Фармакодинамика

Механизмы действия лекарственных средств. Под влиянием лекарственного вещества в организме изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма. При этом могут изменяться многие параметры (пульс, АД, температура тела, проницаемость сосудистой стенки и др.).

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществом клеток. Лекарства могут оказывать свое действие и за счет их способности вступать в химическую реакцию (например, антациды нейтрализуют соляную кислоту в желудке, активированный уголь связывает токсические вещества).

Избирательность действия лекарственных средств. Нет лекарственных препаратов, оказывающих абсолютно избирательное действие на какой-либо орган или рецептор. Чем выше избирательность действия лекарственного средства, тем оно лучше. Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций. Так, противоопухолевые средства, действующие на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника. В то же время, имеются препараты с относительно высокой избирательностью действия (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, селективные β1- или β2-адреноблокаторы). Избирательность действия препарата зависит от его дозы: чем выше доза препарата, тем менее избирательным оно становится.

Количественные аспекты фармакотерапии. Существуют различные виды доз – разовая, суточная, курсовая и др.

Виды доз

смертельная (летальная) —————————

токсические ↕

минимальная токсическая —————————

максимальная терапевтическая широта

↕ терапевтического

действия

минимальная терапевтическая —————————

Наименьшее количество препарата, которое способно вызвать лечебный эффект, называют минимальной терапевтической дозой.

Существует максимальная терапевтическая доза, при превышении которой могут появиться нежелательные механизмы действия препарата. Например, при передозировке β2-агонистов развивается «синдром рикошета», т.е. действие, противоположное ожидаемому – бронхоспазм.

Оптимальный лечебный эффект дают средние дозы. Для ядовитых (список А, venena) и сильнодействующих (список Б, heroica) препаратов определены высшие разовые и суточные дозы.

Доза препарата, при которой начинают проявляться токсические явления, называется минимальной токсической.

Смертельная доза (dosis letalis) – это количество препарата, вызывающее смерть организма.

Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозой называется широтой терапевтического действия. Чем она больше, тем удобнее препарат для использования. Например, у теофиллина и его производных (эуфиллина), у сердечных гликозидов очень мала широта терапевтического действия, вследствие чего эти препараты трудно дозировать. Дозу таких препаратов, необходимую больному, подбирают только в стационаре, т.к. возможны опасные симптомы передозировки и интоксикации этими средствами, требующие неотложной помощи (см. Интоксикация сердечными гликозидами).

Виды действия лекарственных средств

↓ ↓

главное и побочное обратимое и необратимое

↓ ↓

местное и резорбтивное прямое и косвенное

↓ (системное) ↓

рефлекторное кумулятивное

↓ ↓

избирательное и неизбирательное

(селективное) (неселективное)

С клинической точки зрения следует различать главное и побочное действие лекарств. Главным является действие, с помощью которого достигается терапевтический эффект, все же остальные реакции – побочные. В зависимости от целей лечения главное и побочное действие могут меняться ролями.

Так, при язвенной болезни главное действие атропина – антисекреторное и спазмолитическое, побочное – расширение зрачков и паралич аккомодации. В офтальмологии – наоборот.

Еще один пример: морфин при инфаркте миокарда применяют для купирования болевого синдрома, это его главное действие, а побочное – угнетение дыхания. При оказании неотложной помощи во время отека легких морфин используется для угнетения дыхательного центра и уменьшения одышки, т.е. главное и побочное действие поменялись местами.

К побочным явлениям относят органотоксическое (гепатотоксическое, нефротоксическое, кардиотоксическое, ототоксическое), ортостатическое, диспептическое действие, аллергические реакции, тератогенный, канцерогенный, мутагенный эффекты.

Существует понятие «обратимое действие», когда после отмены препарата восстанавливается деятельность органа (пробуждение после наркоза). Необратимое действие обусловлено деструкцией ткани. Действие почти всех лекарств в токсических дозах необратимо.

В зависимости от способности всасываться в кровь, различают местное и резорбтивное действие. Резорбтивным действием называется системное воздействие лекарственного вещества на весь организм после его всасывания в кровь. Действие препаратов может быть прямым (сердечные гликозиды действуют непосредственно на миокард и улучшают работу сердца) и косвенным (за счет этого улучшается кровоток в почках и повышается диурез, таким образом, у гликозидов есть косвенный мочегонный эффект).

Рефлекторное действие проявляется при действии препарата на орган через рефлекторную дугу (горчичники, нашатырный спирт, валидол, термопсис – с рецепторов слизистых или кожи импульсы поступают в соответствующий центр мозга, а оттуда по рефлекторной дуге к органам).

Сущность избирательного действия заключается в том, что фармакологическая реакция может произойти только в данной группе клеток: кардиоселективные β-адреноблокаторы действуют только на β1-рецепторы сердца. Неселективные – на рецепторы сердца, бронхов, матки, поэтому они противопоказаны при бронхиальной астме и беременности.

Кумулятивное действие – проявляется при накоплении вещества в организме. Типичный пример – сердечные гликозиды, при кумуляции которых возникает передозировка и интоксикация.

Нежелательные эффекты лекарств.

Нежелательные лекарственные реакции – это патологические реакции, неожиданно возникающие при применении обычных доз препарата.

Согласно определению ВОЗ нежелательной считается любая реакция на лекарственное средство, вредная для организма, которая возникает при его использовании для лечения, диагностики или профилактики заболевания.

Известно, что у каждого 20-го больного прием лекарств сопровождается нежелательными эффектами, а в стационаре, где 50% коечного фонда составляет интенсивная терапия, нежелательные эффекты возникают у каждого 3-го пациента. Наиболее часто вызывают осложнения антибиотики, витамины группы В, йодсодержащие препараты, вакцины и сыворотки, глюкокортикоиды, НПВП, противоэпилептические средства, сердечные гликозиды и др.

Опасность возникновения нежелательных эффектов особенно велика в так называемых группах риска.

1. наиболее уязвимы дети раннего возраста (особенно недоношенные и

новорожденные), пожилые люди, а также беременные.

2. больные с поражением органов биотрансформации и экскреции

3. больные с отягощенным анамнезом

4. больные, длительно получающие лекарственные средства

5. больные, получающие одновременно более 4-х препаратов. (Полипрагмазия – лечение одновременно несколькими препаратами). В этом случае фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных средств непредсказуема!

Нежелательные лекарственные реакции делят на типы:

Тип А – возрастание качественно-обычного ответа организма на действие лекарственного средства. Эти реакции предсказуемы, они могут развиться у каждого пациента и зависят от дозы.

Тип В – необычные, неожиданные, часто более тяжелые реакции, нередко с летальным исходом. Они плохо предсказуемы, развиваются не у каждого пациента, не зависят от дозы.

К числу наиболее частых нежелательных эффектов лекарств относят:

• побочные эффекты

• аллергические реакции

• генетически детерминированные реакции

• развитие психической и физической зависимости (наркомания)

• синдром «обкрадывания»

• синдром «отмены»

Побочные эффекты. Это предсказуемые фармакологические эффекты, которые возникают при приеме препарата в терапевтическх дозах и которые нежелательны в данной терапевтической ситуации. Как правило, возникают в результате неселективности действия лекарственных веществ. Например, изадрин возбуждает не только β2-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов, вызывая бронходилятацию, но и β1-адренорецепторы сердца, приводя к аритмиям.

В некоторых случаях побочные эффекты могут быть использованы с лечебной целью. Например, ацетилсалициловая кислота снижает агрегацию тромбоцитов и может вызвать кровоточивость, но при тромбозах, ИБС это свойство препарата используют с лечебной целью.

Аллергические реакции. Некоторые лекарственные средства могут взаимодействовать с белком, образуя комплексы, и этим придавать ему антигенные свойства. Для возникновения аллергической реакции необходим период сенсибилизации, занимающий в среднем 10-14 дней.

Сенсибилизация – это повышенная чувствительность организма на повторное введение лекарственных веществ. В ряде случаев этот период протекает в скрытой форме или имеет перекрестный характер (например, при непереносимости пенициллина противопоказаны и цефалоспорины). В этих случаях аллергическая реакция может появиться быстрее – уже через 3-5 дней или даже мгновенно. Особенно велика опасность возникновения аллергических реакций у людей с наследственной склонностью к ним. Важно подчеркнуть, что аллергические реакции дозонезависимы, поэтому нельзя делать пробу с закапыванием в глаза или втиранием в скарифицированную кожу.

Генетически детерминированные реакции. Это идиосинкразия – гиперчувствительность, полная непереносимость препарата, обусловленная дефицитом обезвреживающих ферментов в организме. Эти реакции предугадать невозможно.

Толерантность (устойчивость, привыкание) – это постепенное снижение эффекта препарата при его длительном применении. Например, при длительном применении слабительных, нитратов и др.

Тахифилаксия – быстро развивающееся привыкание к часто применяемому препарату (нафтизин, β2-агонисты короткого действия).

Развитие психической и физической зависимости (пристрастие, наркомания). Психическую зависимость вызывают транквилизаторы, антидепрессанты. Физическую – наркотические анальгетики: опий и его алкалоиды (морфин, кодеин, героин), промедол и другие синтетические анальгетики, кокаин, этанол, некоторые барбитураты и др.

Абстиненция – болезненная потребность в каком-либо веществе при его нехватке в организме. Возникает как следствие пристрастия.

Синдром «обкрадывания». Возникает при использовании сильных вазодилятаторов (нитратов, блокаторов кальциевых каналов и др.). При этом улучшается кровоток в неишемизированных участках, и наоборот, происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы. В результате могут произойти нарушения мозгового или коронарного кровообращения.

Синдром «отмены». Возникает при быстрой отмене препарата после длительного назначения. Например, при резкой отмене клофелина происходит резкий подъем артериального давления. Синдром отмены наблюдается и после отмены длительно применяемых β-блокаторов, кортикостероидов и др.

Синдром «рикошета» - побочное действие, при котором, в силу каких-либо причин, эффект лекарства изменяется на противоположный. Примеры: передозировка β2-агонистов короткого действия, «кислотный рикошет» при применении соды для устранения изжоги.