Днк: двунитевые разрывы: репарация (dsbr)

DSB репарируются с помощью гомологичной рекомбинации (HR) и соединением негомологичных концов (NHEJ) ( Leach, 1996 ). HR воссоединяет концы ДНК без потери информации с помощью матрицы сестринской хроматиды ( Kadyk и Hartwell, 1992 ). В противоположность этому, при NHEJ концы ДНК часто укорачиваются и этот вариант является потенциально мутагенным ( Roth и Wilson, 1988 ; Phillips и Morgan, 1994 ). Для обоих вариантов репарации DSB (DSBR) необходим комплекс Rad50/Mre11/Nbs1 , функционирующий также при формировании теломеры и проверке повреждений ДНК ( Haber, 1998 ).

Роль Rad50/Mre11/Nbs1 во всех указанных явлениях выяснена плохо, для ее понимания недостает общего механизма.

РЕПАРАЦИЯ ДНК И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Рак: мутационное происхождение

В настоящее время общепринятой является концепция о том, что рак является генетической болезнью, в основе которой лежат изменения в геноме клетки. В подавляющем большинстве случаев злокачественные новообразования развиваются из одной опухолевой клетки, и моноклональное происхождение - надежный признак, позволяющий отличить новообразование от гиперплазии .

Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием .

Мутационная теория возникновения рака была предложена Т.Бовери еще в 1914 г. и основывалась на цитогенетических исследованиях нарушения хромосомного аппарата опухолевых клеток ( Boveri T., 1914 ).

С тех пор накоплено огромное количество новых фактов, подтверждающих мутационную природу рака. Прежде всего, это мутагенность практически всех известных физических и химических канцерогенов ( Ауэрбах Ш., 1978 ).

Существующая близость величин темпов спонтанного возникновения заведомо генных мутаций и отдельных признаков злокачествннной трансформации также говорит о мутационном происхождении последних ( Varshaver N.B. et al., 1983 , Леликова Г.П. и др., 1985 , Bellett A., Younghusband H., 1979 ).

Показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные ( Shih C. et al., 1979 , Shih C. et al., 1981 , Cooper G.M. et al., 1980 , Krontiris T. G., Cooper G.M., 1981 , Perucho M. et al., 1981 ).

Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров , изменение структуры и экспрессии которых за счет различных мутационных событий, в том числе и точковых мутаций, приводит к злокачественной трансформации ( Rayter S.I. et al., 1989 ).

По современным представлениям, от трех до шести дополнительных генетических повреждений (в зависимости от природы исходной или предрасполагающей мутации, которая может предопределить путь развития заболевания [ Kinzler K.W., Vogelstein B., 1997 ] требуются для того, чтобы завершить процесс начавшейся неоплазии [ Vogelstein B., Kinzler K.W.,1993 ].

Данные эпидемиологических, клинических, экспериментальных (на культурах трансформированных клеток и на трансгенных животных) и молекулярно- генетических исследований хорошо согласуются с этими представлениями.

Действительно, развитие раковой опухоли многостадийно, и, в первом приближении, может быть описано как трансформация соматической клетки (иммортализация и потеря контактного ингибирования) в дезорганизованную группу клеток - опухоль; рост этой опухоли и ее малигнизация , т.е. приобретение злокачественного характера, заключающегося в способности к инвазии в соседние ткани и метастазированию .

Каждая стадия неоплазии сопряжена с приобретением клеткой одной или двух новых мутаций, регуляторного или структурного характера, которые, соответственно, активируют онкогены, или инактивируют супрессорные гены. При этом с каждой новой мутацией происходит как бы последовательное "клонирование" трансформированных клеток с наращиванием потенциала их канцерогенности.

Все это приводит нас к следующим заключениям.

Рак - неизбежный спутник долгоживущего организма: вероятность накопления соматической клеткой критического числа мутаций прямо пропорциональна времени жизни организма. Скорость развития этого генетического заболевания зависит как от наследственных, так и от внешних факторов (последние включают такие факторы загрязнения среды обитания как радиация, биологически активные вещества, канцерогены и т.д. ); наконец, она прямо зависит от защитных свойств организма, включая такие функции, как гуморальный и клеточный иммунитет , но, главным образом, репаративные функции клетки , обеспечивающие точность воспроизведения и сохранения ее генетического материала.