32. Регуляция биосинтеза белка на уровне репликации и транскрипции. Регуляция биосинтеза белка на этапе трансляции и посттрансляционной модификации. Регуляция биосинтеза белка

Клетки многоклеточного организма содержат одинаковый набор ДНК, но белки синтезируются разные. Например, соединительная ткань активно синтезирует коллаген, а в мышечных клетках такого белка нет. В эритроцитах содержится Нb, и информация о Нb содержится во всех клетках. С возрастом скорость синтеза изменяется.

Основные уровни регуляции биосинтеза:

1. Регуляция синтеза белка на стадии репликации

Регуляция на данной стадии возможна путем добавления (или удаления) кодирующих (или регуляторных) участков на ДНК. Суть данного способа заключается в следующем: если удалить матрицу (“деминуция”), то и синтеза белка с нее не будет, а если увеличить дозу определенного гена в ДНК (“амплификация”, “мультипликация”), то появится возможность ускорить построение белков на многих одинаковых матрицах.

В большинстве случаев наличие избыточной генетической информации отрицательно сказывается на жизнеспособности клеток, а ее недостаток, возникающий из-за недорепликации ДНК, приводит к их гибели из-за отсутствия жизненно важных генов. Однако в природе известны изменения дозы генов в нормальном клеточном цикле или онтогенезе организма. Такие процессы в норме идут под жестким контролем специальных механизмов. Пример деминуции генов наблюдается у аскариды, теряющей в онтогенезе значительное число генов соматических клеток. Устранение генов из состава ДНК приводит к прекращению синтеза всех закодированных в них белков. 2. На уровне транскрипции.

Варианты:

- групповая репрессия генов белками – гистонами;

- амплификация генов - увеличение числа копий заданного участка ДНК или гена. Достигается в результате многократного синтеза ДНК в одном и том же репликативном пузыре. В этом случае транскрипция будет возможна сразу с нескольких копий гена, что увеличивается скорость транскрипции. Эта регуляция изучается у опухолевых клеток, которые способны к амлификации;

- регуляция сигналами-усилителями. Сигналы-усилители - энхансеры - выступающий участок ДНК, который может быть значительно удален от промотора. Под действием энхансера наблюдается более чем 200-кратное увеличение скорости транскрипции. Действует неспецифично, усиливая транскрипцию многих генов.

Пр.: действие гормонов коры надпочечников: глюкокортикоиды проникают внутрь клетки, где взаимодействуют с рецептором, посредством чего проникают в ядро, где присоединяются к ДНК и превращают участок ДНК в энхансер. При этом запускается синтез ферментов, характерных для действия глюкокортикоидов. Данный механизм работает только у эукариот.

3. регуляция на уровне процессинга иРНК:

- разрешение или запрещение процессинга. Так, не все пре-иРНК превращаются в зрелые иРНК: пре-иРНК иРНК;

- дифференциальный (альтернативный) процессинг. В клетках эукариот возможен многовариантный процессинг, поэтому утверждение 1 ген1 белок для них не всегда справедливо. Это происходит в результате потери некоторых экзонов.

Пр.: С-клетки щитовидной железы и нейроны имеют одинаковый ген, который в С-клетках кодирует выработку кальцитонина (регулирует уровень Са2+), а в нейронах дифференцирует процессинг белка CGRP-пептид (регулирует АД).

4. регуляция на уровне трансляции:

- тотальная репрессия или активация трансляции при изменении активности и количества белковых факторов (ФИ и ФЭ);

- избирательная дискриминация иРНК, например, при инфицировании клетки вирусом транслируется вирусная РНК, а РНК хозяина дискриминируется.

- механизм повышения эффективности трансляции включает образование полисом - это комплекс нескольких рибосом с одной иРНК. Расстояние между соседними рибосомами составляет 80 нуклеотидов.

5. Регуляция биосинтеза белков путем посттрансляционной модификации Посттрансляционная модификация белков менее распространена, чем процессинг РНК. Тем не менее известны случаи, когда при развитии некоторых вирусов трансляция полицистронной матрицы приводила к образованию общей полипептидной цепи, разрезаемой в дальнейшем на индивидуальные белки специфическими протеиназами. Кроме того, широко известен процессинг ряда ферментов, превращающий их неактивные формы в активные. У прокариот наиболее распространенным видом процессинга белков является удаление «сигнального» пептида из молекул секре-тируемых белков. Такие белки и ферменты содержат на NH₂-Komje гидрофобный пептид из 15–30 аминокислот, который необходим для транслокации белка через цитоплазм атическую мембрану в процессе его синтеза. После завершения транслокации «сигнальный» пептид удаляется специальной «сигнальной» пептидазой. К группе процессов посттрансляционной модификации можно отнести ферментативное присоединение коферментов к готовой молекуле апофермента, а также, с некоторой долей условности, и формирование мультимерных белков из нескольких полипептидных цепей с участием белков-шаперонов.