Оглавление

Классификация хромосомной патологии, ее частота и группы риска по возникновению. Показания для цитогенетического исследования кариотипа. 4

Показания к исследованию кариотипа у детей и взрослых следующие: 6

Хромосомные синдромы: 6

Дауна 6

Патау 7

Эдвардса 8

Клайнфельтера 8

Шерешевчкого-Тернера 9

Поли-X 9

Поли-Y 10

Синдром фрагильной X-хромосомы (Мартина-Белла) 10

Наследственные синдромы нарушения половой дифференцировки 13

Синдром де ля Шапелля 13

Синдром тестикулярной феминизации 13

Синдром неполной мускулинизации 14

Синдром недостаточности 5-альфа-редуктазы 15

Менделирующие признаки человека. Генные болезни, их этиология и классификация. 15

Наследственные заболевания крови 18

Гемоглобинопатии 18

Талассемии 19

Серповидноклеточная анемия. 21

Анемия Минковского-Шоффара 22

Гемофилии 22

Наследственные болезни нервной системы 23

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена/Бекера 23

Спинальная мышечная атрофия 26

Болезни тринуклеотидных повторов. 29

Миотоническая дистрофия 29

Хорея Гентинктона 31

Атаксия Фрийдреха 32

Наследственные болезни обмена 34

Нарушение метаболизма углеводов 34

Гликогенозы 34

Галактоземия 37

Аминоацидопатии 38

Фенилкетонурия 38

Муковисцидоз 39

Нарушение метаболизма гормонов. 41

Адрено-генитальный синдром 41

Врожденный гипотиреоз 43

Лизосомные болезни 44

Мукополисахаридозы 44

Сфинголипидозы 45

Заболевания соединительной ткани 47

Синдром Морфана 47

Митохондриальные заболевания: классификация, клиническая картина, особенности наследования, профилактика 49

Генетический контроль над стадиями индивидуального развития. 52

Дифференциальная активность генов в онтогенезе 55

Значение генетики для медицины 56

Классификация наследственной патологии 56

Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм наследственных заболеваний человека 58

Медико-генетическое консультирование: задачи и проблемы 60

Функции врача-генетика 60

Организация медико-генетической службы в россии 61

Общие признаки диагностики наследственных заболеваний человека 61

Общая характеристика методов профилактики наследственных заболеваний. 62

Показания к проведению пренатальной диагностики. Инвазивные и неинвазивные методы исследования, их характеристика. 63

Факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями 66

Характеристика задач экологической генетики. Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов :загрязнение атмосферы, пищевые вещества, физические факторы 67

Характеристика задач фармокологической генетики. Типичные патологические фармокологические реакции. 68

Эффекты хромосомных мутаций в онтогенезе. 71

Классификация хромосомной патологии, ее частота и группы риска по возникновению. Показания для цитогенетического исследования кариотипа.

0,7 % всех живорождённых. В группе хромосомных аномалий принято выделять геномные и хромосомные мутации.

Геномные мутации характеризуются увеличением полного набора хромосом  (полиплоидии) или изменением количества хромосом по одной из пар (анеуплоидии). У человека описано два вида полиплоидий - триплоидии и тетраплоидии, характе-ризующиеся соответственно трех- и четырехкратным увеличением числа гаплоидных наборов хромосом. Анеуплоидии могут выражаться и в увеличении числа хро-мосом одной пары (трисомии и тетрасосомии), и в их уменьшении (моносомии). Полиплоидии, как правило, не совместимы с жизнью и встречаются у абортусов и мертворожденных. Летальным эффектом во внутриутробном периоде обладают и моносомии по всем аутосомам. Наиболее частые геномные мутации у живорожденных — это трисомии по аутосомам и половым хромосомам и моносомии по Х-хромосоме. Существует два основных механизма возникновения анеуплоидий:

1) неправильное расхождение гомологичных хромосом в мейозе, в результате чего в одну половую клетку попадают две хромосомы (это приводит к возникновению трисомной зиготы), а в другую ни одной (зигота окажется моносомной);

2) неправильное расхождение гомологичных хромосом в процессе конъюгации. К нарушению конъюгации хромосом могут приводить некоторые структурные хро-мосомные перестройки, например, пара- и перицентрические инверсии, а также увеличение размеров гетерохроматиновых участков хромосом.

Хромосомные мутации обусловливают различные изменения структуры хромосом. Хромосомные мутации характеризуются значительным разнообразием и могут затрагивать одну или две хромосомы одной или нескольких пар. Наиболее часто в межхромо- сомные перестройки вовлекаются две различные пары хромосом, однако, в редких случаях в хромосомной перестройке могут участвовать несколько пар хромосом.

Необходимое условие возникновения внутрихромосомной структурной перестройки — наличие двух точек разрыва в одном или обоих плечах одной и той же хромосо-мы. Внутрихромосомными могутбытьделеции, дупликации, транслокации и инвер-сии. Именно эти типы внутрихромосомных перестроек выявляются при разных ви-дах патологии человека.

Для образования межхромосомных перестроек, также как и внутрихромосомных, необходимы две точки разрыва. Однако разрывы должны произойти в обеих хромосомах одной пары или в двух хромосомах из разных пар. К межхромосомным перестройкам относятся транслокации и инсерции (вставки участка хромосомы в несвойственное ему место).

Основные межхромосомными перестройками являются транслокации. Выделяют реципрокные и робертсоновские транслокации.

Реципрокные транслокации — это сбалансированные хромосомные перестройки, при которых весь генетический материал сохраняется, а изменения касаются только расположения генов в хромосомах.

У носителей таких транслокаций обычно нет какихлибо клинических проявлений. Однако для их потомства существует определенный риск возникновения хромосомных аномалий. Это связано с возможностью образования несбалансированных гамет во время мейотического деления клеток.

У носителей реципрокной транслокации могут сформироваться четыре типа гамет: 1) с нормальным набором хромосом; 2) и 3) с частичной нуллисомией по одной хромосоме и частичной дисомией по другой хромосоме, вовлеченных в транслокацию; 4) с наличием сбалансированной транслокации.

Вероятность образования каждого из четырех типов гамет одинакова, в связи с чем можно ожидать, что риск рождения детей с несбалансированной хромосомной перестройкой для носителя сбалансированной перестройки составляет не менее 50%. Однако, величина ожидаемого риска значительно завышена, о чем свидетельствуют полученные эмпирические данные. Это связано с существованием механизма элиминации несбалансированных по хромосомному материалу гамет, зигот или эмбрионов. В результате в семьях носителей реципрокных транслоканий значительно повышается риск спонтанного аборта или мертворождения, который достигает 30%.

Транслокации второго типа называют робертсоновскими. В них, как правило, вовлечены акроцентрические хромосомы. Транслокационная хромосома может иметь одну или две центромеры. При наличии двух центромер (такую хромосому называют дицентриком) одна из них супрессирована. В результате разрывов короткие плечи двух хромосом утрачиваются, а их длинные плечи сливаются. Вместо четырех хромосом из двух пар образуются три хромосомы, две из которых нормальные, а одна представлена длинными плечами хромосом обеих пар.

Таким образом, при анализе хромосомного набора в кариотипе носителя такой транслокации обнаруживается 45, а не 46 хромосом. В большинстве случаев носители робертсоновской транслокации не имеют клинических проявлений, так как потеря коротких плеч акроцентрических хромосом может быть компенсирована функци-онированием других генов. У носителей робертсоновской транслокации может сформироваться шесть типов гамет, однако, частота рождения детей с несбалансированными хромосомными перестройками у такого носителя ниже, чем можно было бы ожидать, что связано с элиминацией гамет, зигот или эмбрионов, имеющих хромосомную перестройку.

В большинстве случаев носители таких транслокаций здоровы. Однако у некоторых их потомков, имеющих ту же сбалансированную транслокацию, описано появление пороков развития и интеллектуального дефицита. Это можно объяснить возникновением кроссинговера между гомологичными хромосомами с вовлечением транслоцированного участка. В результате неравного кроссинговера возможно образование микро- делеции и трисомии по определенному хромосомному сегменту, которые и будут причиной появления клинических симптомов.

Существуют особенности проведения медико-генетического консультирования в тех семьях, где один из супругов является носителем робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом одной пары (например, 21/21), когда образуется одна хромосома, представленная только длинными плечами. Хромосомы, состоящие из двух идентичных плеч, называют изохромосомами. Часто они образуются в результате поперечного деления центромеры в метафазе. Существует равная вероятность появления изохромосом по короткому и по длинному плечу, однако при исследовании кариотипа человека изохромосомы подлинному плечу выявляются значительно чаще. Возможно, это связано с тем, что изохромосомы по короткому плечу нестабильны и их носители менее жизнеспособны. Все потомки носителя изохромосомы 21 по длинному плечу будут иметь хромосомные перестройки — моносомию или трисо- мию по вовлеченной в транслокацию хромосоме. Учитывая, что моносомии по аутосомам, как правило, детальны, все живорожденные потомки носителя такой транслокации будут иметь трисомию по хромосоме 21. Таким образом, риск рождения ребенка с синдромом Дауна у носителей робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом из одной 21-й пары будет составлять 100%, что необходимо разъяснить супружеским парам.