Раздел I

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Общая фармакология изучает общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики.

Фармакокинетика — судьба лекарственных средств в организме: всасывание, распределение,

биотрансформация (метаболизм) и экскреция (греч. pharmacon — лекарство, kineo — двигать).

Фармакодинамика — биологические эффекты, локализация и механизм действия лекарственных

средств (греч. pharmacon — лекарство, dynamis — сила).

Лекция 1

ФАРМАКОКИНЕТИКА. ВСАСЫВАНИЕ И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Изучение фармакокинетики стало возможным благодаря внедрению в медицинскую практику

высокочувствительных методов определения концентрации лекарственных средств в биологических

средах — газожидкостной хроматографии, радиоиммунных и ферментохимических методов.

Созданы математические модели фармакокинетических процессов. На основании данных о

фармакокинетике определяют дозы, оптимальные пути введения, режим и длительность назначения

препаратов. Мониторинг (постоянное наблюдение) содержания лекарственных средств в

биологических средах организма позволяет осуществлять своевременную коррекцию

фармакотерапии, что особенно важно для больных с заболеваниями печени и почек, при

комбинированном применении лекарств, неясных причинах неэффективности или плохой

переносимости лечения.

Фармакокинетика существенно отличается у лекарственных средств — эндобиотиков — аналогов

естественных метаболитов организма (витаминные, гормональные средства, коферменты,

норадреналин, аминокислоты, глюкоза, простагландины) и у ксенобиотиков (греч. xenos — чужой,

bios — жизнь) — природных и синтетических чужеродных соединений. Эндобиотики используют

системы транспорта и метаболизма их эндогенных прототипов, ксенобиотики вступают в

неспецифические реакции.

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами

липопротеиновой плазматической мембраны клеток. В кишечнике — это один слой эпителия, при

всасывании с поверхности кожи — несколько клеточных слоев. Различают следующие виды

транспорта через мембраны: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны

с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии макроэргов.

Выделяют простую диффузию и фильтрацию через поры.

При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран.

Липидорастворимостью независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества —

ингаляционные наркозные средства, спирт этиловый. Большинство же лекарственных средств

являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые

нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов

зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и водородного показателя (рН) среды,

в которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с рКa

1=4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (рН =1,4) в

1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напротив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в

желудочном соке. У слабого основания с таким же рКa соотношение нейтральных молекул и ионов

составляет в крови 1000:1, в желудочном соке — 1:1000.

Условия всасывания лекарственных средств — слабых кислот и оснований — различные.

1 рКa —водородный показатель среды, когда половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.

Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рКа=3,6. В кислой среде

желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной

среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота

ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге

воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают

также противосудорожные препараты фенобарбитал, дифенин; нестероидные

противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат

фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид;

сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.

Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике,

крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин,

папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства

(лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).

Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими

свойствами имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации из организма

проводя т форсированный диурез — вливают в вену мочегонные сред ства и изотонич еские раств оры

глюкозы и натрия хлорида с д обавлени ем натри я гидрокарбоната. Последн ий созд ает в пер вичн ой

моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы , не подвергающиеся

реабсорбции в почечных канальцах.

При отравл ении морфином и некоторыми друг ими алкало идами, введенными парентера льно,

промывают желудок растворами слабых к ислот — уксусной или лимонной, так как около 10% молек ул

алкалоидо в простой диффузией по градиенту конц ентрации проникают из крови в прос вет желудка, где

в условиях кислой среды диссоции руют на ионы Ионы могут поступать в кишечник и вновь

образовывать способные к всасыванию нейтраль ные молекулы . Промы вание желудка направлен о на

повышение диссоциации и удален ие нейтральных молекул алкалоидо в.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от

присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и

менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в

зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для

нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35

— 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина,

тиомочевина, глюкоза.

Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в

сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.

С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги

метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает

в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации:

норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного

градиента.

Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе

активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия

бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии

белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.

Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные

гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).

Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая

мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и

другие высокомолекулярные соединения (витамин В12 в комплексе с гликопротеином — внутренним

фактором Касла).

Биодоступность лекарственных средств

Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность — часть дозы лекарственных

средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-

химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути

введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах

легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт лекарственных

средств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким межклеточным щелям, поэтому

биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема

лекарственных средств внутрь большое значение имеют лекарственные формы (лучше всасывание из

растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также

присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы,

интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.

Биодоступность лекарственны х средств зави сит от возраста больного. В педиатрической практике

необходимо считаться с особенностями всасывания у детей:

· желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН = 6 — 8) и приобретает

такую же, как у взрослых, кислотность только ко 2-му году жизни ребенка;

· 8 — 19 % новорожденных страдают гипохлоргидрией;

· эвакуаторная деятельность ж елудка нерегулярна в течение первых 6 мес. жизни (материнское

молоко усиливает моторную деятельность желудка );

· в кишечнике снижена микробная обсемененн ость, повышена активность β-глюкуронидазы

микроорг анизмов;

· уменьшены синтез и выделение желчных кисло т, что нарушает всасывание жирор аствор имых

веществ, например, витаминов.

Изменение биодоступности лекар ственны х средств у пожилых люде й обусл овлено физиологически м

старением органов и тканей и наличием заболе ваний. В пожилом возрасте снижаются секреция и

кислотность желудочн ого сока, что приводит к ускоренному опорожнен ию желудка с поступлени ем

принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания — в тонкий кишечн ик.

Характерные для пожилых людей запоры способствуют увеличению полноты всасыван ия

лекарственных средств. Вместе с тем, пове рхность слизистой оболочки тонкого к ишечни ка

сокращает ся на 20%. В результате всасывание лекарственны х средств у пожилых людей мож ет

оказаться вариабельным и непредсказуемым .

У женщин эстрогены тормозят перистальтик у кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее

стимулирует, в больших концентрациях — угнетае т. Опорожнение желудка и тонк ой кишки прои сходит

медленнее, чем у мужчин. При этом ускоряется всасывание антагонисто в Н 1-рецепторо в гистамин а,

ацетилсалицило вой кислоты , средства терапии мигрени залмитриптана.

При беременности значительное влияние на би од оступность оказывают ослабление пер истальтики

желудка и уменьшение объема желудочной секрец ии, давление увеличенной в размерах матки на вены

таза и нижнюю полую вену, увеличение подкожной жировой прослойки.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМ

Различают энтеральные пути введения через пищеварительный тракт и парентеральные пути,

минуя пищеварительный тракт.

Энтеральные пути введения

1. Прием внутрь (оральный путь)

При характеристике всасывания лекарственных средств из пищеварительного тракта необходимо

учитывать, что слизистая оболочка желудка имеет большую толщину, малую всасывающую

поверхность, высокое электрическое сопротивление и покрыта слизью. Эпителий кишечника тонкий,

с низким электрическим сопротивлением, формирует значительную всасывающую поверхность (120

м2). Лекарственные средства даже в виде ионов быстрее всасываются из кишечника.

Прием лекарственных средств внутрь наиболее прост, удобен для больного, не требует

стерилизации и участия медицинского персонала. Эффект наступает через 15 — 40 мин, дозы в 2 — 3

раза выше, чем при парентеральном введении. Вместе с тем, прием внутрь имеет ряд ограничений:

· лекарственные средства могут инактивироваться соляной кислотой желудочного сока

(бензилпенициллин, эритромицин, адреналин), протеазами (белковые препараты — инсулин,

кортикотропин), ферментами бактерий толстого кишечника (дигоксин); образовывать

невсасывающиеся продукты при взаимодействии с муцином слизи (холиноблокаторы) и желчью;

· способность к всасыванию отсутствует у высокополярных соединений (миорелаксанты,

стрептомицин);

· пища, как правило, замедляет всасывание лекарственных средств, так как после еды изменяется

рН пищеварительных соков, ускоряется перистальтика кишечника, исключение составляют

жирорастворимые соединения — витамины, противогрибковый антибиотик гризеофульвин,

мочегонный препарат спиронолактон, которые более интенсивно всасываются под влиянием

желчи и жиров пищи;

· лекарственные средства образуют с компонентами пищи не всасывающиеся комплексы: например,

антибиотики групп тетрацикли на и левомицетина, сульфаниламиды, кислота ацетилсалициловая

связываются с ионами кальция и железа; алкалоиды осаждаются танином чая, кофе и фруктовых

соков (большинство лекарственных средств рекомендуют принимать за 30 — 40 мин до еды или

через 1,5 — 2 ч после еды, слабые основания запивают щелочной минеральной водой, раствором

натрия гидрокарбоната) (табл. 3);

· лекарственные средства могут оказывать раздражающее влияние на желудок и кишечник

(нестероидные противовоспалительные средства, соли калия и брома, резерпин, нейролептик

аминазин), такие препараты принимают после еды;

· лекарственные средства подвергаются пресистемному метаболизму — инактивации ферментами

слизистой оболочки тонкого кишечника и печени при первом пассаже, до поступления в

артериальный кровоток (a-адреноблокаторы, нитроглицерин, противоаритмическое средство

этмозин, блокатор кальциевых каналов верапамил);

· при приеме лекарственных средств в положении лежа возможна их задержка в пищеводе с

развитием изъязвлений;

· прием внутрь невозможен при резекции кишечника, синдроме мальабсорбции (ухудшение

всасывания) у пациентов с тяжелыми заболеваниями органов пищеварения и сердечно-сосудистой

системы, а также при рвоте, оказании неотложной помощи, бессознательном состоянии пациента,

в раннем детском возрасте.

Таблица 3. Примеры взаимодействия лекарственных средств с пищей

Лекарственные средства Взаимодействие с пищей

Тетрациклины, левомицетин, ампициллин,

сульфаниламиды, фторхинолоны, кислота

ацетилсалициловая, индометацин

Образование невсасывающихся хелатных комплексов с ионами кальция

(молоко) и железа (фрукты, овощи, соки)

Кодеин, кофеин, платифиллин, папаверин,

хинидин и другие алкалоиды

Образование невсасывающихся комплексов с танином чая и кофе

Леводопа, препараты железа, пеницил-лины,

эритромицин, тетрациклины

Снижение биодоступности под влиянием углеводов

Кетоконазол Повышение биодоступности под влиянием кислых продуктов, соков,

кока-колы, пепси-колы

Спиронолактон, ловастатин, гризеофульвин,

итраконазол, саквинавир, албендазол,

мебендазол, препараты жирорастворимых

витаминов

Повышение биодоступности под влиянием жиров

Ниаламид Развитие токсической реакции («сырный криз», тираминовый синдром)

при приме совместно с продуктами, богатыми тирамином (авокадо,

бананы, бобы, вина, изюм, инжир, йогурт, кофе, лосось, копченая сельдь,

копченое мясо, печень, пиво, сметана, соя, сыр, шоколад)

Антикоагулянты непрямого действия Уменьшение терапевтического действия при приеме совместно с

продуктами, богатыми витамином К (брокколи, брюссельская и цветная

капуста, салат, кабачки, соя, шпинат, грецкие орехи, зеленый чай,

печень, растительные масла)

Леводопа Интенсивное превращение в дофамин в периферических тканях с

ослаблением противопаркинсонического действия при совместном

приеме с продуктами, богатыми витамином В6 (авокадо, бобы, печень,

горох, тунец)

Внутрь назначают лекарственные средства, предназначенные для местного действия в просвете

кишечника (антибиотики — полимиксин, неомицин; препараты ферментов).

2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути

Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление лекарственных средств в систему

верхней полой вены, при этом отсутствует действие пищеварительных соков и ферментов печени.

Сублингвально принимают только лекарственные средства с высокой растворимостью в липидах —

нитроглицерин для купирования приступа стенокардии, антигипертензивные препараты (клофелин,

нифедипин) при гипертоническом кризе, стероидные гормоны (метилтестостерон, прегнин,

анаболические препараты).

3. Ректальный путь

Ректальный путь используют при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвота,

бессознательное состояние). Из прямой кишки 50 % дозы всасывается в систему нижней полой вены,

минуя печень, 50 % — поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.

Ограничения ректального введения — высокая чувствительность слизистой оболочки прямой

кишки к раздражающим воздействиям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность,

короткий контакт лекарственных средств со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для

лечебных клизм (50 — 100 мл), неудобство проведения процедур на работе, в путешествии.

Парентеральные пути введения

1. Введение под кожу

Вводят стерильные, изотонические водные и масляные растворы лекарственных средств в объеме

1 — 2 мл. Растворы имеют физиологические значения рН. Препараты не должны оказывать

раздражающего действия (подкожная жировая клетчатка богата болевыми окончаниями) и вызывать

спазм сосудов. Фармакологический эффект возникает через 15 — 20 мин после инъекции. При

введении под кожу растворов раздражающего вещества кальция хлорида и сильного

сосудосуживающего средства норадреналина возникает некроз.

2. Введение в мышцы

Вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы и взвеси. Максимальный объем

внутримышечной инъекции — 10 мл. Эффект большинства лекарственных средств развивается

быстрее, чем при инъекции под кожу, — через 10 — 15 мин, так как мышцы имеют обильное

кровоснабжение. Медленно всасываются дифенин, бутадион, сибазон, образующие прочную связь с

белками мышечной ткани.

При введении в мышцы масляных растворов и взвесей получают депо лекарственных средств,

обеспечивающее их длительное поступление в кровь и пролонгированное действие (ретаболил,

препараты инсулина, бензилпенициллина).

3. Введение в вену

Применяют стерильные водные растворы или жировые ультраэмульсии заводского

приготовления. Допустимо введение гипертонических растворов и средств со слабыми

раздражающими свойствами (во избежание флебита вены промывают физиологическими растворами

глюкозы или натрия хлорида). Эффект после вливания в вену в 5 — 10 раз сильнее по сравнению с

активностью при приеме препаратов внутрь, наступает быстро. Например, наркозные средства

гексенал и тиопентал-натрий вызывают потерю сознания через несколько секунд после введения («на

конце иглы»). Внутривенные инъекции проводят медленно, чтобы в органах с богатым

кровоснабжением (головной мозг, сердце, легкие, почки, печень) не создавались токсические

концентрации.

Только 60% детей в возрасте 3 — 12 лет имеют удовлетворительные для инъекций вены

(лекарственные средства приходится вводить в вену пальмарного сплетения руки, что увеличивает

болевую реакцию).

4. Введение в артерии

Для введения в артерии, а также внутрисердечно, в губчатое вещество костей, субарахноидальное

и эпидуральное пространства, используют только стерильные изотонические водные растворы

лекарственных средств.

В артерии пораженных органов вводят антибиотики и противоопухолевые средства в высоких

концентрациях. При эндартериите и отморожении в артерии конечностей вливают

сосудорасширяющее средство ацетилхолин. Доступ к артериям хирургический, создают

артериовенозный шунт, чтобы исключить попадание токсических лекарственных средств в

системный кровоток.

5. Внутрисердечный путь

Единственным показанием для этого пути служит остановка здорового сердца при травмах. В

полость левого желудочка вводят адреналин.

6. Внутрикостный путь

Этот путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта,

как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики

(лидокаин) при операциях на конечностях.

7. Субарахноидальный и эпидуральный пути

В субарахновдальное или эпидуральное пространства спинного мозга вводят местные анестетики

для спинномозговой анестезии, наркотические анальгетики с целью лечебной анальгезии,

антибиотики при менингите. Инъекцию проводят на уровне нижних грудных — верхних поясничных

позвонков атравматической иглой диаметром менее 0,4 мм с конусовидным концом типа

«pencilpoint». Это необходимо потому, что отверстие в твердой мозговой оболочке плохо

затягивается. Через него сочится ликвор, вызывая перепады внутричерепного давления и тяжелую

головную боль. При объеме инъекции более 1 мл удаляют соответствующее количество ликвора.

8. Ингаляционный путь

Ингаляции позволяют получить быстрый резорбтивный эффект лекарственных средств в связи с

большой площадью контакта альвеол и капилляров (150 — 200 м2). Ингаляционно вводят наркозные

средства — летучие жидкости и газы, а также с целью местного действия применяют аэрозоли

бронхолитических средств, глюкокортикоидов, местных анестетиков, антибиотиков, порошок

противогистаминного препарата кромолина-натрия (интал).

Глубина проникновения аэрозолей в дыхательные пути зависит от размеров частиц. Частицы

величиной 60 мкм оседают в глотке и попадают в желудок, частицы величиной 20мкм проникают в

терминальные бронхиолы, размером 2мкм — в предальвеолярный жом, 1 мкм — в альвеолы.

Следует учитывать сложность дозирования лекарственных средств для ингаляционного

применения, их раздражающее влияние на легкие, опасность воздействия пропеллентов на

медицинский персонал, возможность поступления аллергенов. Многие пациенты не способны

правильно использовать дозированные ингаляторы, не умея координировать вдох и нажатие

баллончика. Даже при правильном применении ингалятора в легкие поступает только 10 — 20 %

дозы. Добавление к ингалятору спейсера позволяет уменьшить проблемы координации, хотя

количество лекарственного средства, направляемого в легкие, значительно варьирует.

Аэрозоли с особо мелкодисперсными частицами распыляют с помощью ингалятора-небулайзера

(лат. nebula — туман). Он позволяет быстро доставлять терапевтическую дозу препарата в

аэрозольной форме, пригоден для применения с первых месяцев жизни ребенка.

9. Накожный путь

Применяют лекарственные средства в форме мазей, паст, растворов, эмульсий, суспензий,

лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или с целью получения

рефлекторных ответов со стороны внутренних органов. Следует учитывать возможность всасывания

липидорастворимых лекарственных средств в кровь, особенно при повреждении кожи, воспалении и

у детей.

У детей тонкий роговой слой кожи, повышено содержание воды в подкожнойжировой клетчатке,

увеличено по сравнению с показателем взрослых отношение площади поверхности к массе тела. У

недоношенных детей, кроме того, отсутствуют врожденные барьерные свойства кожи. Описаны

отравления гидрокортизоном, борной кислотой, нанесенными на кожу детей, даже со смертельным

исходом. Пожилой возраст также вносит коррективы в биодоступность лекарственных средств при

накожном применении. Старение кожи начинается с 40 лет. К 60 годам все слои кожи истончаются, в

ней уменьшается количество капилляров, возникают нарушения микроциркуляции в виде стаза и

микротромбозов.

В последнее время стал и использовать тран сдермальные терапевтичес кие системы (775). Они

представляют собой форму введения л ипофи льных лекарствен ных средств в большой кр уг

кровообращения через неповрежденный кожный покров по заданной программе. Лекарственное

средство нах одится в резерву аре в форме суспензии или геля , скорость всасыван ия регулирует ся

проницаемостью мембраны из микропористого полимера или диффузией из полимерной матрицы .

Количество поступающего в организм активного вещества можно регулировать площадью и

конструкцией наклеи ваемой системы, эффективность действ ия повышается за сч ет равномерног о

поступления дозы в кровоток, побочные эффекты снижаются. После удаления TTS всасывание

лекарственног о средства прекращ ается через 20 — 30 с.

В состав TTS вводят преп араты для профил актики или длите льног о лечения хронич еских

заболеваний, средства заместительной терапии. Все лек арственные средст ва в TTS д олж ны

оказывать действие в малых дозах, не вызывать раздражения и воспален ия кожи. В настоящее время

в медицинской практике применяют TTS, содержащие скополамин (про филактика укачивания),

нитрог лицерин (курсо вое леч ение стенокардии), клофе лин (при артер иальной гипертензи и),

теофиллин (к урсовая терапия бронхиальной астмы), 17-β -эстрадиол (в период менопаузы у женщин).

Лекарственные средства назначают также в виде капель в глаз, нос, ухо, наносят на слизистую

оболочку носа, вводят в уздечку языка.

Лекция 2

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХСРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства

распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную

воду (70 % массы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме,

возрастает объем распределения сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина,

антибиотиков-аминогликозидов. Эти препараты назначают в дозе, увеличенной на 1 кг массы по

сравнению с дозой у взрослых. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10 — 15 %. При

патологическом обезвоживании объем распределения лекарственных средств уменьшается с ростом

их концентрации и усилением фармакологических эффектов.

При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается

в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких,

эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6 — 10 мин лекарства

перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань.

При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.

Кровь и хорошо перфузиру емые органы относят к центральной камере ; мышцы, кожу и жировые де по

— к периферической камере. Понятие камеры условно, так как за ним не стоят анатомические

образования, это фармакокинетическая модель.

Истинный объем распределения — объем жидких сред организма, в которых раств орен о

лекарственно е средств о. Очевидный объем распределения является абстрактным понятием. Он

включает истинный объем распределения и объем распределения части д озы , депонированной в связи

с белками кро ви и в жировой ткан и. Другими словами, — это объем жидких сред организма, в котор ых

могла бы распределиться вся введенная доза, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в

плазме крови. Объем распределения зависит от физико-химическ их свойств лек арственных средс тв

(молекулярная масса, раствор имость в воде и липидах, степень диссоциации), возраста, пола

больного, массы жировых депо, функцион альног о состояния печени, почек и сердечно -сосудистой

системы.

ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры —

капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Капиллярная стенка

Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты

диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые — через цементирующее

вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2 % поверхности капиллярной

стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не

больше массы инсулина (5 — 6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется

гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.

Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) состоит из двухмембранного слоя эндотелиоцитов,

базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты. Капилляры образуют

межэндотелиальную связь без пор и фенестров. Прочность межэндотелиальных контактов

поддерживается высокомолекулярными белками — кадгеринами. Эндотелий капилляров мозга не

способен к пиноцитозу.

Перициты как аналоги гладких мышц поддерживают тонус базальной мембраны и выполняют

сократительную функцию. Аминопептидаза этих клеток расщепляет нейромедиаторы пептидной

структуры. Перициты, синтезируя фактор роста, стимулируют регенерацию эндотелия.

Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покрывает 85 — 90 % поверхности

ГЭБ. Пресинаптическая мембрана астроцитов контактирует с эндотелием и базальной мембраной.

Астроциты обладают многофункциональностью. Они регулируют обмен нейромедиаторов и

иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина, активном транспорте ионов. В астроцитах

продуцируется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов

эндотелия.

Такое строение ГЭБ характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамо-

гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер

обильно фенестрирован.

Ограничение диффузии в направлении кровь → мозг обусловлено особенностями

морфофункциональных систем ГЭБ. Основное значение имеют:

· микроанатомическая организация;

· высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных

соединений;

· низкая активность пиноцитоза;

· специфичность рецепторов и ферментов барьера.

Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10 — 15 нм. Типы

транспорта — простая диффузия липофильных веществ, облегченная диффузия глюкозы,

аминокислот, ионов кальция, магния, йода, активная диффузия.

Осмотически активные средства (маннит), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют

поступлению в него эндогенных токсических веществ (билирубин).

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ

возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом концентрация антибиотика

рифампицина в головном мозге составляет 26% от концентрации в крови, при менингите средней

тяжести — 14,3 %, при легком менингите — 5,2 %.

Удаление лекарственных средств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения

желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости

через ворсинки паутинной оболочки.

Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной

жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые препараты.

Плацентарный барьер разделяет кровообращени е матери и плода. Проникн овение через этот барье р

зависит от физико -химических свойств лека рственных средств, их концентраци и в кро ви,

морфофункциона льного состояния плаценты в раз ные сроки беременност и, плацентарного кровоток а.

К плоду поступают не связанные с белк ами, липидораст воримые лека рственны е средства с

молекулярной массой менее 1 к Да, не про никают четвертичные азотистые соединен ия и

высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, инсулин). Типы трансп орта через

плаценту — простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значитель но повышается с 32 — 35 нед. беременности. В

этот срок истончается плацента (с 25 до 2 мкм ), увелич ивается кол ичество ворсин, расширяются

спиральные артерии, растет перфузионно е давление в межворсинчатом пространстве.

Особенности кровообращения плода увеличивают опасность повреждающего действи я

лекарственных средст в. После про хождения ч ерез плаценту лекар ства попадают в пупочную вену ,

затем 60 — 80 % к рови направляется в печен ь через воротную вену, а остальные 20 — 40 %

пуповинного кровотока чер ез шунт поступают в нижнюю полую вену и системный кр овоток б ез

детоксикации в печени.

Некоторые лекарственные сред ства — серд ечн ый гликозид дигитокс ин, противотуберк улезный

препарат фтивазид — накапливаются в тканях пло да, создавая концентрации в 1,5 — 2 раза больши е,

чем в крови матери. Другие преп араты — антибиотики, кофеин, витамин Е — обнаруживаются в кро ви

плода в меньших (на 50 — 70%) количествах, чем у матери. Лекарственные средства могут вызывать

сужение артери й плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных вещест в плоду, ухудшать

его кровоснабжен ие вследстви е сильного сокращения мускулатуры матки и пер ежатия кровен осн ых

сосудов, располож енных между мышечными слоями.

В связи с опасностью эмбриолетальног о, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксиче ског о

эффектов мног ие ле карственные средст ва противопоказаны при беременности . Известно, что ч асто та

врожденных уродств в популяции равна 2 — 3%, при этом 60% аномалий вызваны неизвестными

причинами, 25 % — генетичес кими факторами, 5 % — д ефектами хромосом, 10 % — фактора ми

окружающей среды (соматическое заболевани е или инфекция матери, инфекция плода, химиче ское

воздействие, радиация, прием л екарств енных средств). Лекарственные средства употребляют 90%

беременных женщин, что обусловливает 1 % врожденной патологии.

С точки зрения потенциальной опасности лекарств енного воздействия на эмбрион и плод выделяют

5 критических пери одов:

· предшествующий зачатию;

· с момента зачатия до 11 дня;

· с 11 дня до 3 нед.;

· с 4 по 9 нед.;

· с 9 нед. до родов.

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекар ственны е

средства, так к ак они продолжают циркул ировать в организме в пери од органогенеза у плод а.

Например, описаны врожденные уродства у дете й, матери которых заве ршили лечен ие ретин оидами

до зачатия. Второй период, наступающий сразу после зачатия и продолжающ ийся примерно до 11-го

дня беременности, характеризуется ответом эмбриона на неблаг оприятные воздействия по принципу

«все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо поврежден ий.

После 11-го дня, когда нач инается органог ен ез, опасность в плане эмбриотоксиче ского и

тератогенного действ ия представляют практич ески все лекар ственные средства . Наиболее уязвимыми

органами являются головной мозг, сердце, н ебная пластинка и внутр еннее ухо. Для возникно вения

врожденного уродст ва необходимо, чтобы лекарственное средст во с соответствующей тропност ью

было введено именно в перио д формиро вания да нного органа. Известно, что литий вызывает дефект

сердца только при приеме в период формир ования сердечной трубки. При введении в более ранн ие

или поздние сроки он не оказывает тератогенного действия . Ухо и почки закладываются у эмбриона в

один временной отрезок. В связи с этим при дефектах слуха необходимо исследовать функции почек.

Между 4-й и 9-й нед. лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных

дефектов, но могут нарушать рост и функцион ирование нормально сформированных органо в и ткан ей.

После 9 нед. стру ктурные дефекты, как прав ило, не возникают. Возможны нарушения метаболическ их

процессов и постнатальных функций, включая поведенчески е расстройства. Примеры

эмбриотоксического и тератогенного действия лек арственных средств приведены в табл . 4.

Таблица 4. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода

Лекарственные средства Возможный нежелательный эффект

a1-Адреноблокаторы При применении на протяжении всей беременности возможны замедление роста,

гипогликемия и брадикардия у плода

Бензодиазепины, барбитураты,

наркотические анальгетики

Лекарственная зависимость у плода

Противоэпилептические средства Высокий риск дефектов нервной трубки и кровотечений вследствие

гипофибриногенемии у плода, вальпроаты оказывают гепатотоксическое действие на

плод

Препараты лития Опасность кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого

клапана)

Нестероидные

противовоспалительные средства

Сужение артериального протока, начиная со II триместра беременности

Ингибиторы

ангиотензинпревращающего

фермента

Почечная недостаточность у плода и новорожденного

Варфарин Кровоизлияние в головной мозг плода, тератогенный эффект (выступающая форма

лба, седловидный нос, кальцификация эпифизов, недоразвитие хрящей трахеи и

бронхов)

Антитиреоидные средства Гипотиреоз у плода (при применении в больших дозах)

Андрогены, анаболические

стероиды

Маскулинизация женского плода

Тетрациклины Нарушение пигментации зубов, замедление роста костей

Аминогликозиды Поражение внутреннего уха у плода с риском глухоты и вестибулярных расстройств

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме

депо с белками крови. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания — с кислыми

a1-гликопротеинами и липопротеинами (табл. 5). Адсорбция на белках обратима и происходит по

принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил

взаимодействия, алкилирование белков наблюдается редко. Как известно, катионы аминов образуют

с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, которые

дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями. При взаимодействии лекарственных

средств с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются

комплексонообразованием с переносом заряда. Реакция с белками крови превращает

водорастворимые лекарственные средства в липофильные.

Таблица 5. Белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие лекарственные средства

Белки, форменные элементы Лекарственные средства

Альбумины Бутадион, кислота ацетилсалициловая, фуросемид, пенициллины, цефалоспорины,

сульфаниламиды

Липопротеины Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины

Кислые a1-гликопротеины Лидокаин, празозин, анаприлин, имипрамин, хинидин, дизопирамид, верапамил,

дипиридамол

γ-Глобулин Тубокурарин, морфин, кодеин

Эритроциты Местные анестетики, пентазоцин, аминазин, имипрамин, викасол, нитрофураны

Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные

из циркуляции молекулы активной свободной фракции. Период полуэлиминации комплекса

лекарственного средства с белками крови составляет всего 20 мс.

Более чем на 90 % с белками связываются β-адреноблокатор анаприлин, противоэпилептический

препарат дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, нейролептики аминазин и

галоперидол, транквилизаторы хлозепид и сибазон, трициклические антидепрессанты, сердечный

гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у

витаминов, гормонов, ионов железа.

При высокой степени связывании с белками действие лекарственных средств замедляется.

Повышение количества a1-гликопротеинов у пациентов с инфарктом миокарда и острыми

воспалительными заболеваниями снижает эффективность фармакотерапии анаприлином,

лидокаином, хинидином. Напротив, дефицит белков крови (недоношенность, гипотрофия детей,

голодание, заболевания печени и почек, ожоги) сопровождается ростом доли свободной фракции и

усилением фармакологического эффекта.

Лекарственные средства с выраженным аффинитетом к тканевым белкам имеют концентрацию в

крови ниже, чем в органах. Известно, что нестероидные противовоспалительные средства (бутадион,

диклофенак), интенсивно связываясь с белками синовиальной жидкости, через 12 ч после приема

накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация сердечных гликозидов в миокарде в 4 — 10

раз больше, чем в крови. Цефалоспорины связываются в максимальной степени с белками

асцитической жидкости.

Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на

их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.

Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными

метаболитами организма. Так, лекарства кислого характера, вытесняя билирубин, создают опасность

энцефалопатии у новорожденных детей. Фармакологическая несовместимость, возникающая в

результате взаимодействия лекарственных средств с белками крови, рассмотрена в лекции 54.

При высокой концентрации лекарственных средств наступает насыщение мест связывания на

белках крови. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.

Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, викасол,

нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин).

Связывание лекарственны х средств с белками кро ви зависит от мног их фактор ов. В детском возрас те

этот процесс происходит в меньшей степени, чем у взрослых (для лидок аина, анаприлина, дифенина,

сибазона, теофиллина, ампициллина), так как у детей уменьшен синтез альбуминов и кислых a1 -

гликопротеинов в печени, белки имеют качес твенно другую после довательно сть аминокис лот,

перег ружены продуктами метаболизма (билирубин, жирные кислоты , стероиды ).

В крови пожилых людей возрастает количе ство a1-гли копротеинов, на 10 — 20% снижаетс я

содержание альбуминов. В связи с этим уменьшается доля свободной фракции противоаритмическ их

средств лидок аина и дизопирамида, вдвое повышается концентрация свободного напроксена.

Имеются сообщения о зависимости от пола в связывании с белками антидепрессанта имипрамина,

транквилизатора сибазона, антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарственных средств с

белками модифицируют эстрогены. В 3-м триместре беременности концентрация альбумино в в кро ви

снижается на 1 г/100мл, что ослабляет связывание лекар ств на 20%. Однако их пиковые концентр аци и

снижаются вследств ие увеличения общего количе ства жидкости в орган изме (в средн ем на 8 л). Под

генетическим контролем находятся расположение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной

цепи в молекулах a1 -гликопротеин а.

Липидорастворимые лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например,

наркозный препарат тиопентал-натрий после инъекции в вену быстро поступает в головной мозг и

вызывает наркоз, но уже спустя 20 — 25 мин его основное количество оказывается в скелетных

мышцах, а затем в жировых депо. Из депо тиопентал медленно вновь поступает в кровь и головной

мозг, поэтому в посленаркозном периоде возникают депрессия и сонливость.

Лекция 3

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Элиминация (лат. elimino, eliminatum — выносить за порог, удалять) — это удаление

лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся

в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, а затем

подвергаются элиминации.

Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной

кинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени. При

работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка —

выводится постоянное количество препарата за единицу времени.

Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

· константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу

времени (вычисляется в %);

· период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);

· клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организма, освобождающихся от

лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой

(вычисляется в мл/мин/кг).

Различают печеночный (метаболический, желчны й) и почечный клиренсы. Например, у циметидина —

противогистаминного средства, пр именяемого для терапии язвенной болезни, почечный кл иренс равен

600 мл/ мин, метаболический — 200 мл/ мин, желчный — 10 мл/ мин. Клиренс зависит от состоян ия

ферментных систем печен и и интенси вности печеночного кровотока. Для элиминаци и препарата с

быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина — основное значение име ет

печеночны й кровоток, для элиминации антипсихот ических средств группы фенотиазина — активнос ть

ферментных систем детоксикации.

При повторном применен ии ле карственных средств в биофазе циторецепторов создается

равновесное состояни е, когда количество поступа ющего преп арата равно количе ству элиминиру емог о.

При равно весном состоянии концентрация к олеблется в небольших предел ах, а фармакологическ ие

эффекты проя вляются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее достигает ся

равновесная концентрация и тем больше разница между мак симальной и мин имально й

концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3 — 5 периодов полуэ лиминации.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В

большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные

средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают высокой

растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью

в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без

биотрансформации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться

в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов,

осуществляющих метаболизм их эндогенных аналогов. Ксенобиотики используют для метаболизма

ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р-

450. Его предшественник появился у бактерий 1,5 млрд лет тому назад. После расхождения путей

эволюции растений и животных 1,2 млрд лет тому назад у животных возникли изоферменты

цитохрома Р-450 3 и 4 для обезвреживания токсических веществ растений. Выход жизни из моря на

сушу 400 млн лет тому назад сопровождался появлением большого числа новых видов растений,

часть которых образовывала неизвестные ранее токсические продукты. У животных для безопасного

питания этими растениями сформировались изоферменты 1 и 2.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90 — 95 %), слизистой оболочке тонкого

кишечника, почках, легких, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на

мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. Опыты показали, что при

гомогенизации и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в

функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в

ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В реакциях первой фазы — метаболической

трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или

гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также

могут появляться активные и токсические производные (табл. 6). В редких случаях изменяется

характер фармакологической активности (антидепрессант ипрониазид превращается в

противотуберкулезное средство изониазид). Во второй фазе — реакциях конъюгации —

лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образованием

неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима энергия.

Таблица 6. Активные метаболиты лекарственных средств

Лекарственное средство Активный метаболит

Амитриптилин Нортриптилин

Анаприлин (пропранолол) Гидроксипропранолол

Бутадион (фенилбутазон) Оксифенилбутазон

Дигитоксин Дигоксин

Имипрамин Дезипрамин

Кислота ацетилсалициловая Кислота салициловая

Кодеин Морфин

Кортизон Гидрокортизон

Метилдопа Метилнорадреналин

Новокаинамид N-ацетилновокаинамид

Сибазон (диазепам) Нордазепам, оксазепам

Теофиллин Кофеин

Хлозепид (хлордиазепоксид) Деметилхлордиазепоксид,

нордазепам, оксазепам

Реакции метаболической трансформации

Окисление

В ЭПР функционируют НАДФ•Н- и НАД•Н-зависимые дыхательные цепи. В НАДФ•Н-зависимой

системе терминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный

липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ2, гемопротеин, состоящий из белка и

системы порфирина с трехвалентным железом. буква Р в названии происходит от слова пигмент,

число 450 означает, что восстановленный, связанный с окисью углерода цитохром максимально

поглощает свет с длиной волны 450 нм.

Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует

совместно с НАДФ•Н-зависимой цитохром Р-450-редуктазой (коферменты —

флавинадениндинуклеотид и флавинаденин-мононуклеотид). Соотношение количества молекул

цитохрома Р-450 и редуктазы составляет 10:1. Активный центр этих ферментов ориентирован на

цитоплазматическую поверхность ЭПР. Цикл окисления лекарственных средств при участии

цитохрома Р-450 состоит из следующих реакций (рис. 1):

· окисленный цитохром Р-450 присоединяет лекарственное средство;

· бинарный комплекс цитохром — лекарство восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой,

используя электрон НАДФ•Н;

· восстановленный комплекс цитохром Р-450 — лекарство связывается с молекулярным

(триплетным) кислородом;

· происходит активация кислорода электроном НАДФ•Н (триплетный кислород становится

синглетным);

· на финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного

средства, второй — включается в молекулу воды;

2 Монооксигеназы включают кислород в окисляемые субстраты

· цитохром Р-450 регенерирует в исходную окисленную форму.

НАД•Н-зависимая электрон-транспортная цепь включает цитохром b5, НАД•Н-цитохром b5-

редуктазу и стероид-КоА-десатуразу. Гемсодержащий фермент цитохром b5 представляет собой

двухдоменный белок. Глобулярный цитозольный домен связывается с редуктазой, короткая

спирализованная гидрофобная цепь погружена в мембрану ЭПР. Электроны от НАД•Н переносятся

редуктазой на окисленное железо цитохрома bs. Стероил-КоА-десатураза катализирует образование

двойных связей в жирных кислотах.

Суперсемейство цитохромов Р-450 поражает своими почти неограниченными метаболическими

возможностями. Оно включает более 1000 клонированных вариантов, способных катализировать

около 60 типов энзиматических реакций с тысячами потенциальных субстратов. В клетках человека

обнаружено 17 семейств цитохрома Р-450, разделенных на 39 подсемейств. Изоферменты

обозначаются следующим образом: первая цифра обозначает семейство, затем латинская буква

указывает на подсемейство, последняя цифра соответствует конкретному изоферменту. В молекулах

изоферментов одного семейства идентичны более 40 % аминокислот, в молекулах одного

подсемейства — более 55 %.

Метод фенотипирования позволяет установить субстратную специфичность изоферментов

цитохрома Р-450 по соотношению концентраций неизмененного вещества и его метаболитов в крови.

Методом генотипирования с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) изоферменты

идентифицируют по их генам, так как каждый изофермент кодируется одним из 53 генов,

локализованных в разных локусах хромосом. Большинство реакций катализируют изоферменты

цитохрома Р-450 семейств 1, 2 и 3 (рис. 2, табл. 7).

Реакция окисления ксенобиотиков при участии цитохрома Р-450 расщепляется с образованием

свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксиды, N-, S-окиси,

альдегиды). свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление

мембранных липидов, вызывают некроз клеток, появление неоантигенов, тератогенный,

эмбриотоксический эффекты, мутации, канцерогенез и ускорение старения. По этой причине не

существует абсолютно безвредных ксенобиотиков.

Рис. 1. Механизм окисления лекарственных

средств при участии цитохрома Р-450 Рис. 2. Изоферменты цитохрома Р-450

Таблица 7. Содержание изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека, их вклад в окисление

лекарственных средств, локализация в хромосомах, индукторы и ингибиторы

Изофер

менты

цитохро

ма

Р-450

Содерж

ание в

печени,

%

Вклад в

окисление,

%

Локус в

хромосоме

(первая

цифра —

номер

хромосомы)

Индукторы Ингибиторы

1А1 <1 2,5 15q22-q24 Полициклические ароматические

углеводороды (в легких

преобразуются в канцерогенные

метаболиты)

1А2 13 8,2 15q22-qter Фенобарбитал, гексамидин,

дифенин, рифампицин,

полициклические ароматические

углеводороды, никотин

Амитриптилин, имипрамин, такрин,

мексилетин, верапамил, дилтиазем,

тиклопидин, эритромицин,

кларитромицин, фторхинолоны

(ципрофлоксацин, норфлоксацин,

эноксацин), препараты

интерферона, фурацилин

1В1 <1 Не

установлен

2q22-q22

2А6 4 2,5 19q13.2 Фенобарбитал Ритонавир

2В6 <1 3,4 19q13.2 Фенобарбитал, гексамидин,

дифенин

Орфенандрин

2С8 Не

установ

лено

Не

установлен

10q24.1 Фенобарбитал, гексамидин

2С9 18 15,8 10q24.1-24.3 Дифенин, рифампицин Бутадион, диклофенак, кетопрофен,

амиодарон, флувастатин,

зафирлукаст, тетурам,

сульфаметоксазол, дапсон

2С18 Не

установ

лено

Не

установлен

Локус в

хромосоме 10

Циметидин

2С19 1 8,3 10q24.1-24.3 Фенобарбитал, гексамидин,

дифенин, рифампицин

Имипрамин, флувоксамин,

флуоксетин, омепразол

2D6 2,5 18,8 22q13.1 Тиоридазин, галоперидол,

имипрамин, кломипрамин,

флувоксамин, флуоксетин,

пароксетин, сертралин, хинидин,

пропафенон, амиодарон, циметидин

2Е1 7 4,1 10q24.3qter Этиловый спирт, пиразол, пиридин Тетурам, ритонавир

ЗА4 28 34,1 7q22.1 Фенобарбитал, гексамидин,

дифенин, карбамазепин,

глюкокортикоиды, рифампицин,

рифабутин, сульфинпразон

Флуоксетин, флувоксамин,

пароксети н, хинидин, дилтиазем,

циметидин, зафирлукаст,

эритромицин, кларитромицин,

флуконазол, итраконазол,

клотримазол, индинавир,

нелфинавир, метронидазол

ЗА5 Не

установ

лено

11 7q22.1 Фенобарбитал, гексамидин,

дифенин, рифампицин

Кетоконазол, клотримазол,

миконазол, метронидазол

Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным

глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. Повреждение молекулы альбумина не

опасно для организма, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10 — 16г в сут. и

присутствует в высоких концентрациях в ЭПР.

Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р-450. Такие вещества получили

название «суицидные субстраты». Свойствами «суицидных субстратов» обладают четыреххлористый

углерод, фторотан, парацетамол, преобразуемые цитохромом Р-450 в свободные радикалы. Их

эффект можно рассматривать не только как токсический, но и как защитный — элиминируются

молекулы цитохрома Р-450, генерирующие реакционноспособные метаболиты.

Восстановление

Реакции восстановлен ия характерны для альдегидов, кетонов и ка рбоновых кислот. В ряде случа ев

восстанов ление и окислен ие к атализируются од ним и тем же ферментом и являются обратимы ми

(восстановлен ие — окислен ие продукта метаболизма спирта этилового — уксусного альдег ида).

Восстанавливаются окисленные метаболиты лекарственных средств — кетоны и карбоновые кислоты

(фенамин превращается в фенилизопропанол чере з стадию фенилацетона).

Ароматические соединен ия, содержащ ие нитро группу, подвергаются в анаэробных условия х

нитроредукции. Промежуточные продукты этой реакции — нитрозо- и гидроксиламиносоед инения. В

печени функционируют микросомальная и цито плазматическая нитроредуктазы, в кишечнике —

бактериальная нитроредуктаза.

Лекарственные средст ва с азогруппой восстанавл иваются в первичны е амины в микросомах печен и

и кишечной микрофлорой, например, салазопиридазин, применяемый для терапии неспецифическог о

язвенного колита, расщепляется по азосвязи с освобождением сульфапиридазина и кислоты 5-

аминосалицило вой.

Гидролиз

Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных

эфиров и замещенных амидов. Происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а

также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств

распадаются на фрагменты, один из которых — кислотный или спиртовый — может проявлять

фармакологическую активность.

В медицине используют пролекарства, активируемые гидролазами организма, например,

левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает

активный антибиотик.

Растворимый препарат для инъекций левомицетина сукцинат образует левомицетин под влиянием

гидролаз тканей.

Таблица 8. Изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, их субстраты, локализация генов

изоферментов

Изоферменты Субстраты Локализация генов

хромосома локус

UGT1A1 Билирубин, бупренорфин

UGT1A2P —

UGT1A3 —

UGT1A4 Имипрамин, амитриптилин, доксепин, хлорпромазин, ламотриджин,

ципрогептадин, кетотифен

UGT1A5 —

UGT1A6 Парацетамол, ибупрофен, буметанид, вальпроаты, фенол

UGT1A8 Пропофол

1 1q21-q23

UGT12B4 Хиодезоксихолевая кислота

UGT12B7 Морфин, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен, оксазепам

UGT12B8 Андростендиол

UGT12B9 —

UGT12B10 —

UGT12B11 —

UGT12B15 —

4 4q13

Конъюгация

Наибольшее значение имеет глюкуронирование — присоединение активированной

уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам,

карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование

катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток

печени, почек, кишечника, кожи. Семейство глюкуронилтрансфераз включает более 20

изоферментов.

О-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и

желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечнике под влиянием фермента бактерий β-

глюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасываются в кровь,

что дает начало энтерогепатической циркуляции (сердечные гликозиды наперстянки, левомицетин).

Таблица 9. Реакции трансформации ксенобиотиков

Реакции Примеры лекарственных средств

ОКИСЛЕНИЕ

Алифатическое

гидроксилирование

Ароматическое

гидроксилирование

О-деалкилирование

N-деалкилирование

Окислительное

дезаминирование

Этаминал, ибупрофен, бутамид, циклоспорин

Фенобарбитал, дифенин, бутадион, анаприлин

Кодеин, индометацин

Морфин, кодеин, сибазон, имипрамин, теофиллин,

эритромицин

Норадреналин, адреналин, гистамин, сибазон,

фенамин

ВОССТАНОВЛЕНИЕ

Восстановление альдегидов, кетонов,

кислот

Нитроредукция

Азоредукция

Варфарин

Нитразепам, левомицетин, нитрофураны,

метронидазол

Салазопиридазин

ГИДРОЛИЗ

Гидролиз эфиров

Гидролиз амидов

Кислота ацетилсалициловая, новокаин, дитилин

Лидокаин, новокаинамид, индометацин

КОНЪЮГАЦИЯ

Глюкуронирование Морфин, парацетамол, сибазон

Сульфатирование Парацетамол, метилдопа, стероиды

Ацетилирование Клоназепам,апрессин, cульфаниламиды, изониазид

Метилирование Норадреналин, адреналин, морфин, гистамин

Сульфатирование представляет собой перенос неорганического сульфата от 3'-фосфоаденозил-5'-

фосфосульфата на гидроксил алифатических спиртов и фенолов при участии фермента цитозоля —

сульфотрансферазы.

Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах

— глюкурониды.

При ацетилированш уксусная кислота ацетилкоэнзима А присоединяется к аминам, гидразинам,

сульфаниламидам. Реакция катализируется ацетилтрансферазой цитозоля клеток. Ацетилированные

метаболиты плохо растворяются в воде и элиминируются медленно.

Метилирование — перенос метила от S-аденозилметионина на лекарственное средство под

влиянием метилтрансферазы. Это единственная реакция, которая не сопровождается образованием

полярных метаболитов.

В последнее время установлено, что в реакциях конъюгации могут появляться токсические

метаболиты — N-сульфоэфиры, N-ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез

и канцерогенез.

Примеры реакций биотрансформации ксенобиотиков приведены в табл. 9.

Индивидуальные особенности биотрансформации

Особенностью человека является относительно раннее появление в онтогенезе ферментных систем ,

обеспечивающих метаболизм лекарственных средств. Система ферментов печени нач ина ет

функциониро вать в гестационном период е (6 — 8-я нед. развития). Биотрансформацию осуществляет

также плацента.

К моменту рождения в печени могут окисляться многие химические соединения. Однако активность

ферментов биотрансформации у новорожд енных составляет только 20 — 80% активности у взрослы х.

Так, скорость гидроксили рования анилина и деметилирован ия морфина достигает 30 — 40% скорост и,

регистрируемой у взрос лых. Конъюгация с глюкуроновой и серной кислотами полностью развивает ся

только к концу первого года жизни ребенка.

У новорожденных отмечаются качественные отличия в характер е биотран сформации .

Функционирует атипичный изофермент цитохром а Р-450 ЗА7, преобладают реакции метилирован ия

(теофилл ин превраща ется в кофеин ).

В пожилом возрасте метаболиче ская транс формация лекарственных средств (анапри лин,

транквилизаторы, антидепрессанты) замедляетс я вследствие сниже ния на 18 — 25 % массы

паренхимы печени, перестройки ее стр уктуры , н акопления в гепатоцитах липоф усцина, ухудшен ия

печеночного кровото ка, уменьшения акти вности цитохрома Р -450. Реа кции глюкуронивания обычно не

нарушаются. Возможно качественн ое изменен ие реакций биотрансформации у пожилых люд ей.

Известно, что у лиц молодог о возраста преобладает ацетилирование изон иазида, а у пожилых людей

— окисление.

У женщин выше, чем у мужчин, активность цит охрома Р-450 ЗА4 печени, поэтому значительн о

быстрее происходит элиминация субстратов этого изофермента — эритромицина, верапамила и

мидазолама. Эстрогены ингибируют активность цитохромов Р-450 1А2 и 2D6, что замедляет

инактивацию нейролептика клозапина и антидепрессанта нортриптилина. В печени женщин медленн ее

протекает конъюгация салициловой кислоты с глицином.

При беременности биотрансформация ряда лекарственных средст в (дифенин, гидрокортизон )

замедляется, так как гормоны прог естерон и прег нандиол ингибируют цитохром Р-450 и

глюкуронилтрансферазу (следует уч итывать пониженное содержание альбуминов в крови беременны х,

увеличени е у них объема распределения лекарств, усиление почечной экскреции ).

При голодании оки сление ле карственных средств т ормозится , так как возникает дефицит цитохром а

Р-450 и микросом альных белков, изменяетс я структура ЭПР печени. Напротив, реакции

глюкуронирован ия при безбелково й диете усиливаются. Недостаток в пищ евом раци оне липотропн ых

веществ — метионин а, холина, циа нокобаламина сопровождается угнетением биотрансформации из -за

ожирения печени. Ненасыщенные жирные кислоты, витамины А, В1, С и E стимулиру ют

биотрансформацию. Углеводы повышают глюкуронирование, серосодержа щие аминокислоты —

сульфатиро вание.

В составе табачного дыма инд укторами метаболизма являются кадмий и пол ициклические

углеводороды (повышают активность цитохрома Р-450 1А1 легких и 1А2 печени), ингибиторами —

окись углерода, акроле ин и синильная кислота.

Существенное н арушение биотрансформации возникает при патологии печени. У больных

геп атитом и циррозом уменьшается активность цитохрома Р-450 и систем конъюгации, ухудшается

белковосинтетическая функция печени, формирую тся портокавальные анастомозы (между воротной и

нижней полой венами).

Возможны индивидуальные колебан ия скор ости б иотрансформаци и, обусло вленные генетическим и

различиями активности ферментов. Наибольшим полиморфизмом обладают изоферменты цитохрома

Р-450 1А2,2С19,2D6. Мутация изофермента цитохрома Р-450 2D6 тормозит детокс икаци ю

психотропных и противоаритмичес ких средств. Хорошо известны ситуации, когда проя вляются

различия активно сти ацетилтрансферазы. При лечении туберкулеза изон иазидом (гид раз ид

изоникотиновой кислоты) у ча сти больных не появляются побочный эффекты, другие пациенты

жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боль за грудиной, раздражительност ь,

бессонницу, тахика рдию, полиневрит. Побочное действие изониазида связано с тем , что его доза

оказалась завышенной вследств ие недостаточного ацетилирования в печени.

Различают медленных, средних и быстрых инактиваторов изон иазида. Скорость ацетилирования

мало сказывается на результатах лечения туберкулеза, но отражается на выраженности побочн ых

эффектов. Медленным инактиваторам изониазид назначают в уменьшенной дозе, в комбинации с

витамином В .

Регистрируется корреляция между медленным ацетилированием и заболеванием раком мочевого

пузыря , между быстрым ацетилированием и разви тием рака прямой кишки. Это объясняется тем , что

ароматические амины подвергаются конъюгации с образованием N-глюкурон идов. Конъюгаты

транспортируются в пря мую кишку, где гидролиз уются β-глюкуронид азой до N-гидрокс исоединений.

Последние в эп ителии прямой к ишки вступают в реакцию О-ацетилирования с образованием N-

ацетоксиарил аминов, способных повреждать ДНК через стадию нитрениевых ионо в.

Различия в скорости ацетилирования устан овлены для противоаритмического средств а

новокаинамида, вазодилататора апрессин а. Соотношение людей с различной активност ью

ацетилтранферазы неодинако во в этнических группах населения. Медленными инактиваторами

изониазида являются 5 % эскимосов, 45% американцев, 50%жителей Западной Европы и Индии, 5 —

10% японцев.

Лекция 4

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫ СРЕДСТВ (продолжение)

Последствия биотрансформации лекарственных средств

В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и активность

лекарственных средств, но и сами лекарства оказывают значительное влияние на функцию

ферментов их метаболизма. Индукторы ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют.

В настоящее время известно более 300 лекарственных средств со свойствами индукторов, как

правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации — фенобарбитал,

противоэпилептические препараты (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторы,

глюкокортикоиды, анаболические стероиды, тестостерон, антибиотики (гризеофульвин,

рифампицин). Индуктором является фитонцид чеснока — аллилсульфид.

Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, транквилизаторы) повышают

синтез нуклеиновых кислот, белка, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают

пролиферацию мембран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических

углеводородов (входят в состав сигаретного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают

содержание компонентов ЭПР.

Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450, например,

противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин активируют изофермент ЗА4

(табл. 7 в лекции 3). Индукции подвергаются также ферменты конъюгации — глюкуронил-

трансфераза и глутатион-S-трансфераза. Скорость биотрансформации при действии индукторов

возрастает в 2 — 4 раза.

Индукторы применяют для ускорения биотрансформации токс ических эндогенных веществ и

ксенобиотиков, образующих безопасны е метаболиты. Показания для лечебно-профилактического

назначения индукторов (фенобарбитал, бензонал) следующие:

· резус-кон фликт (акт ивируется глюкуронилтрансфераза, что увеличивает глюкуронирование

билирубина — продукта метаболизма гемоглобина);

· наследственные гип ербил ирубинемии, когда в кр овь поступает свободный липофильный били рубин ,

токсичный для ЦНС (индукторы для акт ивации глюкуронилтрансферазы назначают беременно й

женщине и затем — новорожденному ребенку );

· гип ервитаминоз D, тиреотоксикоз, гиперкортициз м (синдром Кушинга), эндогенны е интокси каци и

(ожоговая болезнь, л учевая бол езнь, травмы, почечная недостаточно сть, острая к ишечная

непроходимость, сепсис );

· аллергические состояния;

· хроническ ие отравлен ия ксенобиотиками, включая наркомании;

· ишемия печени при оперативных вмешательствах и сердечной недостаточн ости.

При применении инду кторов необходимо учиты ват ь их побочное дей ствие. Фен обарбитал снижает у

плодов и новорожденных детей содержание поло вых гормонов, вызывает задержку полового развит ия

и нарушает формирован ие головного мозга.

Отрицательное значение индукции — ускорение метаболизма эндогенных веществ (витаминов D, К,

фолиевой кислоты , стероидных гормонов), привык ание и несо вместимость с преп аратами, имеющими

метаболический клирен с.

Описаны симптомы рахита у детей, больных эп илепсией и дл ительно лечи вшихся фенобарбитал ом

или дифенином; примеры уменьшения концентр ации в к рови и ослабления противосвертывающего

эффекта антикоагулянта варфарина у пациентов , получавших в период антикоагулянтной тер апи и

фенобарбитал или антибиотик рифампицин. Посл е приема индукторов дозу варфарина прихо дило сь

значительно повышать для поддержания терапевтической концентрации. После отмены индукторо в

метаболизм варфарина замедлялся, а содержани е его в к рови возраста ло до уровня, прив одящего к

тяжелому геморрагическому состоянию , если вовремя не была проведена коррекция дозы .

Индукторы цитохрома Р-450 могут стимулировать продукцию токсически х метаболитов. Это

сопровождается по вреждением мембран гепатоцитов и других клеток организма свободными

радикалами и электрофильными интермедиата ми, образующими ковалентные связи с белками,

нуклеиновыми кислотами и липидами. В итог е активируется перекисное окисле ние липидов,

появляются неоантигены, усиливаются мутагенез и канцерог енез.

Ингибиторы обратимо или необратимо уменьшают активность ферментов метаболизма.

Свойствами ингибиторов цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые

антидепрессанты, противоаритмическое средство хинидин, блокатор H2 рецепторов гистамина

циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства,

противоопухолевые препараты, фторхинолоны, антибиотики левомицетин, эритромицин,

кларитромицин. Флавоноиды сока грейпфрута ингибируют цитохром Р-450 ЗА4. Стакан сока

грейпфрута снижает клиренс нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной

гипотензией и тахикардией.

Антихолинэстеразные средства, снижая активность псевдохолинэстеразы, усиливают

фармакологические эффекты местных анестетиков (новокаин, дикаин) и других сложных эфиров.

Ингибитор альдегиддегидрогеназы тетурам пролонгирует токсическое действие уксусного альдегида.

Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

Ингибирование ферментов метаболизма может становиться причиной серьезных осложнений

терапии. Циметидин, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия, повышает

вероятность кровотечений. Левомицетин потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом,

получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может вызывать тяжелую

интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.

Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях

Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопатиях наблюдаются как

изменения фармакокинетики и фармакодинамики, так и нарушения биохимических процессов в

организме вне приема лекарственных средств. При скрытых энзимопатиях нарушения возникают

только в результате приема лекарственных средств.

Атипичную реакцию на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах, называют

идиосинкразией (греч. idios — своеобразный, syncrasis — смешение).

К явным наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-

фосфатдегидрогеназы. Известно около 150 атипичных вариантов фермента. Носителями такого

дефекта являются 200 млн человек, более 1 % населения страдает в Азербайджане, Таджикистане,

арабских странах, Пакистане, Турции, Индокитае, Индии, Южной Америке.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа катализирует пентозофосфатный шунт, имеющий большое

значение для нормальной функции эритроцитов. В этом цикле образуется НАДФ٠Н, участвующий в

восстановлении глутатиона (фактор антиперекисной защиты) и метгемоглобина.

При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием лекарственных средств со

свойствами сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного

гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные

анестетики, кислота ацетилсалициловая, парацетамол, нитрофураны, сульфаниламиды,

противомалярийные средства хинин, хлорохин и примахин, левомицетин, метиленовый синий,

синтетический витамин К (викасол).

Аналогично действуют вицин и конвицин — продукты гидролиза B-гликозидов конских бобов

{Viciafava). По окислительной активности эти вещества в 10 — 20 раз превосходят кислоту

аскорбиновую. Гемолитическое состояние при употреблении конских бобов людьми с дефектом

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы получило название фавизм. Болезнь начинается внезапно.

Появляются озноб, резкая слабость, сонливость, коллапс, снижается количество эритроцитов,

развивается желтуха в результате интенсивного образования билирубина.

ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗА

↓

ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ШУНТ

↓

ОБРАЗОВАНИЕ НАДФ • Н

↓

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГЛУТАТИОНА

↓

УСИЛЕНИЕ АНТИПЕРЕКИСНОЙ ЗАЩИТЫ

↓

УЛУЧШЕНИЕ БАРЬЕРНОЙ И МАТРИКСНОЙ ФУНКЦИЙ МЕМБРАН

Люди с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы не должны принимать лекарственные

средства со свойствами сильных окислителей. Им необходимо исключить из пищевого рациона

конские бобы, красную смородину и крыжовник, избегать контакта с нафталином.

При недостаточности каталазы нарушается нейтрализация перекисей. Эта явная энзимопатия

проявляется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и

носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазия была описана японским отоларингологом

Такахарой. У 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода не

образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди,

страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к алкогольным напиткам из-за

уменьшения скорости окисления спирта этилового. Напротив, при отравлении метиловым спиртом

нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.

Скрытой энзимопатией является дефект псевдохолинэстеразы крови. Этот фермент представляет

собой гликопротеин и катализирует гидролиз сложных эфиров (миорелаксант дитилин, местные

анестетики кокаин, новокаин, дикаин, анестезин).

Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной

мускулатуры и остановка дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 6 — 8 мин

до 2 — 3 ч. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по рецессивному типу. В

европейской популяции число людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, составляет 2 — 4%,

количество больных — 0,03 — 0,05 %. Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного

носительства достигает 7 %, гомозиготного носительства — 0,25 %. В Южной Индии люди с

дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7 % населения.

Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургических операций с применением

дитилина. При отсутствии самостоятельного дыхания после обычного срока действия этого

миорелаксанта определяют активность псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусственную

вентиляцию легких. В вену больным вливают либо донорскую кровь с нормальной активностью

фермента, либо препарат псевдохолинэстеразы.

ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом,

выдыхаемым воздухом, секретами желез. Удаление многих препаратов из клеток катализирует

гликопротеин Р — фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа, обладающий свойствами

АТФ-азы. Полипептидная цепь гликопротеина Р содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя

12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.

В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Хорошо

фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5

кДа. Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны к фильтрации. В промежуточном

диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических

свойств лекарственного средства. 4 — 10% поверхности капилляров почечных клубочков занято

порами диаметром 2 — 4 нм.

Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной

зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка.

Фильтрация снижается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубочках, спазме

сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидорастворимые лекарственные

средства легче фильтруются, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что

их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

Таблица 10. Экскреция лекарственных средств в зависимости от рН мочи

Экскреция выше в щелочной среде Экскреция выше в кислой среде

Аминокислоты Имипрамин

Барбитураты Кодеин

Бутадион Лидокаин

Диакарб Морфин

Пробенецид Новокаинамид

Салицилаты Хинидин

Стрептомицин Хинин

Сульфаниламиды Хлорохин

В канальцах почек липидорастворимые препараты реабсорбируются простой диффузией, при этом

лекарства — слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН

мочи = 4 — 6), лекарства — слабые основания — при щелочной реакции (табл. 10). Модификацией

химического строения лекарственных средств можно изменять их реабсорбцию. Известно, что

сульфаниламидные препараты короткого действия уросульфан и этазол выводятся почками в

активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в

моче; напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, что

значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.

В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как

кислот (нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты диакарб, фуросемид,

гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований (ганглиоблокаторы,

миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин). Секрецию осуществляют

транспортеры органических анионов. Это суперсемейство натрий-независимых транспортных

полипептидов подразделяется на 6 семейств и 13 подсемейств. У человека функционируют 36

транспортеров.

Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с

белками-переносчиками. Клинические последствия такой конкуренции существенны, если секреции

подвергается более 80 % лекарства, у больного нарушены фильтрация и реабсорбция. Известно, что

фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты.

Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и

обострение латентной подагры.

У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой снижены по сравнению с

показателями у взрослых люде й. Так, почечный кровоток у но ворожденных составляет 5 — 6%

минутного объема крови, у взро слых — 15 — 25 %. Фильтрация у детей достигает уровня взро слых

только к 2 — 2,5 мес. жизни. Реабсорбция лекарственны х средств в детск ом возрасте сниж ена

вследств ие уменьшенного количества нефрон ов и незрелости систем трансп орта. Секреция

лекарственны х средств развивается только к 8 мес. жизни.

В пожилом возрасте возникает атеро склероз сосудов почек, на 30 % уменьшается количество

функционирующих клубочк ов, ослабляются фильтрация и канальцевая секреция. Эти нарушен ия

замедляют выделение почками мног их лекарственных средств — кислоты ацетилсалициловой,

бутадиона, дигоксина, противоаритмическ ого преп арата новока инамида, антибиотик ов

(цефалоспорины, аминогликозиды).

При беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровото к

возрастает вдвое, скорость кл убочковой фильтр ации — н а 70%. Наблюдается тенденция к по вышению

рН первичной мочи.

Серьезной проблемой является применение лекарственных средств у пациентов с почечно й

недостаточностью, когда изменяются многие константы элиминации. На практике с целью коррекци и

режима дозир ования у таки х больных используют номограммы . Они позволяют рассчиты вать почечн ый

клиренс лекар ственных средст в, исходя из клирен са креатинина.

Экскреция лекар ственны х средств значительно изменяется при гемодиализе и перитон еально м

диализе. Например, период полуэлиминации фенобарбитала при тяжелой почечной нед остаточнос ти

достигает 115ч, при гемодиализе сниж ается до 8 ч. Лекарственны е средства с н изкой молекулярн ой

массой (до 500 Да) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы (геп арин,

ванкомицин) элимин ируются в н езначительном ко личестве. Эффект ивность диализа уменьшается для

жирораство римых веществ, преп аратов с большим объ емом распределения (дигоксин ), лекарст в,

связанных с белками. Интенсивно выводятся при диализе салицилаты, теофилл ин, циметид ин,

пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфаниламиды, триметоприм, изониазид.

В полость желудка выделяются лекарственные средства — основания (морфин). Экскреция в

желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной

секреции (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи

препаратов, подвергающихся секреции, в 10 — 100 раз выше, чем в крови.

С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых

металлов), а также экскретированные с желчью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые

лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза β-глюкуронидазой кишечных бактерий

могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.

С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (спирт этиловый, средства

для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти

вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызывают отхаркивающий

эффект.

Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа,

барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи

(при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь — бромодерма). Выделение

железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может становиться

причиной гипохромной анемии.

Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое

использование в офтальмологии.

При грудном вскармливании необходимо учиты вать выделение лекарственных средст в молочными

железами. Эпителий молочных желез отделяет кровь от молока (рН=6,5 — 7), поэ тому более

проницаем для лекарств основного характер а, которые могут накапливаться в молоке. Так,

соотношение концентраци й молоко/плазма для ан тибиотика — основания эритромицина равно 7, д ля

антибиотика — кислоты бензилпенициллина — 0,2. Проникновен ие лек арственных средств в молоко

зависит также от их к онцентрации в кро ви и степени связывания с белками . Основной тип транспор та

через эп ителий молочных желез — простая диффузия, иногда лекарст ва подвергаются активно му

транспорту в молоко специфическими белками. В молоке, представляющем собой жировую эмульсию,

липидорастворимые препараты (барбитураты) концентрируются в жировой фракции.

Прием многих лекарст венных сред ств (соли лития, левомицетин, изониазид, цитостатики,

диагностические ради оактивны е преп араты ) противопоказан при к ормлении гр удным молоком из- за

опасности ток сического действ ия на н оворожден ных. Даже малые концентраци и лек арств в моло ке

могут вызывать аллергические реакции у детей.

Лекция 5

ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная

фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами —

биомакромолекулами, генетически детерминированными для взаимодействия с биологически

активными веществами, включая лекарственные средства.

Взаимодействие с циторецепторами необходимо для развития вторичной фармакологической

реакции в виде изменений метаболизма и функций клеток и органов. Нерецепторные механизмы

действия встречаются редко. Отсутствуют циторецепторы для ингаляционных наркозных,

осмотических мочегонных средств, плазмозаменителей, комплексонообразователей.

Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к различным вторичным

изменениям (возбуждение a1-адренорецепторов норадреналином вызывает расширение зрачков и

сужение сосудов). В основе вторичной фармакологической реакции иногда лежат различные

первичные механизмы (спазм бронхов возникает при возбуждении М-холинорецепторов

ацетилхолином или H1-рецепторов гистамином).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЦИТОРЕЦЕПТОРАМИ

Циторецепторы (греч. kytos — сосуд, клетка, лат. recipere — получать) созданы природой для

эндогенных лигандов — гормонов, факторов роста, нейромедиаторов, аутакоидов. Они имеют

структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Реакция

рецепторов на ксенобиотики обусловлена низкой специфичностью взаимодействия. Как правило,

ксенобиотики обладают такой же, как и биологически активные вещества организма,

стереохимической композицией.

Концепция циторецепторов была предложена Паулем Эрлихом и Джоном Лэнгли в начале XX в.

По мнению Эрлиха, функцию рецепторов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной

протоплазмы, способные воспринимать питательные вещества и токсины. Боковые цепи,

циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела).Рецепторами являются также «крайние

образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию

раздражения в возбуждение чувствительных нервов. Лэнгли установил, что кураре устраняет

сокращение скелетных мышц, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект

электрического тока.

В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен.

Активные центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот,

фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи

— вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные

группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра

циторецепторов).

Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые

ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.

По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом (лат. affinis —

родственный) и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность

образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на создание их

активной стереоконформации, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от

выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные средства разделяют на 2

группы:

· агонисты (греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики (греч. mimeomai —

подражать) — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные

агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные)

агонисты — менее значительную клеточную реакцию;

· антагонисты (греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon — борьба) или блокаторы

— вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экранируют

циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют развитию клеточного ответа,

усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные

центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами.

Возможно сочетание в фармакодинамике свойств агониста и антагониста, например, агонисты-

антагонисты возбуждают одни циторецепторы и блокируют другие.

Циторецепторы возбуждаются только в нач ал ьный момент взаимодействия с лекар ственны ми

средствами. Для агонистов характерн а высокая константа диссоциации комплекса л екарств о —

циторецептор. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительн о связываютс я с

циторецепторами, при этом в первый момент взаимодействия возможно появление эффек та

возбуждения.

Лекарственные средства прис оединяются также к аллостерическ им центрам циторецепторов, что

модифицирует стр уктуру активны х центров и из меняет их реакцию на лека рства или эндогенн ые

лиганды. Пример аллостеричес ких рецепторо в — бензодиазепиновые рецепторы, повышающие

аффинитет ГАМК-р ецепторов типа А.

На мембране одной и той же клетки может присутствовать более 10 типов циторецепторов с

различным функциональным значением, поэ тому клеточный ответ на возбуждение циторецептор ов

является алгебраической суммой вызываемых ими независимых реакций.

Циторецепторы классифицируют на 4 типа (рис. 3):

· рецепторы-протеинкиназы;

· рецепторы ионных каналов;

· рецепторы, ассоциированные с G-белками;

· рецепторы-регуляторы транскрипции.

Циторецепторы-протеинкиназы связаны с плазматической мембраной клеток. Они имеют

внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен —

протеинкиназу. Оба домена соединены внутримембранной цепью из гидрофобных аминокислот.

Рецепторы-протеинкиназы фосфорилируют белки клеток — киназы, регуляторные и структурные

белки. Чаще всего происходит фосфорилирование тирозина белков-мишеней. Примеры

циторецепторов-протеинкиназ — рецепторы инсулина, цитокинов, эпидермального и

тромбоцитарного факторов роста.

Циторецепторы к предсердному (атриальному) натрийуретическому пептиду, ассоциированные с

гуанилатциклазой, повышают продукцию цГМФ.

Циторецепторы ионных каналов, повышая проницаемость мембран для Na+, K+, Са2+ и Сl-,

обеспечивают мгновенный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов:

· рецепторы, вызывающие деполяризацию и возбуждение функций клеток, — Н-холинорецепторы,

рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот (увеличивают проводимость для Na+, K+ и Са2+);

Рис. 3. Циторецепторы

· рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функций клеток, — ГАМКА-рецепторы

и рецепторы глицина (увеличивают проводимость для Сl-).

Циторецепторы, ассоциированные с G-белками, представляют собой группу интегральных

мембранных белков с характерной вторичной структурой, включающей внеклеточный N-конец и

внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, связанных тремя внеклеточными и тремя

внутриклеточными петлями. Белковая цепь циторецепторов содержит большое количество остатков

цистеина, образующих дисульфидные мостики. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную

функцию, ответственны за распознавание и связывание лигандов. G-белки, расположенные внутри

мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему,

используя энергию ГТФ. Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в

связывании лигандов и активации циторецепторов.

Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А2, С и D, белками ионных

каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные

биологически активные вещества — вторичные мессенджеры (англ. messenger — вестник,

посредник).

Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как

активировать (RS), так и ингибировать (Ri) аденилатциклазу.

Рецепторы активации:

β-адренорецепторы; H2-рецепторы гистамина;

D1,5 -рецепторы дофамина; A2-рецепторы аденозина;

5-HT4,б,7 -рецепторы серотонина; V2-рецепторы вазопрессина;

Рецепторы ингибирования:

a2-адренорецепторы; М2 4-холинорецепторы;

D2-рецепторы дофамина; А1 -рецепторы аденозина;

5-HT1-рецепторы серотонина; опиоидные рецепторы.

Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:

· активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков

клеток;

· транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы,

тромбоциты;

· депонирование ионов кальция в гладких мышцах.

Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид

клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом,

имеющим два остатка жирных кислот (одна из них — арахидоновая кислота). Продукты реакции —

вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Одна молекула инозитолтрифосфата

освобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя

протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует

рост и деление клеток. Метаболит диацилглицерола — арахидоновая кислота становится источником

для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.

Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:

a1-адренорецепторы; Р2Y -пуриновые рецепторы;

5-HT2 -рецепторы серотонина; V1-рецепторы вазопрессина;

М1,3-холинорецепторы; рецепторы окситоцина;

H1 -рецепторы гистамина; рецепторы холецистокинина.

Циторецепторы-регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными

гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным

белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация или ингибирование

транскрипции генов.

Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты

(дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные

белки (Na+, К+-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).

ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Местное и резорбтивное действие

Местное действие — эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и

температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в

области нанесения раздражающих препаратов).

Резорбтивное действие (лат. resorbeo — поглощаю) — эффекты лекарственных средств после

всасывания в кровь и проникновения через гистогематические барьеры (анальгезия при применении

наркозных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков; повышение умственной и

физической работоспособности у людей, принимающих кофеин).

Прямое и косвенное действие

Прямое (первичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов в

результате действия на клетки этих органов (сердечные гликозиды усиливают сердечные

сокращения, блокируя Na+, К -АТФ-азу мышечных клеток миокарда; мочегонные средства

повышают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).

Косвенное (вторичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов и

клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми

(сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения →

улучшают кровоток в почках →повышают фильтрацию и образование мочи).

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное — изменение функций органов за

счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний

вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на

исполнительные органы. Рефлекторными эффектами в результате возбуждения экстерорецепторов

обладают кожные раздражители; интерорецепторов — отхаркивающие, рвотные, желчегонные,

слабительные средства; хеморецепторов сосудов — аналептики, проприорецепторов скелетных

мышц — миорелаксанты.

Обратимое и необратимое действие

Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с

циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.

Необратимое действие возникает в результате образования ковалентных связей с

циторецепторами, характерно для немногих лекарственных средств, как правило, обладающих

высокой токсичностью и применяемых местно.

Главное и побочное действие

Главное действие — терапевтические эффекты лекарственных средств.

Побочное действие — дополнительные, нежелательные эффекты.

Фармакологические эффекты одного и того же лекарственного средства могут оказаться главными

или побочными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главное

действие адреналина — расширение бронхов, при гипогликемической коме — усиление

гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.

Побочные реакции наблюдаются при приеме многих лекарственных средств. Частота их при

амбулаторном лечении достигает 10 — 20 %, а 0,5 — 5 % больных нуждаются в госпитализации из-за

осложнений фармакотерапии.

Избирательное (элективное) действие

Избирательное действие — влияние лекарственных средств на функции только определенных

органов и систем. Оно обусловлено в большей степени избирательным связыванием с

циторецепторами, в меньшей степени — избирательным накоплением в органах и тканях, хотя

известны примеры создания лекарствами высоких концентраций в клетках, на которые они

оказывают действие. Магния сульфат, не всасываясь из кишечника, усиливает перистальтику и

вызывает желчегонный эффект. При парентеральном введении ионы магния угнетают ЦНС.

Ингаляционные наркозные средства создают в головном мозге концентрацию, в 1,5 — 2 раза более

высокую, чем в крови. Йод интенсивно поступает только в щитовидную железу.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ

СРЕДСТВАМИ В ОРГАНИЗМЕ

Возбуждение — повышение функции выше нормы: положительное

возбуждение — сокращение миометрия под влиянием препаратов

спорыньи, примененных в большой дозе для остановки маточного

кровотечения; отрицательное возбуждение — судороги при отравлении

стрихнином, камфорой.

Успокоение — возврат возбужденной функции к норме: снижение

температуры тела жаропонижающими средствами при лихорадке,

уменьшение боли под влиянием анальгетиков.

Угнетение — снижение функции ниже нормы: положительное

угнетение — утрата сознания, подавление рефлексов и снижение

тонуса скелетных мышц при наркозе; отрицательное угнетение —

торможение дыхательного центра при действии наркозных,

снотворных средств, наркотических анальгетиков.

Тонизирование — возврат угнетенной функции к норме: улучшение деятельности дыхательного

и сосудодвигательного центров при дыхательной недостаточности, коллапсе, шоке под влиянием

камфоры, кофеина и других аналептиков; усиление сокращений декомпенсированного миокарда у

больных, получающих сердечные гликозиды.

Паралич — прекращение функции: положительный паралич — обратимое устранение болевой

чувствительности при действии сильных местных анестетиков, полное расслабление скелетной

мускулатуры, вызываемое миорелаксантами; отрицательный паралич — необратимый паралич

дыхательного центра после его возбуждения атропином и аналептиками в токсических дозах.

Лекция 6

ФАРМАКОДИНАМИКА (Продолжение)

ЭФФЕКТЫ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Кумуляция

Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул

лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Материальная кумуляция возникает при приеме липофильных лекарственных средств,

обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом

полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов,

сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), антикоагулянтов непрямого

действия.

Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение

связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема,

например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные

гликозиды ночью. Отрицательное значение обусловлено опасностью интоксикации в результате

суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от

предыдущего назначения. Для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать

кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству препарата, элиминируемому за

сутки:

КЭ — коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).

Относительная материальная кумуляция развивается при заболеваниях печени и почек, а также у

детей и пожилых людей. При патологии печени возможна кумуляция активных метаболитов

лекарственных средств.

Примеры функциональной кумуляции — хронический алкоголизм при злоупотреблении спиртом

этиловым; паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после

элиминации яда из организма.

Привыкание (толерантность)

Привыкание — ослабление эффектов при повторном приеме лекарственных средств. Для

возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора

сибазона (диазепам), оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5 — 10 мг/день,

на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день.

Привыкание может быть врожденным и приобретенным. Врожденное (наследственное)

привыкание обусловлено энзимопатией. Мутация гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм

спирта этилового. При этом продукт окисления этанола — уксусный альдегид — не окисляется в

уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида сопровождается токсическими эффектами, что

заставляет воздерживаться от употребления алкогольных напитков.

В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические

механизмы.

Фармакокинетические механизмы привыкания

1. Нарушение всасывания

Известно, что мышьяковистый ангидрид всасывается из кишечника только при наличии щелочной

среды кишечного сока. При повторных приемах мышьяк, вызывая воспалительный процесс

(энтерит), создает кислую среду в кишечнике. Это уменьшает резорбтивное токсическое действие

100%

Поддердива юшая доза Полная терапевти ческаядоза КЭ%

×

=

(собаки, получавшие внутрижелудочно в течение 2 лет мышьяковистый ангидрид в малых дозах,

переносят 2,5 г токсина без симптомов отравления, но его парентеральное введение в дозе 2 мг

вызывает гибель).

2. Изменение активности ферментов метаболизма

Индукция ферментов метаболической трансформации сопровождается привыканием, если

лекарственные средства преобразуются в неактивные продукты. Ингибирование приводит к

привыканию при применении пролекарств, требующих метаболической активации, например,

истощение ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов прекращает восстановление

группы — NO2 нитроглицерина в функциональную группу — NO.

Фармакодинамические механизмы привыкания

1. Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов:

• гетерологическая десенситизация — быстрое (в течение миллисекунд) фосфорилирование

карбоксильной концевой области циторецепторов протеинкиназами с последующей утратой G-

белков и способности передавать сигнал на эффекторные системы;

• гомологическая десенситизация — более медленное (в течение минут) фосфорилирование

комплекса агонист + циторецептор специфической киназой с дальнейшим присоединением белков

аррестинов, нарушающих связь регуляторного домена с G-белками.

2. Снижение количества циторецепторов (даунрегуляция)

Циторецепторы исчезают из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и

секвестрации в клетке.

3. Уменьшение выделения нейромедиаторов

Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательной

обратной связи (наркотические анальгетики нарушают освобождение эндогенных обезболивающих

пептидов — энкефалинов, β-эндорфина и динорфина).

4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном

назначении.

5. Включение компенсаторных механизмов регуляции

Терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и

ростом минутного сердечного выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения

диуреза и повышения объема циркулирующей крови.

Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная

бдительность позволяют исправлять нарушения поведения, вызываемые химическими веществами.

Больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема спирта

этилового, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.

Тахифилаксия (греч. tachys — быстрый, phylaxis — бдительность, охрана) представляет собой

быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарственным средствам. Она чаще всего

обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адреномиметик

непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и

тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением

гипертензивного влияния.

Привыкание может возникать не одновременно к разным эффектам лекарственных средств. При

длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении

противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением

миорелаксирующего эффекта, хотя противотревожное действие не изменяется.

Пристрастие

Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению

психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории (греч. еu — хорошо,

phero — переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего

вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная

разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение,

приятное расслабление, исчезновение боли. При наркомании формируются психическая, физическая

зависимости и привыкание.

На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические

нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При

физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов

сопровождается развитием абстинентного синдрома (лат. abstinentia — воздержание) — комплекса

психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи

(нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик). Например, морфин

устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются

спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После возобновления приема

наркотического средства абстинентный синдром проходит.

Формирование физической зависимости начинается с первого приема наркотика. При

злоупотреблении препаратами с коротким действием тяжелая абстиненция наступает быстро после

отмены, лишение длительнодействующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние

сроки.

Пристрастие сочетается с привыканием (толерантность) по фармакокинетическим и

фармакодинамическим механизмам. Неоднократно отмечалось, что очередной прием 500мг морфина

через 10 дней систематического злоупотребления переносится без симптомов интоксикации

(терапевтическая доза — 10 мг). Привыкание быстрее формируется к эйфории, чем к нарушениям

жизненно важных функций (расстройства дыхания, кровообращения). Это может становиться

причиной тяжелого отравления.

Зависимость от наркотиков обусловлена функциональными и структурными изменениями в

стволовых и лимбических структурах головного мозга, где находится система положительного

подкрепления. Если животному после вживления микроэлектродов в указанные структуры мозга

дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это

безостановочно в течение длительного времени, вплоть до полного истощения. У больных

наркоманией повреждаются механизмы, отвечающие за продолжение рода, контролирующие и

настраивающие когнитивное, эмоциональное и социальное поведение.

Психоактивные наркотические вещества вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем

головного мозга, хотя не все нарушения лежат в основе зависимости. Для формирования

психической зависимости наибольшее значение имеет влияние наркотиков на дофаминергические и

адренергические синапсы мезокортиколимбической системы, связанной с базальной областью

переднего мозга. Наркотики повышают выброс катехоламинов (дофамин, норадреналин) из

пресинаптических депо, что сопровождается сильной активацией системы подкрепления с развитием

положительно окрашенных, эмоциональных переживаний. Свободные катехоламины быстро

инактивируются ферментами. Истощение ресурсов катехоламинов выражается снижением

настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом.

Прием наркотика вновь вызывает дополнительное освобождение катехоламинов из депо. Это

временно компенсирует их дефицит, но затем истощение ресурсов нейромедиаторов продолжает

усугубляться.

При физической зависимости глубокий дефицит катехоламинов угрожает жизнедеятельности. В

качестве механизма компенсации выступают усиленный синтез катехоламинов, ингибирование

ферментов их метаболизма, в первую очередь дофамин-β-гидроксилазы (окисляет дофамин в

норадреналин) и моноаминоксидазы, образование дополнительных циторецепторов, включение

функции латентных синапсов и проводящих путей.

Клиническая тяжесть абстинентного синдрома коррелирует с уровнем дофамина в крови.

Превышение его вдвое сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, при

троекратном увеличении возникает острое психотическое состояние. В динамике ремиссии у

наркоманов с физической зависимостью наблюдаются колебания уровня дофамина: в начальном

периоде он несколько повышается, затем снижается ниже нормы.

В патогенезе наркотической зависимости участвуют также опио-идная, серотонинергическая и

ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы, кортикотропин-рилизинг-гормон. Последний

контролирует реакции гипоталамо-гипофизарного комплекса при стрессе, активирует лимбические

структуры и выполняет функцию нейромедиатора при адаптации организма к наркотикам.

Психическ ая, физическая зависимости и привы кание характерны для злоупотребления спиртом

этиловым, наркотическими анальг етиками, снотворными средствами, транквилизаторами. Психиче ск ую

зависимость вызывают кокаин, пси хостимуляторы, каннабиоиды (продукты индий ской к онопли —

марихуана, гашиш, анаша), психическую за висимость и привыкани е вызывает диэтиламид

лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD).

Структура потребля емых в России наркотико в поданным обращаемости за нарколог ическо й

помощью в 2003 г. представлена следующ им образом: на долю опиоидо в прих одится 90,1 %,

каннабиоидов — 4,3 %, психостимуляторов — 2%, других наркотическ их средств — 3,6%.

На конец 2003 г. насч итывалась 41 тыс. женщин (0,54% от общего чи сла же нского на селения ) и

9тыс. подростков (1,25% от количества подростков), больных наркоманией и состоящих на учете в

нарколог ическ их диспансерах. Число наркомано в среди подростко в увелич илось в 25 раз за период с

1991 до 2003 г. Считается, что для подростк ов на иболее характерно эп изодичес кое злоупотреблен ие

наркотиками без зави симости от н их. Подростк и пробуют самые различные наркотики — от ал коголя и

ингаляционных средств до гаш иша и галлюциногенов. По мере взросления у большинства подростк ов

интерес к наркотикам проходит, но у ч асти из них эп изодическое зло употребление пер еходит в

систематическое с дальн ейшим развитием психической и физическ ой зависимости.

В качестве подкр епителей на ркомании выступают социальные факторы — ж елание пол учит ь

одобрение др узей, поп асть в элитарную общ еств енную среду. Социальные факторы имеют значен ие

до тех пор, пока не появляется физическая зависимость. У больных наркоманией быстро происход ит

распад личности с потерей воли, инициа тивы, жизненных целей, интересов, утратой

работоспособности. Они опасны для общ ества, т ак как для получен ия наркотиков готовы пойти на

любое преступление (80% больных наркоманией становятся преступниками). Стоимость наркот иков

достигает 150 — 1000 доллар ов в сутки. Врачам следует осторожно относиться к назначению средств

с наркотическим эффектом, особенно психиче ски неуравновешенным людям.

Известны случаи перекрестной зав исимости, ко гда один наркотик поддержи вает психиче скую

зависимость, первоначально вызванную друг им, а также купирует абстинентный синдром,

возникающий в связи с лишением другого наркот ика. Перекрестная зави симость формир уется между

морфином, барбитуратами и спиртом этиловым, транквилизаторами и барбитуратами.

Наряду с зависимостью, значительную опасность представляют токсическое воздействие

наркотических средств на внутренние органы и влияние наркотической патологии родителей на

потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей,

родители которых страдают наркоманией, существенно повышается риск стать наркоманами,

возникают характерологические и поведенческие расстройства (агрессивность, склонность к

депрессии). Употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной

рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью.

Синдром отдачи

Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций

после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.

Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.

Известно, что снотворные средства — производные барбитуровой кислоты подавляют

гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов

быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не

приносит отдыха. При длительном назначении β-адреноблокаторов для лечения стенокардии

происходит новообразование β-адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены

препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и

«новые» адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются

тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда.

Синдром отмены

Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения

приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены

глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая

высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию

АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена

глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с

постепенным уменьшением дозы.

Сенсибилизация

Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарственные средства.

Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов, сроков

хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной дозой.

Активные антигенные детерминанты — бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (новокаин,

сульфаниламиды, натрия n-аминосалицилат); кольцо β-лактама (пенициллины, цефалоспорины);

пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).

Низкомолекулярные лекарственные средства являются химическими гаптенами (неполные

антигены) и приобретают антигенные свойства после связывания с белками крови и тканей и

модификации структуры этих белков. Антигенами становятся также ацетилированные белки.

Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.

Тип 1 (реагиновый) вызывают витамин В1, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты

стимулируют продукцию иммуноглобулина Е, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и

повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, лейкотриенов. Развивается

гиперчувствительность немедленного типа (крапивница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек

гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).

Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и

комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных

элементов. Метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопению,

бутадион — агранулоцитоз.

Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием парацетамола, хинидина, аймалина,

пенициллинов, сульфаниламидов, изониазида, метотрексата, ретинола. Образуются

иммуноглобулины G и M, связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндотелий и

базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему,

повышают агрегацию тромбоцитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница,

лимфаденопатия, васкулит, артралгия, артрит).

Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация клеточного звена иммунитета

спустя 24 — 48 ч после очередного приема лекарственного средства. Медиаторы аллергии —

цитокины выделяются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при

нанесении лекарственных средств на кожу и проявляется контактным дерматитом.

ЭФФЕКТЫ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Больным, находящимся на стационарном лечении, назначают от 4 — 6 до 10 лекарственных

средств. Наряду со средствами терапии основного заболевания в число принимаемых пациентом

лекарств включаются общеукрепляющие препараты, вещества для лечения сопутствующей

патологии и осложнений основного заболевания. Комбинируемые лекарственные средства могут

взаимодействовать как синергисты, антагонисты и синерго-антагонисты.

Синергизм

Синергизм (греч. synergos — действующий вместе) — усиление действия одного лекарственного

средства другим. Различают суммированный и потенцированный синергизм.

Суммированный синергизм, или аддиция (лат. additio — добавление) — действие комбинации

равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для

лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки,

органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза, парацетамола и ибупрофена при

хронической боли).

Потенцированный синергизм, или супераддиция — действие комбинации превышает

арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов. Возникает в результате

фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:

· изменение всасывания — адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь

местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в

пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают

всасывание лекарств со свойствами слабых кислот (салицилаты, индометацин, фуросемид,

антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, тетрациклин); напротив, антациды,

вызывающие сдвиг рН в щелочную сторону, активируют всасывание оснований (алкалоиды,

транквилизаторы, противогистаминные средства);

· вытеснение лекарств из связи с белками крови — противовоспалительные средства бутадион и

индометацин высвобождают из связи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий

препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипогликемии;

· повышение проницаемости мембран — инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия

через мембрану клеток;

· ингибирование метаболизма — антихолинэстеразные средства пролонгируют и усиливают

действие ацетилхолина; блокатор альдегидегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта

окисления спирта этилового — уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают

действие лекарств, имеющих метаболический клиренс;

· воздействие лекарственных средств на различные системы регуляции функций и циторецепторы-

синергисты — потенцированный наркозс использованием миорелаксантов, транквилизаторов,

анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорасширяющих препаратов при

совместном назначении с мочегонными средствами.

Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном

назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных

препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулотоксических

осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами вызывает

аритмию.

Антагонизм

Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекарственного средства другим.

Различают несколько видов антагонизма.

1. Физический антагонизм — уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:

· адсорбенты (уголь активированный, ионообменная смола колестирамин) препятствуют

всасыванию многих принятых внутрь препаратов; солевые слабительные средства (магния и

натрия сульфаты), повышая осмотическое давление в просвете кишечника, задерживают

всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;

· ионы кальция, магния, железа образуют невсасывающиеся комплексы с тетрациклином,

левомицетином, сульфаниламидами, кислотой ацетилсалициловой, бутадионом;

· средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят

всасывание лекарств со свойствами соответственно оснований или кислот;

· сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание лекарств, введенных под кожу или в

мышцы.

2. Химический антагонизм — химическое взаимодействие лекарственных средств в крови с

образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами являются калия перманганат,

натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол, комплексонообразователи

динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и другие антидоты,

используемые для терапии отравлений. Например, натрия тиосульфат переводит токсический

молекулярный йод в нетоксические йодиды, цианиды — в безопасные роданиды:

2Na2S2O3 + J2 → 2NaJ + Na2S4O6

Натрия

тиосульфат

Йод Натрия

йодид

Натрия

тетратионат

Na2S2O3 + KCN → KCNS + Na2SO3

Натрия

тиосульфат

Калия

цианид

роданаза Калия

роданид

Натрия

сульфит

3. Физиологический (функциональный) антагонизм — взаимодействие лекарственных средств,

оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. Физиологический

антагонизм разделяют на непрямой и прямой:

· непрямой антагонизм — результат действия на различные клетки (адреномиметик адреналин

расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки,

холиномиметик ацетилхолин суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы);

· прямой антагонизм — результат действия на одни и те же клетки: не конкурентный антагонизм

возникает при связывании лекарственных средств с различными циторецепторами, конкурентный

антагонизм — между агонистами и антагонистами одних циторецепторов.

Примеры неконкурентного антагонизма — сужение бронхов гистамином, возбуждающим Н1-

рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов β-адреномиметиками; антагонизм между

блокаторами ацетилхолинэстеразы и блокаторами холинорецепторов.

Конкурентными антагонистами являются М-холиномиметик пилокарпин и М-холиноблокатор

атропин; a-адреномиметик норадреналин и a-адреноблокатор фентоламин; гистамин и блокатор Н2-

рецепторов ранитидин.

Синерго-антагонизм

Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых

лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин

и гиосциамин — синергисты по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает

дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют

гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.

ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТ ДОЗЫ

В экспериментальной фармакологии для установления дозы пользуются альтернативной или

градированной системами. В альтернативной системе устанавливают в процентах количество

животных, у которых лекарственные средства вызывают фармакологический эффект. В

градированной системе регистрируют степень изменения эффекта в зависимости от дозы. Так, для

альтернативной системы эффективная доза ЭД50 обозначает дозу, вызывающую эффекту 50 %

животных, в градированной системе — это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию,

равную 50 % максимально возможной.

Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные)

дозы.

Терапевтические дозы:

· минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного

средства, вызывающее терапевтический эффект;

· средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает

оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

· максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не

оказывающее токсическое действие.

Токсические дозы:

· минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации

или отравление в 10 % наблюдений;

· средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в

50 % наблюдений;

· максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию

в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

Летальные дозы:

· минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;

· средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;

· максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.

В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью

математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.

Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной

терапевтическими дозами. Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД50 к

летальной дозе ДЛ50.

Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в

ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в

поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на

массу или поверхность тела ребенка.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и

качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз

больших, — также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает

обезболивающее и седативное, в средних дозах — противосудорожное и снотворное, в больших

дозах — наркозное действие.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

· Этиотропная (каузальная) терапия — устранение причины болезни: применение

противомикробных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных

заболеваниях, антидотов при отравлениях.

· Патогенетическая терапия — воздействие на патогенетические механизмы заболеваний:

назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов

при сердечной недостаточности, противовоспалительных средств при ревматических

заболеваниях, психотропных препаратов для лечения психических расстройств.

· Симптоматическая терапия — устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни:

использование обезболивающих и жаропонижающих средств.

· Заместительная терапия — восполнение недостаточного количества естественных метаболитов

организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора,

железа, кальция.

С профилактической целью назначают антисептики, дезинфицирующие, противовирусные,

витаминные средства.