Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм наследственных заболеваний человека

Если определяющая роль в патогенезе заболевания принадлежит одному гену, но этот ген в разных семьях разный, то говорят о генетической гетерогенности. Одна и та же фенотипическая картина может быть обусловлена мутациями в различных генах. Генетическая гетерогенность - явление, характерное почти для любого наследственного заболевания человека. При картировании генетическая неаллельная гетерогенность ведет к тому, что в одной родословной болезнь может косегрегировать с одним генетическим маркером, а в другой - совершенно с другим.

Генетическая гетерогенность характерна для большинства наследственных заболеваний. Ее обусловливают разные мутации одного гена ( аллельная гетерогенность ) или мутации разных генов ( неаллельная гетерогенность , или локусная гетерогенность ).

Например, болезнь Шарко-Мари-Туса , врожденная нейросенсорная тугоухость и пигментная дегенерация сетчатки могут наследоваться как аутосомно-доминантно , так и аутосомно-рецессивно или Х-сцепленно . Обычно причина - неаллельная гетерогенность; но разнообразие аллелей в одном локусе также влияет на характер наследования.

Клинически сходные нарушения свертывания вызывают мутации в двух разных локусах Х-хромосомы : одна вызывает недостаточность фактора свертывания VIII ( классическая гемофилия , гемофилия A ), а другая - недостаточность фактopa IX ( гемофилия В , или болезнь Кристмаса ).

Наследственную метгемоглобинемию , когда-то считавшуюся однородным заболеванием, вызывают по меньшей мере 10 разных мутаций в трех различных локусах: две мутации гена альфа-цепи глобина , три мутации гена бета-цепи глобина и по меньшей мере пять мутаций гена НАДН-дегидрогеназы .

Особенно впечатляет масштаб аллельной гетерогенности. Известно большое число мутаций, которые вызывают гемоглобинопатии , муковисцидоз , семейную гиперхолестеринемию ,фенилкетонурию и семейный рак молочной железы типа 1 . Гетерогенность симптомов чаще всего обусловлена разными мутациями в одном гене.

Больные с аутосомно-рецессивными болезнями часто являются смешанными гетерозиготами , то есть у них имеется два разных мутантных аллеля , как, например, при гемоглобинопатии SC илимуковисцидозе, обусловленном генотипом дельтаF508/G542Х . Однако при широком распространении в популяции определенных мутантных аллелей или среди детей отблизкородственных браков больные обычно гомозиготны, как, например, присерповидноклеточной анемии с генотипом SS или муковисцидозе с генотипом дельтаF508/дельтаF508 .

Многообразие симптомов, обусловленное аллельной гетерогенностью , особенно важно. Например, из-за разной тяжести двух заболеваний - тяжелого летального синдрома Гурлер (мукополисахаридоза типа IH ) и более легкого синдрома Шейе ( мукополисахаридоза типа IS ), поражающего только кости и суставы, - их считали разными наследственными болезнями. На самом деле оба они вызваны недостаточностью альфа-L-идуронидазы . Аналогично, и тяжело протекающая миопатия Дюшенна , и более легкая миопатия Беккера вызваны делециями в одном гене, чаще всего со сдвигом рамки считывания при миопатии Дюшенна и без сдвига рамки считывания при миопатии Беккера. Классическая и легкая формы аденоматозного полипоза толстой кишки проявляются в разном возрасте (разница составляет 15 лет), так что легкая форма заболевания минимально влияет на репродуктивную функцию, но нераспознанные мутантные аллели существенно повышают риск рака толстой кишки .

Известно множество других примеров разнообразия симптомов, обусловленного аллельной гетерогенностью . Классическая картина заболевания часто обусловлена нулевой мутацией , а другие мутации, лишь частично подавляющие функцию генного продукта, вызывают почти непрерывный ряд более легких вариантов болезни. В начале этого ряда находятся мутантные аллели, кодирующие продукты, которые чаще всего не вызывают функциональных отклонений, во всяком случае без дополнительных внешних воздействий. Сюда же относятся и бессимптомные отклонения биохимических показателей. Очевидно, что количество нормального генного продукта, способное предотвратить болезнь, зависит от других наследственных и внешних факторов. Например, больной с доброкачественной метилмалоновой ацидемиейпопадает в группу риска при большинстве нарушений катаболизма , так что здесь "доброкачественность" - понятие условное. Такие состояния находятся посередине междумоногенными и полигенными болезнями.

Симптоматика наследственных болезней широко варьирует. При накоплении наблюдений одних и тех же нозологических форм оказалось, что клинический полиморфизм генных болезней выражен не меньше, чем таковой ненаследственных болезней. Клинический полиморфизм генных болезней проявляется в разных сроках начала заболевания у инвалидов, полноте и тяжести симптоматики (глубина патологического процесса), продолжительности болезни, степени инвалидности, толерантности к терапии, в сроках сокращения продолжительности жизни. Вместе с тем следует подчеркнуть, что для генных болезней не бывает плавных переходов от нормы к патологии. Даже самая легкая форма болезни отличается от нормы минимальными диагностическими критериями. Речь идет о генетическом правиле: нормальный генотип детерминирует нормальный фенотип, а мутантный генотип детерминирует мутантный фенотип (болезнь).

Впервые явление клинического полиморфизма наследственных болезней начал глубоко анализировать еще в 20-30-х годах выдающийся генетик и невропатолог С. Н. Давиденков. На примере изучения наследственных болезней нервной системы он показал роль окружающей среды, характера мутации и генотипа в целом (генотипическая среда для мутировавшего гена) в причинах клинического полиморфизма. Ученый открыл явление генетической гетерогенности (см. ниже), маскирующееся под клинический полиморфизм. Речь идет о генокопиях болезней, которые к истинным причинам клинического полиморфизма не имеют отношения. Изучение причин клинического полиморфизма позволило С. Н. Давиденкову разрабатывать методы лечения болезни и профилактики осложнений, открывать новые формы болезней.