15.9.5. Механизмы регуляции

болевой чувствительности

Установлено, что регуляция болевой чувствительности осуществляется вырабатываемыми в мозге морфиноподобны- ми веществами — опиоидными пептидами (эндогенными опиатами), к которым относят энкефалины, эндорфины и динорфины. Они выполняют функции нейромедиаторов и нейромодуляторов боли, контролируя синаптический выброс норадреналина, серотонина и других трансмиттеров.

•Эндорфины продуцируют нейроны гипоталамуса, таламу¬са, среднего мозга и моста, секреторные клетки гипофиза, откуда происходит высвобождение эндорфинов вместе с кор- тикотропином.

•Энкефалины вырабатывают нейроны, локализованные в желатинозной субстанции спинного мозга, в продолговатом и среднем мозге, в ядрах задней группы таламуса, гипоталаму¬се, нейрогипофизе, в полосатом теле.

•Динорфины синтезируют нейроны гипоталамуса.

Эндогенные опиаты реализуют свое действие, связываясь

с несколькими типами опиатных рецепторов на пре- и пост- синаптических мембранах нейронов и путей, проводящих но- цицептивных возбуждения, формируя пре- и постсинаптиче- ское торможение в ноцицептивной системе, что проявляется в состояниях гипоалгезии или аналгезии.

Установлено наличие мю-, дельта-, каппа-, сигма- и эпси-лон-рецепторов опиоидных пептидов. Наличие нескольких типов опиоидных рецепторов и избирательный характер свя¬зывания с ними различных опиоидных пептидов свидетельст¬вует о неоднозначности механизмов формирования болей различного генеза. Анальгетический эффект опиатных пепти¬дов при болях любой природы реализуется посредством мю- рецепторов; при болях, связанных с действием высоких тем¬ператур, — посредством дельта-рецепторов, а при болях вис¬церального происхождения — каппа-рецепторов.

Опиоидные пептиды влияют не только на процессы пере¬работки ноцицептивной информации, но изменяют и пове¬денческие реакции, память, секрецию гормонов гипоталаму¬са, процессы терморегуляции и ряд других функций, т.е. об¬ладают широким диапазоном регулирующих влияний.

Тормозное влияние на механизмы формирования боли оказывают и неопиоидные пептиды: холецистокинин, бомбе- зин, ангиотензин II, нейротензин, кальцитонин, окситоцин. Эти пептиды образуются в нейронах различных областей мозга и реализуют свое действие, связываясь со специфиче¬скими рецепторами на нейронах ноцицептивной системы. Их анальгетический эффект связан с генезом боли. Так, холеци-стокинин оказывает анальгетический эффект на боль, вы¬званную термическим раздражением, а нейротензин подавля¬ет висцеральную боль.

Наряду с пептидными механизмами в формировании боли и аналгезии участвуют и другие нейрохимические системы мозга: серотонинергическая, адренергическая, ГАМКергиче- ская.

Реализация эффектов антиболевых систем мозга осуществ¬ляется за счет работы нескольких основных механизмов, от¬личающихся друг от друга по длительности действия и нейро¬химической природе.

▲ Срочный механизм эндогенного обезболивания активирует¬ся непосредственно болевыми стимулами и реализуется структурами, входящими в систему нисходящего тормозного контроля. Продолжительность его действия соответствует времени действия болевого раздражения. Реализация этого механизма осуществляется посредством активации серото- нинергических и опиоидергических нейронов, входящих в состав ЦСОВ и ядер шва, а также адренергических нейронов ядер ретикулярной формации. Данный механизм обеспечива¬ет ограничение афферентного ноцицептивного потока па уровне релейных нейронов задних рогов спинного мозга и каудальных отделов ядер тригеминального комплекса. За счет наличия срочного механизма реализуется конкурентная анал- гезия — подавление реакции на болевой стимул при действии на организм другого болевого стимула, более сильного и при¬ложенного к другой рецептивной зоне.

а Короткодействующий механизм эндогенного обезболивания активируется при кратковременном действии на организм повреждающих и стрессогенных факторов. Центр его распо¬ложен в гипоталамусе, преимущественно в вентромедиальном ядре (ВМГ). Действие данного механизма реализуется по¬средством активации адренергических структур гипоталамуса. Кроме того, путем активирующих нисходящих влияний из ВМГ к ЦСОВ в формирование анальгетического эффекта во¬влекается система нисходящего тормозного контроля с ее се- ротонинергическими и опиоидными структурами. Функция короткодействующего механизма заключается в ограничении восходящего ноцицептивного потока как на сегментарном, так и на супраспинальном уровнях.

А Длительно действующий механизм эндогенного обезболива¬ния активируется при длительном действии на организм по-вреждающих факторов, вызывающих выраженный стресс. Его центром являются мотивациогенные (латеральное, супраоп- тическое и др.) ядра гипоталамуса. По нейрохимической при¬роде длительно действующий механизм является преимуще¬ственно опиоидным. Помимо этого, в его реализацию вовле¬каются серотонинергические и адренергические механизмы структур нисходящего тормозного контроля за счет наличия хорошо выраженных двусторонних связей между гипоталаму¬сом и системой ЦСОВ-ЯШ. Функции длительно действую¬щего механизма заключаются в ограничении восходящего но-цицептивного потока на всех уровнях ноцицептивной систе¬мы, а также в регуляции активности структур нисходящего тормозного контроля. Данный механизм участвует в выделе¬нии ноцицентивных возуждений из совокупности афферент¬ных потоков, их оценку и эмоциональную окраску, что обес¬печивает формирование быстрой генерализованной ответной реакции на повреждающие стимулы.

Аналгезия, связанная с работой данного механизма, про-должается и по окончании действия стрессогенного фактора, т.е. присутствует хорошо выраженный эффект последействия.

Тонический механизм эндогенного обезболивания находит¬ся в состоянии постоянной активности даже при отсутствии ноцицептивных воздействий за счет выраженной фоновой активности нейронов антиноцицептивной системы. Его цент¬ры расположены в орбитофронтальной области коры боль¬шого мозга и в гипоталамусе. Основными нейрохимическими механизмами являются опиоидный и пептидергический. Функция тонического механизма заключается в постоянном тормозном влиянии на активность ноцицептивной системы на всех уровнях ЦНС. За счет тонического механизма обеспе¬чивается ограничительная функция анальгетических систем мозга, препятствующая генерализации ноцицептивных воз¬буждений в ЦНС.

Ограничение поступления ноцицептивных возбуждений осуществляется антиноцицептивной системой с использова¬нием различных механизмов.

Установлено, что в поврежденных тканях, при воспалении в тканях внутренних органов синтезируются опиоидные пеп¬тиды, которые изменяют чувствительность хемоноцицепторов к алгогенам, модулируют процессы образования тканевых и плазменных алгогенов. Под влиянием эндогенных опиатов уменьшается образование брадикинина — одного из самых мощных плазменных факторов, вызывающих ощущение си¬льной боли при действии в ничтожных концентрациях. По¬мимо этого, опиоиды блокируют действие на хемоноцицеп- торы простагландинов, образующихся при повреждении или воспалении ткани (ПГЕ1, ПГЕ2, ПГР2). Эти эффекты обна¬ружены при повреждающем воздействии как на кожу, так и на пульпу зуба.

На уровне задних рогов спинного мозга, интерполярной и каудальной частей ядра спинального тракта тройничного нер¬ва антиноцицептивные влияния реализуются несколькими путями: 1) пресинаптическим торможением передачи возбуж¬дения от ноцицептивных афферентных волокон; 2) поетеи- наптическим торможением нейронов, формирующих слино- таламический тракт; 3) гуморальными эффектами централь¬ных опиоидов.

•Пресинаптическое торможение ноцицептивных нервных волокон, передающих информацию от периферических но- цицепторов к ноцицептивным нейронам I и II пластин Рек- седа спинного мозга, осуществляется путем активации опиат- ергических синапсов надсегментарных антиноцицептивных структур на пресинаптических терминалях ноцицептивных волокон. Помимо этого, вследствие активации надсегментар- ными структурами энкефалинсодержащих нейронов (ЭСН), расположенных в I, II и V пластинах, также может возник¬нуть пресинаптическое торможение этих терминален.

Результатом активации этих механизмов является сниже¬ние выделения вещества П в синапсах первичных болевых путей, формирование длительной их деполяризации и, следо¬вательно, ограничение ноцицептивной импульсации, посту¬пающей от ноцицепторов в центр.

•Постсинаптическое торможение переключательных «но-цицептивных» нейронов (ПНН) задних рогов и ядер тригеми- нального комплекса обусловлено непосредственным действи¬ем на них надсегментарных опиатергических антиноцицеп- тивных структур и энкефалинсодержащих нейронов задних рогов. Один из механизмов действия опиоидов заключается в мобилизации внутриклеточного Са+ из депо, что в свою оче¬редь приводит к увеличению кальцийзависимого транспорта ионов калия и гиперполяризации мембран ПНН. Другой ме¬ханизм связан с угнетением опиатами функции аденилатцик- лазы, обеспечивающей образование из АТФ вторичного по¬средника цАМФ, модулирующего активность внутриклеточ¬ных протеиназ, и через их участие — физиологический ответ нервной клетки. Снижение синтеза вторичного посредника приводит к резкому ослаблению физиологического ответа клетки. В результате уменьшается вызванная повреждающим воздействием активность ПНН.

Эндорфины могут ограничивать активность сегментарных ноцицентивных нейронов гуморальным путем при увеличе¬нии их содержания в спинномозговой жидкости и в крови. Это наблюдается в результате увеличения активности эндор- финсодержащих нейронов надсегментарных антиноцицеп- тивных структур при действии повреждающих стимулов. Для действия эндорфинов характерно развитие гиперполяризации ноцицентивных нейронов.

Влияние серотонинергических и адренершческих струк¬тур антиноцицептивной системы формируют как пре-, так и постсинаптические эффекты на ПНН, аналогичные описан¬ным выше.

Болевая чувствительность зависит от взаимодействия всех функционирующих механизмов как ноцицептивной, так и антиноцицептивной систем, которые могут ослаблять или усиливать друг друга {рис. 15.20). Ноцицептивная и антино- цицептивная системы входят в одну функциональную систе¬му, полезным приспособительным результатом которой явля¬ется сохранение целостности тканей организма. Нормальное функционирование данной системы возможно только при со-хранении активности обеих взаимодействующих частей. Из-менения тонуса антиноцицептивной и ноцицептивной сис¬тем носят адаптивный характер и проявляются в изменениях уровня болевой чувствительности. Состояние гипералгезии может развиваться как вследствие увеличения активности но¬цицептивной системы, так и при снижении активности анти¬ноцицептивной системы. При гипоалгезии наблюдаются про¬тивоположные взаимоотношения. Так, например, снижение болевых порогов при формировании реакции насторажива- ния, эмоции страха создает более широкие возможности для обнаружения раздражителей, несущих опасность для организ¬ма. Повышение болевых порогов при эмоциях ярости, агрес¬сии расширяет возможности организма в формировании ак¬тивного оборонительного поведения. Взаимодействие ноци¬цептивной и антиноцицептивной систем обеспечивает ограничение поступления ноцицептивных возбуждений в ЦНС. Это проявляется в нарастающем тормозном влиянии со сто¬роны антиноцицептивной системы на ПНН спинного мозга и тригеминального комплекса в ответ на нарастающий по силе ноцицептивный стимул. Таким образом, антиноцицсп- 

тивная система препятствует развитию избыточного ноци- цептивного возбуждения, чреватого развитием болевого шока при действии слабых и относительно сильных болевых раз¬дражений. Это ограничение имеет определенный предел: при действии сверхсильных болевых раздражений на организм антиноцицептивная система не способна выполнить функ¬цию «ограничителя», что и приводит к развитию болевого шока.

Взаимодействие ноцицептивной и антиноцицептивной си¬стем обеспечивает формирование порога боли: чем слабее тормозные влияния антиноцицептивных систем, тем ниже порог болевой чувствительности. Активность же самих анти¬болевых систем генетически детерминирована; генетически закладывается базисный, исходный, уровень болевой чувст¬вительности, который в процессе жизнедеятельности изменя¬ется под влиянием доминирующей мотивации, эмоций, об¬становочной афферентации, циркадианных ритмов и других факторов.