног, затем — мышцы лица, шеи, конечностей, туловища, межреберные мышцы, в

последнюю очередь — диафрагма. Восстановление тонуса скелетных мышц происходит в обратном

порядке.

Четвертичные амины не проникают в ЦНС. Известно, что анестезиолог Смит (С. Smith, 1947г.)

испытал на себе действие тубокурарина-хлорида в дозе, превышающей в 2,5 раза терапевтическую

дозу. После введения тубокурарина в вену у испытуемого не возникали анальгезия, нарушения

сознания, памяти, чувствительности, зрения, слуха, не регистрировались отклонения на ЭЭГ.

Миорелаксанты — третичные амины менее эффективны, не вызывают паралич дыхательной

мускулатуры, хорошо всасываются при приеме внутрь. Представитель этой группы — производное

алкалоида живокости (дельфиниум) МЕЛЛИКТИН.

Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и препараты,

объединенные названием «центральные миорелаксанты» (седативные транквилизаторы — сибазон,

феназепам; агонист ГАМК-рецепторов типа В — баклофен; центральный

Таблица 25. Миорелаксанты

Время

появле

ния

Продол

житель

ность

Миорелаксанты Химическое

строение

паралича

дыхательных

мышц (мин)

Полная

продол

житель

ность

действ

ия

(мин)

Относительная

сила действия

Пути элиминации Побочные

эффекты

Антидеполяризующие миорелаксанты

Длительного действия

ТУБОКУРАРИН-

ХЛОРИД

(ТУБАРИН)

Природный

алкалоид

(циклический

бензилизохинолин)

4-6 35-40 80-120 1 Элиминация

почками,

печеночный

клиренс

Блокада ганглиев,

М-

холинорецепто-

ров,

освобождение

гистамина

ПАНКУРОНИЯ

БРОМИД

(МИОНИЭМ,

МУСКУРОН,

ПАВУЛОН)

Аммониостероид 4-6 35-40 120-

180

6 Те же Блокада М-

холино-

рецепторов

(тахикардия,

аритмия)

артериальная

гипо-тензия,

кумуляция

ПИПЕКУРОНИЯ

БРОМИД

(АПЕРОМИД,

АРДУАН)

Аммониостероид 2-4 35-40 80-100 6 Элиминация

почками,

печеночные

метаболизм и

клиренс

Брадикардия

Средней продолжительности действия

АТРАКУРИЯ

БЕСИЛАТ

(ТРАКРИУМ)

Бензилизохинолин 2-4 20-30 30-40 1,5 Неферментативная

инактивация,

гидролиз

холинэстеразой

крови

Освобождение

гистамина

ЦИСАТРАКУРИЯ

БЕСИЛАТ

(НИМБЕКС)

Бензилизохинолин 2-4 20-30 30-40 4,5 Неферментативная

инактивация

Освобождение

гистамина

ВЕКУРОНИЯ

БРОМИД

(НОРКУРОН)

Аммониостероид 2-4 20-30 30-40 б Элиминация

почками,

печеночные

метаболизм и

клиренс

РОКУРОНИЯ

БРОМИД

(ЗЕМУРОН)

Аммониостероид 1-2 20-30 30-40 0,8 Элиминация

почками,

метаболизм в

печени

ИЗОЦИУРОНИЯ

БРОМИД

Бензиламмонио-

этиловый эфир

изоциуроновой

кислоты

1-2 25-35 40-45 Элиминация

почками

Блокада

М-

холинорецепторов

(тахикардия)

Короткого действия

МИВАКУРИЯ

ХЛОРИД

(МИВАКРОН)

Бензилизохинолин 2-4 10-20 10-20 4 Гидролиз

холинэстеразой

крови

Деполяризующие миорелаксанты

ДИТИЛИН Дихолиновый эфир 1 — 6 — 8 6 — 8 Гидролиз Возбуждение

(СУКСАМЕТОНИЯ

ЙОДИД или

ХЛОРИД,

ЛИСТЕНОН,

МИОРЕЛАКСИН)

янтарной кислоты 1,5 холинэстеразой

крови

ганглиев, травмы

мышц, «двойной»

блок,

злокачественная

гипертермия

Н-холиноблокатор — мидокалм1). Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии,

гиппокамп, спинной мозг.

Миопаралитическое действие потенцируют также средства, препятствующие выделению

ацетилхолина из нервных окончаний, — антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклин,

линкомицин, полимиксины, магния сульфат, местные анестетики.

Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются обратимые блокаторы

холинэстеразы с никотиноподобным действием — прозерин, галантамин, хинотилин. Они вызывают

в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие

миорелаксанты из связи с Н-холинорецепторами. Декураризацию проводят, когда объем вентиляции

легких достигает 20 — 30 % нормального объема. Действие большинства деблокирующих средств

короче, чем миорелаксантов. Это создает опасность рекураризации с возвратом паралича

дыхательной мускулатуры.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ЛЕПТОКУРАРЕ)

Представителем деполяризующих миорелаксантов является ДИТИЛИН (см. табл. 25). Этот

четвертичный амин имеет линейную структуру двух соединенных молекул ацетилхолина

(дихолиновый эфир янтарной кислоты) с расстоянием между атомами четвертичного азота 1,45 нм

(лептокураре — «тонкие кураре», греч. leptos — тонкий, нежный). Дитилин не образует гидрофобные

связи с Н-холинорецепторами, фиксируется мышечными волокнами в количестве в 20 раз большем,

чем антидеполяризующие средства.

Дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки

скелетных мышц. Это нарушает проведение потенциала действия. В первый момент после введения

дитилина возникает фасцикуляция мышц, затем развивается вялый паралич.

Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия, что может становиться причиной

мышечной слабости и значительной гиперкалиемии. Последняя сопровождается остановкой сердца,

осо бенно у больных сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и мочегонные

средства, а также при ожогах, травмах, рабдомиолизе, повреждении спинного мозга.

Фасцикуляция приводит к микротравмам с мышечной болью через 10 — 12 ч (этот нежелательный

эффект устраняют введением транквилизатора сибазона или нейролептика дроперидола перед

операцией).

Синергистами деполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства,

антагонистов для декураризации не существует.

Таблица 26. Отличия антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов

Показатели Антидеполяризующие Деполяризующие

Взаимодействие с d-

тубокурарином, введенным

предварительно

Синергизм Антагонизм

Взаимодействие с

антихолинэстеразными

средствами

Антагонизм Синергизм

Влияние на концевую пластинку

скелетных мышц

Повышение порога

деполяризации

Деполяризация

Начальное сокращение скелетных

мышц

Отсутствует Преходящая фасцикуляция

1 МИДОКАЛМ (ТОЛПЕРИЗОН) снижает повышенный тонус скелетных мышц, устраняет их ригидность, улучшает произвольные

движения. Он подавляет функцию ретикулярной формации заднего мозга, блокирует Н-холинорецепторы ЦНС, проявляет миотропные

спазмолитические и сосудорасширяющие свойства. Применяется внутрь, в мышцы и вену при спастичности у пациентов с рассеянным

склерозом, энцефаломиелитом, болезнью Литтла, а также при облитерирующих заболеваниях сосудов.

Влияние на денервированную

скелетную мышцу

Отсутствует Контрактура

Паралич мускулатуры под влиянием дитилина прогрессирует в следующем порядке — мышцы

шеи, рук, ног, туловища, межреберные мышцы, диафрагма. Полностью не парализуется мимическая

и жевательная мускулатура.

В денервированной скелетной мышце дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает

сокращение. Этот эффект устраняется антидеполяризующими миорелаксантами — блокаторами Н-

холинорецепторов. Отличия нервно-мышечного блока, вызываемого антидеполяризующими и

деполяризующими миорелаксантами, приведены в табл. 26.

ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ

1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе

и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия — дитилин).

2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не

вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).

3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной

вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение

сознания и рефлексов).

4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.

5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях

функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с

транквилизаторами или баклофеном).

Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического

действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной

(развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического

действия составляет 1:1,7, для дитилина — 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых

дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции

обломков костей.

Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение

миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной

остановкой дыхания.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МИОРЕЛАКСАНТОВ

Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и

вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других

миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной

гипертензии.

Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий)

освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей,

саливацией и снижением АД.

Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта

дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм

наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в

офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 — 5 ч.

Причины пролонгированного эффекта — дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».

Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена

генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции — 1:8000 —

1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей

при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или

переливанием 500 мл донорской крови.

При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате

десенситизации Н-холинорецепторов через 15 — 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока

применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее,

чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.

Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при

введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией

скелетных мышц.

Частота злокачественной гипертермии у д етей — 1 случай на 15000 наблюдени й, у взрослых — 1 на

100000.

Патог енез злокачественной гипертермии обу словлен нарушением депонир ования Са 2+ в

саркоплазматическом ретик улуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионо в. Ионы

кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углек ислот ы.

Клинические симптомы злокачественной гипертермии следующие:

· гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);

· ригидность скелетных мышц вместо миорелаксаци и;

· тахикардия (140 — 160 сокра щений сердца в минуту), аритмия;

· частое дыхание;

· метаболический и дыхательный ацидоз ;

· цианоз;

· гип еркалиемия;

· сердечная , почечная недостаточность, диссеминир ованное внутр исосудистое свертывание крови.

Для неотложной пом ощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препятствующий освобождению ионо в

кальция в скелетных мышцах. Необходимо такж е проводить гипервентиля цию 100%-м кисл ородо м,

купировать аритмию (лидокаин ), лик видировать ацидоз (натрия гид рокарбонат ), гиперкалиемию (в

вену 20 — 40 ЕД инсулина в 40 — 60мл 40% раствора глюкозы), увеличивать диурез (маннит,

фуросемид ).

Для охлаждения больного используют пузыри со льдом , лаваж желудка, мочевого пузыря и даже

перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствор ом,

вводят в вену н есколько л итров охлажденног о физиологического раство ра (4°С). Охлажден ие

прекращают при температуре тела 38 °С.

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН

Ботулинический токсин (ботулотоксин ) является своеобразным миорелаксантом, так как при введен ии

в мышцы вызывает локальны й вялый паралич . Возможно подобрать дозу ботулиническ ого токсина, в

которой он приводит к расслаблению скелет ных мышц, уменьшению или полному регрессу

патологической мышечной активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.

Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает семь иммунологически различающихся

нейротоксинов (А, В, С, D, E, F, G). С 1989 г. ботулинический токсин типа А применяется в

медицинской практике С ША. Он представляет соб ой одиночную полипептидную цепь с молекулярн ой

массой 150 кДа. Под влиянием трипсина разры вается на тяжелую и легкую цепи с молекулярн ой

массой соответственно 100 и 50 кДа.

Механизм миорелаксирующего дейст вия ботулиническог о токсина обусл овлен нарушение м

выделения ацетилхолина в нервно -мышечных синапсах. Его тяжелая цепь связывается с

пресинаптической мембраной. Лег кая цепь, проявляя свойства цинкзависимой протеазы

(эндопеп тидаза), вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптическ их везикул с

пресинаптической мембраной. В результате нар ушается выделение ацетилхолина в синаптиче скую

щель к Н-холинорецепторам скелетных мышц.

Легкие цепи ботулиническог о токсина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25 (англ. synaptosome

associated protein). Лег кие цепи ботулинич еског о токсина типов В, D, F ката лизируют протеол из

синаптобревина-2 (VAMP; англ. vesicle associated membrane protein). Тип С воздействует на SNAP-25 и

синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтак син локализо ваны в пресинаптиче ской мембра не,

синаптобревин связан с мембраной синаптиче ских везикул. Выделен ие тр офических фактор ов,

депонированных совместно с ацетилхол ином, не нарушается, поэ тому даже при повторных инъекциях

ботулиническог о токсина не разв ивается атроф ия скелетных мышц.

Ботулинический токсин также сн ижает возбудимость a-мотонейроно в спинного мозга и

двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает ретроградным аксональным транспортом

после захвата ч ерез пресин аптическую мембрану нервн о-мышечных синапсов. Кроме тог о,

ботулинически й токсин влияет на спинной мозг, изменяя афферентную импульсацию из

расслабленных скелетных мышц .

Для медицинских целей ботулин ическ ий токси н типа А получают методом культивирования

Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофильн ой

сушкой. В состав препаратов ботулинического токсина входят макромолекулы гемагг лютинина.

Последний предохра няет токсин от протеолитического воздействия пепсина желудочного сока, но не

повышает токсичность при парентеральном введении. Активность ботулиниче ского токсина оценивают

методом биологической стандартизации и выража ют в мышины х единицах действия (1 ЕД вызывает

гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении).

Кристалличе ский пор ошок ботулинич еского ток сина (преп араты БОТОКС, ДИСПОРТ) пере д

инъекцией в мышцы растворяют в изотоническо м растворе натрия хлорида. При бле фароспазм е и

гемифациальном спазме допустимовведения ботулотоксина под кожу. Дозу преп арато в выбирают в

зависимости от объ ема и массы повр ежденны х м ышц и желаемой степени их расслабления . Точно сть

введения ботулиничес кого токс ина в глубоки е или мелкие мышцы контролируют методом

электромиографии. Ботокс в 3 — 5 раз активнее, чем диспорт.

Ботулинический токсин А применяют при следующ их спастиче ских состояниях поп еречно -полосато й

мускулатуры :

· блефароспазме (насиль ственные сокращения пери окулярной лицевой муск улатуры );

· оромандибулярной дистон ии (дистонические за крывание или открыван ие рта с нарушение м

жевания и речи);

· спастической дисфонии при дистонии гортани;

· гемифациальном спазме (сокращени е мускулатуры половины лица);

· спастической кри вошее;

· спастичности при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, инсульте, травмах

головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;

· писчем спазме;

· треморе;

· дисфагии, обусло вленной изоли рованным повышением тонуса сфинктера пище вода;

· первичном локальном гип ергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию ).

Улучшение после терапии ботулиническ им токси ном наступает у 70 — 90% пациентов. У них

уменьшается боль, предупреждается формирова ние контракту р, подвывихо в суставо в, уко рочен ия

конечностей. Поданным электромиографии, тонус мышц начинает снижаться через 24 — 72 ч, но

субъективное улучшение разв ивается только спус тя 7 — 10 дней после инъекции. Лечебны й эффект

можно усилить с помощью электростимуляции ск елетных мышц. Действие ботулиническог о токси на

сохраняется на протяжении 2 — 6 мес, пока не сформируются новые нервно-мышечные синапсы.

Отсутствие терапевтичес кого действия ботулиническог о токсина типа А обусло влено ег о

инактивацией антителами. Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным

расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также изменениями на коже и

болью. Они спонтанно проходят в течение н ескольких дней. Больные субъективно могут ощущать

общую слабость. В мышцах, расположенных дистальнее места инъекции, уменьшаются размеры

мышечных волокон типа IIВ, но клинически это не проявляется. У части пациентов с блефароспазмом

ботулинически й токсин вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение

или сухость глаза. Пр и применен ии ботулиническ ого токсина по повод у спастич еской кри вошеи в 3 —

5 % случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность

аллергически х реакций.

Препараты ботулиническог о ток сина т ипа А противопоказаны при миастен ии, неврально й

амиотрофии, боковом амиотрофическ ом склер озе , лечении антибиотиками гр уппы аминогликозидов,

беременности. Грудное вскармливан ие необходим о прекратить на два дня после инъекции.