V. Зміст теми заняття

Гострі та хронічні лейкемії

Етіологія	Екзогенні фактори			Ендогенні фактори
	Віруси	Іонізуюче випромінювання, у т.ч. мобільні та радіотелефони, ТV, монітори	Хімічні речовини	Аплазії КМ з різних причин	Імунодефіцитні стани	Генетичний чинник

П атогенез

Концепція багатоступінчатого утворення лейкемічних клонів

Первинне ураження гемопоезу на рівні поліпотентних стовбурових клітин, які стають першоосновою лейкемічного клону

Порушення пролі-ферації клітин зі збереженням ди-ференціації (до-броякісне зростання)

Порушення апоптозу, імунні порушення

Вторинні мутації через нестабільність кліткового геному, можливість появи гібридних форм бластних клонів

Порушення проліферації та диференціації (злоякісне зростання)

Проліферація в кістковому мозку, накопичення маси пухлинних клітин

Пригнічення нормального кровоутвоення, лейкемічна інфільтрація органів та тканин, лімфоідних органів

Аутоімунні та інфекційно-запальні ускладнення

Діагностика	Типові клінічні прояви			Атипові прояви
	Підвищення температури тіла до субфебрильних цифр, зниження апетиту, наростаюча слабість, в’ялість, анемія, гранулопенія, тромбоцитопенія спочатку тільки у кістковому мозку.	Бластна трансформація кісткового мозку, збільшення лімфоїдних вузлів, органів, поява пухлинних інфільтратів, пригнічення нормального кровотворення; Основні клінічні синдроми: гіперпластичний, геморагічний, анемічний, інтоксикаційний	Інфекційні ускладнення: легень, ССС, ШКТ	двобічна припухлість привушних або інших слинних залоз	збільшення нирок	підшкірні вузлики	неврологічні розлади, внутрішньочерепні лейкемічні ураження	ураження гонад

Обов’язкові методи обстеження

Додаткові лабораторні методи обстеження

Додаткові методи обстеження

Скарги, Анамнез, Огляд, Пальпація, Перкусія, Аускультація

Клінічні аналізи: розвернутий аналіз крові, електроліти крові, коагулограма, мієлограма, аналіз сечі,

Rn-дослідження ОГК, УЗД органів черевної порожнини, ЕКГ, Цитохімічні маркери реакції: на глікоген, РАS реакції (ГЛЛ), кисла фосфотаза – Т-кліт., пероксидаза (пероксидаза + ліпіди)-, неспецифічний естерон, імуноглобулінів на поверхні клітинних мембран,

КЛАСИФІКАЦІЯ:

Гострі лейкемії За гісто(цито-)- генезом (ФАБ):

гостра лімфоїдна лейкемія – L 1, L 2, L 3,

Нелімфоїдні варіанти лейкемії: М0 – недиференційована

М1-малодиференційована мієлобластна

М2 – високодиференційована мієлобластна

М3 – промієлоцитарниа

М4-Мієлобластна

М5-Монобластний (мієло-монобластна)

М6-Еритробластна

М7-Мегакаріобластна

Хронічні лейкемії

мієлоцитарного походження: -хронічний мієлоїдний лейкоз; -еритремія; -поліцитемія Вакеза-Ослера

лімфоцитарного походження: хронічний лімфоїдний лейкоз; лімфоматоз шкіри (хвороба Сезарі); парапротеїнемічні лейкози (мієломна хвороба, первинна макроглобулінемія Вальденстрема, вороба важких ланцюгів Франкліна)

моноцитарного походження: -хронічний моноцитарний лейкоз; -гістіоцитози

Мієлодиспластичний синдром (МДС)

Рефрактерна анемія – РА

РАКС -рефрактерна анемія з надміром кільцевидних сидеробластів

РЦМД - рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією

РАНБ - рефрактерна анемія з надміром бластів і бластної трансформації

5 q – синдром

МДС – некласифікований

Хронічна мієломоноцитарна лейкемія

За картиною периферійної крові:

Лейкемічні

Сублейкемічні

Алейкемічні

Лейкопенічні

Періоди

передлейкемії

гострий,

ремісії

рецидивів,

термінальний

Лікування (ЛЕ)- сучасна ВFМ- програма	індукція ремісії (протокол №1)	консолідація ремісії (протокол М, протокол №2 програми ВFМ),	підтримуюча терапія

Немедикаментозне:

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК)

Режим,

Дієта

В большості сучасних програм терапії ГМЛ використовуються лікувальні підходи різної інтенсивності, що залежать головним чином від цитогенетичного прогнозу. В групі сприятливого прогнозу (ризик розвитку рецидивів 25% і менше) на постремісіийному етапі застосовують 2—4 курси інтенсивної хіміотерапії, яка включає високі дози цитарабіну. Проводити трансплантацію ГСК (аутологічну чи алогенну) у цій прогностичній групі не рекомендують через високу летальність, що нівелює потенційні переваги трансплантації по відношенню до протирецидивного ефекту. В групі межуточного цитогенетичного прогнозу (частота рецидивів 40—50%) на поремісійному етапі викпористовують декілька підходів: інтенсивну хіміотерапію, що включає високі дози цитарабину (2—4 курса), комбінацію інтенсивної хіміотерапії та трансплантації ГСК (аутологічна або алогенна від родичів (HLA-сувмісного донора). Пріоритетність того чи іншого лікувального підходу у цієї категорії хворих лишається предметом вивчення. Пацієнтам з групи несприятливого цитогенетичного прогнозу (частота рецидивів 70—80%) опісля досягнення ремісії виправдане проведення алогенної трансплантації ГСК від споріднених або неспоріднених HLA-сумісних донорів. Уваги заслуговує терапія гострого промієлоцитарного лейкозу. В її основі полягає ефект диференціації лейкемічних промієлоцитів до зрілих форм під впливом повністтю трансретиноєвої кислоти (третиноїн, ATRA). Даний препарат є одним з перших цільових препаратів, що використовуються в онкології. Застосування ATRA в якості індуктора диференціювання в комбінації з хіміопрепаратами в лікуванні гострого промієлоцитарного лейкозу дозволило суттєво знизити ранню смертність та кількість резистентних випадків захворювання, а також досягнути високих показників віддаленого безрецидивного виживання. При цьому, якщо ATRA використовуєеться з деб’юту захворювання, шанс на одужання мають біля 70% хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз. Важливою сучасною лікувальною стратегією є прицільна (таргетна) терапія, що направлена на відомі молекулярно-біологічні механізми патогенезу ГМЛ. Останнім часом клінічні випробування проходять моноклональні антитіла до антигену CD33 — гемтузумаб озогамицин, інгибітори фарнезилтрансферази — зарнестра, інгибітори гістондеацетилази — вальпроева кислота, інгибітори протеосом — бортезомиб, гіпометиліруючих агентів — децитабин та ін. Досягнення в лікуванні ГЛЛ у дітей по сей час використовуються в разробці протоколів терапії у дорослих хворих. Застосування цих програм лікування дозволило вилікувати значну частину дорослих хворих на ГЛЛ, хоч, на жаль, не призвело до такихож обнадійливих результатів, як у дітей. Це пояснюється біологічними відмінностями захворювання у дорослих та дітей. У дорослих пациентів з більшою частотою виявляються прогностично несприятливі аномалії каріотипу — транслокации t(9;22), t(4;11), реєструються більш висока кількість випадків лейкоцитозу в деб’юті захворювання. Також існують відмінності у метаболізмі метотрексату: відмічається зниження акумуляції лейкемічними клітинами його активного метаболіту. Очевидні відмінності в переносимості поліхіміотерапії. Більш висока частота розвитку токсичних ефектів спонукає проводити терапію з редукцією доз препаратів та подовженням міжкурсових інтервалів, що призводе до зменшення її ефективності. При використанні сучасних програм терапії повна ремісія досягаєеться у 70—90% хвори, але тільки 30—40% з них переживають 5-річний термін без рецидивів. У 70—80-х роках при лікуванні ГЛЛ використовувались уніфіковані (єдині для всіх варіантів захворювання) програми терапії. Аналіз результатів цих досліджень дозволив виділити цілу низку ознак, які мають прогночне значення, що в подальшому стало основою для створення диференцированих програм терапіїи ГЛЛ. В наш час загальновизнаними факторами прогнозу при ГЛЛ вважають вік хворих (молодше і старше 35 років), наявність таких несприятливих хромосомних аномалій, як транслокації t(9;22) або філадельфійска хромосома (Ph + ГЛЛ), t(4;11), гіперлейкоцитоз у деб’юті захворювання (кількість лейкоцітов понад 30 * 10⁹/л при В-лінійних формах ГЛЛ, понад 100 * 10⁹/л при Т-лінійних ГЛЛ), імунофенотипичні особливості пухлинних клетин, термін досягнення повної ремісії (менше чи більше 2—4 нед), а також кількість резидуальних лейкемічних клітин на різних етапах терапії. Важливе прогностне значення має кількість факторів несприятливого прогнозу в деб’юті захворювання. За даним D. Hoelzer at al. (1988), при відсутності факторів несприятливого прогнозу (вік більше 35 років, лейкоцитоз, тривалий термін досягнення постійної ремісії та несприятливий імунофенотип ГЛЛ) шанс пережити 5-річний рубіж без рецидиву мають приблизно 61% хворих; якщо виявлено 2 фактори — лише 25%. В той же час ніхто з паціентів не дожива до зазначеного терміну при виявленні 3 і більше прогностично несприятливих факторов. Добре відомо, що імунофенотип лейкемічних клітин визначає особливості клінічної картини, прогноз захворювання та ефективність терапії. Серед імунологічних варіантів ГЛЛ до прогностично несприятливих відносять про-В-ГЛЛ, при якому з високою частотою встановлюється t(4;1 1), а також деякі варіанти Т-ГЛЛ. Головними принципами терапії ГЛЛ є її багатокомпонентність з використанням цитостатиків із різними механізмами дії, глюкокортикостероїдів, включення етапів індукції, інтенсивної консолідації ремісії, підтримуючої терапії, обов’язкової профілактики нейролейкемії. Як правило, при всіх варіантах ГЛЛ, за вийнятком зрілоклітинного В-ГЛЛ, етап індукції ремісії збудований за єдиним принципом. Він включає 2 фази тривалістю по 4 тижні з використанням таких протипухлинних препаратів, як вінкристин, преднізолон, аспарагіназа, рубоміцин, цитарабін, 6-меркаптопурин. В різних групах ризику етап індукції може різнитися. При деяких варіантах ГЛЛ, які характеризуються вкрай несприятливим прогнозом (зрілоклітинний В-ГЛЛ, Ph+ ГЛЛ), стандартна терапія проводиться за спеціальними програмами. На посляремісійному етапі використовується диференцирована терапія в залежності від належності хворого до групи високого або низького ризику. Слід підкреслити, що, недивлячись на досягнуті успіхи в лікуванні ГЛЛ, питання про оптимальну індукційну та післяремісійну терапію на сьогоденні залишається відкритим. Сьогодні у багатоцентровому дослідженні вчених з німецької групи з дослідження ГЛЛ, проводиться кількисне визначення мінімальної залишкової хвороби (кількісний ПЦР-аналіз) на різних етапах терапії у пацієнтів в групі стандартного ризику, яка грунтується на загальновизнаних факторах прогнозу. Після досягнення повної ремісії та на протязі року післяремісійної терапії проводять якісне та кількісне вивчення мінімальної резидуальної хвороби. При виявлені залишкової популяції лейкемічних клітин після завершення етапу індукції ремісії та на протязі першого року терапії у цієї категорії хворих проводять інтенсифікацію терапії за рахунок трансплантації ГСК. Одне з провідних місць у сучасних лікувальих протоколах при ГЛЛ відводять трансплантації ГСК. Визначення необхідності, терміну виконання й виду трансплантації ГСК лишається предметом вивчення цілої низки багатоцентрових рандомізованих досліджень. За даними Європейської групи з трансплантації (EBMT), за 2002 р. В Європі при ГЛЛ було виконано загалом 1597 трансплантацій ГСК, з них 82% склали алогенні та 18% — аутологічі. Большість (73%) аутологічних і майже половина (46%) алогенних трансплантацій виконувалась в период повної ремісії. При трансплантациії кісткового мозку в період 1-й повної ремісії поканик 5-річного безрецидивного виживання склав 49%, у 2-му періоді та при резистентному перебігу захворювання — 31 и 18% відповідно. Суттєвою складовою сучасної терапії ГЛЛ є використання нових молекулярно-спрямованих препаратів. Прикладом є інгибітор ABL-тирозинкінази (препарат іматиніб, комерційна назва «гливек») при Ph+ГЛЛ. Відомо, що цей варіант ГЛЛ характеризується вкрай несприятливим прогнозом. При проведенні стандартної терапії тривалість ремісії не перевищує 9—16 міс., при цьому жоден з пацієнтів не переживає 5-річного терміну спостереження. Використання алогенної трансплантації в період 1-ї повної ремісії дозволило значно покращити віддалені результати терапії. Показники 5-річного загального виживання, за даними ряду дослідників, склали 27—65%, однак у 30% хворих виникали рецидиви захворювання. З початком використання іматиніба разом з цитотоксичними препаратами повної ремісії досягали у 90—95% хворих, в тому числі й молекулярної ремісії. Проведення алогенної трансплантації на післяремісійному етапі слідом за комбінованою терапією цитостатиками та іматинібом дозволяє збільшити 5-річне безрецидивне виживання до 78% .

VI. План та організаці йна структура заняття

1	2	3	4	5	6
№ п/п	Основні етапи заняття, їх функції та зміст	Навчальні цілі в рівнях засвоєння	Методи контролю і навчання	Матеріали методичного забезпечення: контролю, наочності, інструктивні	Розподіл часу у хвилинах
1. 2. 3.	Підготовчий етап Організаційні заходи Постановка навчальних цілей та мотивація Контроль вихідного рівня знань та навичок: 1. етіологія (ЛЕ) 2. ключові ланки патогенезу (ЛЕ) 3. клінічна класифікація (ЛЕ) 4. типові клінічні прояви неускладненого (ЛЕ) 6. лабораторна та інструментальна діагностика (ЛЕ) 7. ускладнення (ЛЕ) 8. принципи лікування (ЛЕ)	α=2 α=2 α=2 α=2 α=2 α=2 α=2	Індивідуальне усне опитування Тестовий контроль ІІ рівня Індивідуальне усне опитування Типова ситуаційна задача ІІ рівня Типова ситуаційна задача ІІ рівня Тестовий контроль ІІ рівня Типова ситуаційна задача ІІ рівня	П. ІІ «Навчальні цілі» П. І «Актуальність теми» Таблиця «Етіологія (ЛЕ)» Тестові завдання ІІ рівня Таблиця «Класифікація (ЛЕ)» Структурно-логічна схема (ЛЕ) Ситуаційні типові задачі ІІ рівня Тестові завдання ІІ рівня Ситуаційні задачі ІІ рівня Набір лікарських засобів	3 хв. 12 хв 20 хв.
4.	Основний етап Формування професійних навичок та вмінь: 1. провести курацію хворого на (ЛЕ), зібрати скарги, анамнез захворювання 2. провести об’єктивне обстеження хворого, виявити основні симптоми і синдроми (ЛЕ) 3. сформулювати та обґрунтувати попередній діагноз 4. скласти план лабораторного та інструментального обстеження хворого 5. інтерпретувати результати лабораторних та інструментальних досліджень 6. провести диференційну діагностику з клінічними станами, що супроводжуються схожими проявами 7. надати рекомендації стосовно режиму та дієти хворого на (ЛЕ) 8. скласти план лікування хворого на (ЛЕ) враховуючи стадії захворювання та наявність ускладнень 9. вміти надавати невідкладну допомогу у екстремальних ситуаціях	α=3 α=3 α=3 α=3 α=3 α=3 α=3 α=3 α=3	Практичний професійний тренінг Практичний професійний тренінг Практичний професійний тренінг Практичний професійний тренінг Практичний професійний тренінг Тестовий контроль ІІІ рівня Практичний професійний тренінг у вирішенні нетипових клінічних ситуацій Тестовий контроль ІІІ рівня Практичний професійний тренінг Практичний професійний тренінг у вирішенні нетипових клінічних ситуацій Тестовий контроль ІІІ рівня Практичний професійний тренінг у вирішенні нетипових клінічних ситуацій	Хворий Хворий Історія хвороби. Орієнтовна карта для формування професійних вмінь Історія хвороби. Орієнтовна карта для формування професійних вмінь Історія хвороби. Орієнтовна карта для формування професійних вмінь Ситуаційні нетипові задачі ІІІ рівня Тестові завдання ІІІ рівня Лист призначень Ситуаційні нетипові задачі та тести ІІІ рівня Алгоритми лікування хворого на (ЛЕ) Ситуаційні нетипові задачі ІІІ рівня Алгоритми надання невідкладної допомоги	115 хв.
5. 6. 7.	Заключний етап Контроль та корекція рівня професійних вмінь та навичок Підведення підсумків заняття Домашнє завдання (основна і додаткова література по темі)	α=3	Аналіз результатів клінічної роботи Вирішення нетипових задач та тестів ІІІ рівня Оцінка результатів клінічної роботи	Результати клінічної роботи Ситуаційні нетипові задачі та тести ІІІ рівня Тести ІІІ рівня Орієнтовна карта для самостійної роботи з літературою	25 хв.