Серповидноклеточная анемия.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ. Серповидноклеточная анемия (СА) - группа генетически гетерогенных заболеваний, возникающих у гомо- и гетерозигот по мутации в гене Р-глобина, детерминирующей серповидную форму эритроцитов. Это заболевание было впервые описано в 1910 году. Наибольшее количество гетеро-зиготных носителей аномального гемоглобина (HbS) обнаружено в эндемичных по малярии регионах планеты — в Центральной Африке, Средиземноморье, Индии, странах Ближнего и Среднего Востока, что связано с устойчивостью обладателей такого генотипа к малярии. Около 8% афроамериканцев гетерозиготны по HbS. Причиной образования гемоглобина S является точковая мутация, в результате которой в 6-ом положении полипептидной цепи Р-глобина аминокислота валин заменяется на глутамин. Эта замена приводит к пониженной растворимости гемоглобина и повышению его полимеризации, что в свою очередь обусловливает изменение формы эритроцитов на серповидную. Такие эритроциты становятся ригидными, теряют пластичность, закупоривают мелкие сосуды и гемолизируются. Закупорка сосудов часто приводит к образованию очагов ишемии, а при длительном течении заболевания — инфарктов во внутренних органах, костном мозге и головном мозге. Заболевание часто имеет приступообразное течение. Появление ишемических кризов часто провоцируется тканевой гипоксией, снижением pH крови, повышением температуры тела и замедлением кровотока. Обычно выделяют несколько фаз криза: ишемическую, длительностью до шести часов; инфарктную, длительностью до 3 суток; ми- кроэмболическую, длительность которой варьирует у различных больных от недели до месяца. Типичными симптомами ишемической фазы являются сильные боли в позвоночнике, крупных суставах, костях. Если в начале этой фазы начать интенсивное лечение, то возникновение других фаз заболевания можно предотвратить. При отсутствии лечения или недостаточной терапевтической эффективности используемых препаратов возникает инфарктная фаза, во время которой боли усиливаются. Появляются лихорадка и симптомы вегето-сосудистой дистонии. Для микроэмбо- лической фазы характерны симптомы закупорки кровеносных сосудов, клинические проявления варьируют в зависимости от локализации участка эмболии. В меж- приступный период у больных регистрируется умеренная нормохромная анемия. К наиболее грозным осложнениям заболевания можно отнести инсульты мозга, остеомиелит, переломы конечностей, калькулезный холецистит.

Диагностика заболевания основывается на типичных клинических симптомах, выявлении серповидных эритроцитов в крови, а также обнаружении мутаций в гене (3-цепи гемоглобина при проведении молекулярно-генетического анализа.

Анемия Минковского-Шоффара

Одна из наиболее распространенных мембранопатий — микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара (OMIM: 182900). Ее частота составляет2:10000 новорожденных. Это генетически гетерогенная группа гемолитических сфероцитарных анемий, две из которых встречаются чаще других: первая обусловлена мутациями в гене белка спектрина, вторая связана с мутациями в гене белка анкирина. Оба эти белка обеспечивают целостность мембраны эритроцитов и ее устойчивость к деформации. Схема расположения белков мембраны эритроцита представлена на рис. 23.12. Спектрин представляет собой тетрамер из 2137 аминокислот, состоящий из двух неидентичных цепей - а и р. Анкирин, состоящий из 1880 аминокислот, обеспечивает связь с липидными слоями мембраны и пространственную ориентацию спектрина и его взаимодействие с цитоплазматическими белками. Ген a-цепи спектрина локализован на хромосоме lq21, р-цепи - на хромосоме 14 q22-q23, а ген анкирина - в области хромосомы 8р 11.2. Мутации в гене a-цепи спектрина и промоторном районе гена анкирина при-водят к возникновению редких аутосомно-рецессивных вариантов сфероцитоза, а мутации в гене p-цепи спектрина вызывают распространенный аутосомно-доминант- ный вариант сфероцитоза первого типа. В результате мутаций в гене спектрина и анкирина нарушается поверхностная структура мембраны эритроцитов и снижается мембранный индекс, что приводит к появлению сферической формы эритроцитов. Микросфероциты не обладают пластичностью нормальных эритроцитов и задерживаются при прохождении из пульпы селезенки в венозные сосуды.

Клинические проявления сфероцитарных анемий часто возникают в старшем школьном и юношеском возрасте и характеризуются эпизодами желтухи, сопрово-

ждающейся потемнением мочи и появлением интенсивно окрашенного кала. По мере прогрессирования заболевания возникают гепатомегалия и спленомегалия. В редких случаях на коже голеней больных образуются длительно незаживающие язвы. В далеко зашедших случаях может развиться желчекаменная болезнь. Анализ крови больных свидетельствует об анемии, в препаратах выявляются эритроциты сферической формы, имеющие пониженную осмотическую резистентность (см. рис. 23.11).

В настоящее время наиболее эффективный метод лечения — спленэктомия, после которой происходит купирование большинства клинических признаков.

Диагностика заболевания осуществляется на основании характерных клинических проявлений, обнаружения эритроцитов сферической формы в крови больного, атакжеДНК-анализа, направленного на идентификацию мутаций в генах спектри- на и анкирина.