
- •Классификация хромосомной патологии, ее частота и группы риска по возникновению. Показания для цитогенетического исследования кариотипа.
- •Показания к исследованию кариотипа у детей и взрослых следующие:
- •Хромосомные синдромы: Дауна
- •Эдвардса
- •Клайнфельтера
- •Шерешевчкого-Тернера
- •Синдром фрагильной X-хромосомы (Мартина-Белла)
- •Наследственные синдромы нарушения половой дифференцировки Синдром де ля Шапелля
- •Синдром тестикулярной феминизации
- •Синдром неполной мускулинизации
- •Синдром недостаточности 5-альфа-редуктазы
- •Менделирующие признаки человека. Генные болезни, их этиология и классификация.
- •Наследственные заболевания крови Гемоглобинопатии
- •Талассемии
- •Серповидноклеточная анемия.
- •Анемия Минковского-Шоффара
- •Гемофилии
- •Наследственные болезни нервной системы Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена/Бекера
- •Спинальная мышечная атрофия
- •Болезни тринуклеотидных повторов. Миотоническая дистрофия
- •Хорея Гентинктона
- •Атаксия Фрийдреха
- •Наследственные болезни обмена Нарушение метаболизма углеводов Гликогенозы
- •Галактоземия
- •Аминоацидопатии Фенилкетонурия
- •Муковисцидоз
- •Нарушение метаболизма гормонов. Адрено-генитальный синдром
- •Врожденный гипотиреоз
- •Лизосомные болезни Мукополисахаридозы
- •Сфинголипидозы
- •Заболевания соединительной ткани Синдром Морфана
- •Митохондриальные заболевания: классификация, клиническая картина, особенности наследования, профилактика
- •Генетический контроль над стадиями индивидуального развития.
- •Дифференциальная активность генов в онтогенезе
- •Значение генетики для медицины
- •Классификация наследственной патологии
- •Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм наследственных заболеваний человека
- •Медико-генетическое консультирование: задачи и проблемы
- •Функции врача-генетика
- •Организация медико-генетической службы в россии
- •Общие признаки диагностики наследственных заболеваний человека
- •Общая характеристика методов профилактики наследственных заболеваний.
- •Показания к проведению пренатальной диагностики. Инвазивные и неинвазивные методы исследования, их характеристика.
- •Факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями
- •Характеристика задач экологической генетики. Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов :загрязнение атмосферы, пищевые вещества, физические факторы
- •Характеристика задач фармокологической генетики. Типичные патологические фармокологические реакции.
- •Эффекты хромосомных мутаций в онтогенезе.
Митохондриальные заболевания: классификация, клиническая картина, особенности наследования, профилактика
Митохондриальные болезни — большая группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением структуры и биохимических процессов в митохондриях. Убедительные данные об этиологической роли мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) при наследственных заболеваниях человека были получены в 1988 г.
Митохондрии — внутриклеточные органеллы, присутствующие в каждой клетке человека (кроме зрелых эритроцитов) в виде нескольких сотен копий.
. Еще в 1963 г. было установлено, что митохондрии, в отличие от других клеточных органелл, имеют свой собственный геном, представленный единственной кольцевой хромосомой длиной в 16569 п.н. (гл. 15). Существует рад особенностей строения и функционирования мтДНК по сравнению с адерным геномом. Прежде всего, это — отсутствие интронов, вследствие чего наблюдается высокая плотность и значительное уменьшение промежутков между генами по сравнению с адерной ДНК. Кроме того, большинство митохондриальных м PH К не содержат 5'- и З'-нетранслиру- емые последовательности. Внутренняя и внешняя цепи митохондриальной хромосомы имеют разную плотность и обозначаются как Н — тяжелая цепь и L — легкая цепь. Ми-тохондриальная ДН К имеет D-петлю, которая представляет собой ее регуляторную область. В D-петле локализован участок начала репликации для Н-цепи. Синтез Н-цепи происходит по часовой стрелке вокруг мтДНК, после прохождения 2/3 цепи начинается репликация L-цепи, которая происходит против часовой стрелки, т.е. в обратном по отношению к Н-цепи направлении. Таким образом, репликация мтДНК предсталя- ет собой двухступенчатый асинхронный процесс.
На основании суммирования этиологических и патогенетических факторов соз-дана современная классификация митохондриальных заболеваний. В соответствие с этой классификацией выделяют три основные группы митохондриальных болезней, которые в свою очередь, включают несколько подгрупп.
1. Болезни, обусловленные дефектами мтДНК:
а) точковыми мутациями
б) делециями
в) изолированными дупликациями или в сочетании с делециями
2. Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК:
а) мутациями, нарушающими работу электронтранспортной цепи митохондрий;
б) мутациями, нарушающими окислительное фосфорилирование;
в) мутациями, вызывающими дефекты ферментов цикла Кребса;
г) мутациями, нарушающими утилизацию субстратов;
д) мутациями, нарушающими транспорт субстратов.
3. Болезни, обусловленные дефекталш мтДНК, которые вызваны нарушением ядерной ДНК.
а) тканеспецифическими делециями или дупликациями мтДНК;
б) истощением (деплецией) мтДНК.
Общая характеристика метохондриальных
заболеваний обусловленных мутациями
в метохондриальном геноме.
1. Материнский тип передачи. В
настоящее время показано, что все
митохондрии человека имеют материнское
происхождение и получены человеком с
материнской яйцеклеткой. Митохондрии,
находящиеся в сперматозоиде, используются
им для энергетического обеспечения его
проникновения в яйцеклетку. Таким
образом, при наличии мутации в том или
ином количестве митохондрий яйцеклетки
мать может передать мутантные митохондрии
свом детям обоего пола.
2. Феномен гетероплазмии. Клетки
больного с митохондриальной патологией
со-держат мутантные и нормальные
митохондрии, распределение которых
происходит случайно при клеточном
делении.
3. Зависимость тяжести клинических
проявлений от характера мутационного
повреждения митохондриального генома,
содержания мутантной мтДНК в клетке, а
также от энергетической потребности
различных органов и тканей. По
чувствительности к недостатку
энергетического субстрата органы можно
расположить (в порядке убывания) следующим
образом: центральная нервная система,
скелетные мышцы, сердечная мышца, почки,
печень, эндокринная система. Необходимо
отметить, что тяжесть митохондриальных
заболеваний прогрессирует с возрастом,
что объясняется увеличением числа
спонтанно возникающих мутаций в
митохондриальной ДНК в процессе старения
организма.
4. Высокая частота спорадических
случаев. Скорость мутирования
митохондри-альной ДНК в 6—17 раз выше,
чем ядерной ДНК, что обусловливает
высокую частоту спорадических случаев
митохондриальных заболеваний и определяет
значительную роль мутаций митохондриального
генома в возникновении хронических
прогрессирующих и дегенеративных
заболеваниях человека. Показано, что
одной из причин возникновения
биоэнергетической недостаточности и
слабости сердечной мышцы у людей с
24-летнего возраста являются мутации:
прежде всего, делеции в митохондриальном
геноме.
Митохондриальные заболевания характеризуются значительным разнообразием клинических проявлений. Описаны различные сочетания следующих клинических признаков:
1) повторные коматозные состояния, сопровождающиеся ацидозом крови и уве-личением концентрации кетоновых тел;
2) задержка физического развития, нанизм;
3) дисфункция щитовидной железы;
4) симптомы поражения различных отделов нервной системы (судороги, атак-сия, полинейропатия, атетоз, изменение мышечного тонуса и др.);
5) миопатии и кардиомиопатии;
6) тубулопатии, витамин-Э-резистентный рахит;
7) диарея, целиакие-подобный синдром;
8) печеночная недостаточность;
9) атрофия зрительных нервов;
10) панцитопения, макроцитарная анемия.
Основные биохимические маркеры митохондриальных заболеваний следующие:
1) увеличение концентрации лактата в крови—лактат-ацидоз, особенно усилива-ющийся при нагрузке глюкозой или физическими упражнениями;
2) гиперкетонемия, в том числе парадоксальная, и гиперкетонурия;
3) нарушение соотношения лактат/пируват в крови;
4) повышение концентрации ацетоацетата и 3-ОН-бутирата.
Определение этих метаболитов должно быть обязательным этапом биохимиче-ской диагностики митохондриальных заболеваний. Однако при интерпретации ре-зультатов исследования необходимо учитывать следующие моменты:
1) повышение концентрации этих метаболитов не дает основания однозначно ди-агностировать наследственное митохондриальное заболевание;
2) диагностическая ценность этих показателей выше после пищевой нагрузки, чем натощак;
3) эти показатели неравнозначны при различных митохондриальных заболеваниях.
В качестве примеров, демонстрирующих особенности проявления и течения мито-хондриальных заболеваний, рассмотрим несколько синдромов: 1) возникающих в результате крупных делеций или точковых мутаций в мтДНК, 2) характеризующих-ся перестройками в мтДНК, которые обусловлены мутациями в ядерном геноме.
Синдром Кернс-Сеира
Заболевание было впервые описано в 1958 г. Большинство случаев обусловлено крупными делециями в мтДНК протяженностью от 2 до 10 т.п.н. Наиболее часто размер делеции составляет 4977 п.н. Очень редко клинические проявления заболе-вания сопровождаются дупликациями или точковыми мутациями в митохондриаль-ном геноме. Большинство описанных случаев — спорадические, что можно объяс-нить как высокой частотой мутирования митохондриальной ДНК, так и ограничен-ной способностью к оплодотворению ооцитов, содержащих крупные делеции в ДНК митохондрий. Предполагается, что наиболее часто делеции возникают в мито-хондриях соматических клеток в период раннего эмбрионального развития. Более чем 50% больных с СКС одновременно с делецией имеют дупликацию D-петли мтДНК, унаследованную ими от матери. Наличие такой дупликации, по-видимому, предрасполагает к появлению делеции. Еще одним фактором, дестабилизирующим митохондриальный геном, могут быть шпилечные структуры, образованные грани-чащими с делециями последовательностями мтДНК. Аномально слившиеся в ре-зультате делеции гены могут транскрибироваться, но не способны к трансляции; та-ким образом, кодируемые ими белки в организме больного отсутствуют.
СИНДРОМ MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные эпизоды)
Синдром MELAS - заболевание, обусловленное точковыми мутациями в митохонд-риальной ДНК. Возраст начала заболевания широко варьирует от младенческого до взрослого, однако наиболее часто первые признаки обнаруживаются в возрасте от 5 до 15 лет. В большинстве случаев болезнь дебютирует инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой психомоторного развития. Наиболее часто инсульты локализуются в височной, теменной или затылочной долях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и гемианопсией и имеют тенденцию к быстрому восстановлению. Причиной возникновения инсультов является митохондриальная ангиопатия, характеризующаяся избыточной пролиферацией митохондрий в стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования заболевания, на фоне рекуррентного характера инсультов нарастает неврологическая симптоматика — у больного возникают мышечная слабость, судороги, миоклонии, атаксия и нейросенсорная тугоухость. В небольшом проценте случаев помимо неврологической симптоматики возникают эндокринные расстройства в виде сахарного диабета и гипофизарного нанизма.
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ДЕЛЕЦИЙ мтДНК
Синдром множественных делеций мтДНК наследуется в соответствии с менделев- скими закономерностями, наиболее часто по аутосомно-доминантному типу. Хара-ктерный признак этих заболеваний - наличие делеций нескольких участков мтДНК, обусловливающих нарушение структуры и функционирования ряда мито-хондриальных генов. Механизм возникновения этих нарушений до конца не выяс-нен. Возможно в его основе лежит возникновение мутаций в ядерных регуляторных генах, контролирующих репликацию мтДНК. Мутации в этих генах могут либо об-легчать процесс возникновения перестройки мтДНК, либо снижать активность фа-кторов, распознающих или элиминирующих спонтанно возникающие перестройки. В настоящее время картировано три таких гена — в области хромосом 10q 23.3-24, Зр 14.1-21 и 4q35 — однако, идентифицирован только один - который кодирует фер-мент аденин-нуклеотид-транслоказу 1, снижение концентрации которой приводит к нарушению метаболизма аденина и нарушению процессов репликации.