Атаксия Фрийдреха

Атаксия Фридрейха - наследственное заболевание, связанное с преимущественной дегенерацией проводящих систем спинного мозга и периферических нервных волокон. Ген заболевания выявлен на хромосоме 9 . Заболевание начинается в возрасте 8-15 лет с шаткости при ходьбе и частых падений . Атаксия Фридрейха - самый частый вариант наследственных атаксий. Она составляет половину всех заболеваний этой группы. Похожую клиническую картину дает атаксия при наследственном авитаминозе Е .

Клиническая картина. Заболевание начинается до 25 лет и характеризуется прогрессирующей неустойчивостью при ходьбе , частыми падениями и тремором туловища . Неврологические нарушения больше выражены в ногах. Иногда первым признаком заболевания может быть дизартрия , реже - прогрессирующий сколиоз , деформация стопы , нистагм или поражение сердца .

Неврологическое обследование выявляет нистагм , отсутствие саккад , тремор туловища , дизартрию , дисметрию , статическую атаксию и локомоторную атаксию , патологические разгибательные рефлексы (при нормальном тонусе мышц конечностей и туловища), отсутствие сухожильных рефлексов и преимущественно дистальные парезы . Исчезает вибрационная чувствительность и исчезает проприоцептивная чувствительность . Половина больных не доживает до 35 лет. Прогноз благоприятнее у женщин: более 20 лет с начала заболевания живут 100% женщин и только 63% мужчин.

Поражение сердца ( кардиомегалия , симметричная гипертрофия миокарда , шум и нарушения проводимости ) наблюдается у 90% больных. Изредка наблюдаются умственная отсталость или иные психические расстройства . У 20% больных обнаруживают сахарный диабет . Он может быть обусловлен инсулинорезистентностью, нарушением функции или деструкцией бета-клеток поджелудочной железы . Связь между геном атаксии Фридрейха и геном, определяющим предрасположенность к сахарному диабету , не выявлена. Характерны деформации скелета : полая стопа , косолапость и сколиоз .

Основная локализация поражения: спинной мозг и периферические нервы . Возможна легкая атрофия мозжечка и атрофия извилин больших полушарий . Склерозу и дегенерации в основном подвергаются спиноцеребеллярные пути , латеральные кортикоспинальные пути и задние канатики . Описана дегенерация ядер языкоглоточного нерва , блуждающего нерва и подъязычного нерва , а также ядер мозжечка . Единственным гистологическим изменением коры головного мозга бывает уменьшение числа клеток Беца в прецентральной извилине .

Значительные изменения находят в периферических нервах: исчезают толстые миелиновые волокна, истончаются аксоны и миелиновые оболочки тонких миелиновых волокон.

В сердце выявляют гипертрофию и фиброз кардиомиоцитов , очаговую фибромышечную дисплазию с отложением ШИК-позитивного вещества под интимой и в медии сосудов, полиморфизм ядер кардиомиоцитов, очаговую дегенерацию миелиновых и безмиелиновых нервных волокон и внутрисердечных нейронов.

Генетика. Ген, мутация которого обусловливает атаксию Фридрейха (классическую форму), локализуется в сегменте 9q13 и кодирует белок фратаксин . Он содержит участок с тринуклеотидными повторами ГАА в первом интроне. В норме в этом участке 7-22 повторов ГАА, у больных 200-900. Большинство больных гомозиготны; содержание мРНК у них так мало, что иногда она вообще не определяется (в отличие от здоровых лиц и носителей гена атаксии Фридрейха). Заболевание обусловлено нарушением функции фратаксина .

Клинически атаксия Фридрейха не отличается от атаксии при наследственном авитаминозе Е .

Различают два наследственных заболевания, при которых атаксия сочетается с нарушением взаимодействия витамина Е и ЛПОНП : атаксия при наследственном авитаминозе Е и абеталипопротеидемия ( синдром Бессена-Корнцвейга ). Определены молекулярно-генетические основы этих заболеваний.

Абеталипопротеидемия обусловлена мутацией гена, кодирующего образование большей субъединицы микросомального белка - переносчика триглицеридов . Дефект этого белка сопровождается нарушением продукции ЛПОНП печенью . Поскольку ЛПОНП участвуют в транспорте витамина Е и других жирорастворимых веществ к тканям, развивается дефицит витамина Е - в том числе в центральной и периферической нервной системе.

Наследственный авитаминоз Е обусловлен мутацией гена, кодирующего образование белка - переносчика альфа-токоферола . Этот ген располагается на 8-й хромосоме ( сегмент 8q13 ). В результате нарушается связывание витамина Е с ЛПОНП , секретируемыми печенью, и возникает дефицит витамина Е в тканях.

Как отсутствие ЛПОНП при абеталипопротеидемии , так и нарушение связывания витамина Е с ЛПОНП при наследственном авитаминозе Е сопровождается атаксией