Сердечные гликозиды

До недавнего времени они являлись основными лекарственными средствами для лечения хронической сердечной недостаточности. Лечебные свойства сердечных гликозидов были известны еще древним египтянам, но впервые показания и противопоказания к приему СГ систематизировал английский врач Вильям Визеринг в 1785г. Тогда одна знахарка раскрыла ему секрет применявшегося ею набора трав для лечения водянки (отеков сердечного происхождения). Как оказалось, основной действующей травой этого сбора является наперстянка пурпуровая. Порошком и настоями из листьев этого растения стали вскоре пользоваться в медицине для лечения больных с сердечной недостаточностью. В 1875г. из листьев растения был выделен гликозид дигитоксин, а затем получены и другие сердечные гликозиды.

Сердечные гликозиды – безазотистые соединения растительного происхождения, характеризующиеся кардиотоническим действием. Они содержатся в нескольких видах наперстянки (шерстистая, пурпуровая, ржавая и пр.), ландыше майском, горицвете весеннем, строфанте, морском луке, олеандре и других растениях.

У всех СГ принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). По физико-химическим свойствам СГ подразделяют на группы:

1. Полярные (гидрофильные) – строфантин, коргликон. Они мало растворимы в липидах и плохо всасываются из ЖКТ, выводятся из организма преимущественно с мочой. Поэтому их применяют только парентерально (в/в)

2. Относительно полярные – дигоксин, изоланид = целанид, новодигал, препараты горицвета – адонизид, адонис-бром. Занимают промежуточное положение. Хорошо всасываются из ЖКТ, могут применяться перорально и парентерально.

3. Неполярные (липофильные) – дигитоксин, клифт. Хорошо всасываются из ЖКТ, хорошо связываются с белками плазмы, накапливаются в жировой ткани, выделяются с желчью и вновь реабсорбируются в кишечнике, что может привести к кумуляции. Эффективны при приеме внутрь.

После всасывания и поступления в кровь СГ фиксируются в тканях, в том числе в сердечной мышце.

Фармакодинамика.

Главное действие сердечных гликозидов проявляется в изменении всех основных функций сердца. Под влиянием терапевтических доз СГ наблюдается:

1. Увеличение силы сокращения миофибрилл – кардиотоническое (положительное инотропное) действие. Вследствие этого увеличивается ударный и минутный объем сердца, повышается насосная функция миокарда.

2. Урежение ритма сердца и удлинение диастолы (отрицательное хронотропное действие) создает наиболее экономный режим работы сердца, улучшает питание его во время удлиненной диастолы, более полно восстанавливается энергетический ресурс.

3. Отрицательное дромотропное действие – это замедление внутрисердечной проводимости при действии предельно допустимых доз СГ, близких к токсическим.

4. Положительное батмотропное действие – повышение возбудимости миокарда и появление экстрасистол при действии токсических доз СГ

Фармакологические эффекты (косвенное действие)

1. Увеличение ударного и минутного объемов сердца, повышается сердечный выброс

2. Уменьшение конечного диастолического давления в левом желудочке

3. Уменьшение остаточного объема крови в левом желудочке

4. Увеличение коронарного кровотока и улучшение кровоснабжения миокарда

5. Уменьшение застойных явлений в большом и малом круге кровообращения

6. Улучшение кровоснабжения почек и увеличение диуреза, что способствует уменьшению отеков, снижению ОЦК, т.е. уменьшению преднагрузки

7. Разгрузка малого круга кровообращения, улучшение газообмена в легких, устранение одышки

Фармакокинетика

	Дигоксин	Дигитоксин	Строфантин
Способ назначения % всасывания Начало действия Максимум действия Период полувыведения Экскреция Способность кумулировать	Внутрь, в\в 85% 15-20 минут 4-6 часов 30-36 часов Почки +	Внутрь 100% 0,5-2 часа 6-12 часов 5-7 дней Печень, ЖКТ ++	В\в 5-10 минут 0.5-2 часа 18-25 часов Почки –

Внутримышечное введение строфантина или дигоксина с новокаином осуществляют не более 1-2 раз и только в особых в случаях, когда препарат не могут ввести внутривенно. Внутримышечное введение болезненно, опасно развитием некрозов; всасывание препарата из мышц происходит медленно и нестабильно.

Поскольку СГ, с одной стороны, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, а с другой - могут образовывать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи, а также с антацидами, аминогликозидами, тетрациклинами, холестирамином, рекомендуется их назначать внутрь через 1-1,5 часа после еды и принимать с интервалом в 2-3 часа с вышеназванными препаратами.

Перед внутривенным введением ампулированный раствор препарата разводят 10-20 мл изотонического (0,9 %) раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. СГ, даже в самых экстренных случаях, вводить надо медленно (3-5 минут), чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови.

Таблетированные препараты гликозидов назначаются в первые 4-5 дней в полной насыщающей дозе, а затем дозировка уменьшается до поддерживающей для профилактики кумуляции, особенно дигитоксин. Препараты горицвета по характеру действия близки к гликозидам наперстянки, но менее активны по систолическому действию, менее выражен и диастолический эффект; менее стойки в организме, практически исключена кумуляция. Применяются внутрь, преимущественно при сравнительно легких формах ХНК. Хороши в качестве средств, успокаивающих ЦНС, при неврозах.

Показания к применению

• Острая и хроническая сердечная недостаточность, развившаяся вследствие нарушения сократительной функции сердца (на фоне миокардита, постинфарктного кардиосклероза) или перегрузки сердца кровью (пороки сердца)

• Профилактика и лечение тахикардии и тахиаритмии

• Постоянная форма фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия)

Противопоказания

• Резкая брадикардия

• Групповые экстрасистолы

• Значительная гипокалиемия и гиперкальциемия

• Выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости (атриовентрикулярная блокада различной степени)

• Шок

• Стенокардия и инфаркт миокарда

• Интоксикация СГ

Интоксикация СГ

При применении СГ примерно у каждого четвертого больного, получающего данные препараты, возникают явления передозировки. Основная причина – малая широта их терапевтического действия. Основные симптомы интоксикации можно разделить на три степени:

Первая степень (легкая) проявляется умеренной брадикардией, снижением аппетита, слабостью, уменьшением диуреза, на ЭКГ отмечается удлинение интервала PQ, незначительное снижение сегмента ST.

В этом случае отмена СГ не требуется. Необходимо лишь корректировать их

дозы (уменьшать).

Вторая степень (средняя) проявляется анорексией, тошнотой, диареей, головными болями, болями в нижней половине лица, брадикардией. На ЭКГ отмечается АВ-блокада первой и второй степени, экстрасистолия.

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, прием танина, активированного угля, солевых слабительных. Освобождение ЖКТ от СГ проводится при любых способах их введения, так как они выделяются в кишечник с желчью, где снова всасываются в кровь. Кроме того, внутримышечно вводят унитиол (5-10 мл 5% раствора), который образует с СГ неактивный комплекс, выводящийся с мочой; а также препараты калия или поляризующую смесь.

Третья степень (тяжелая) проявляется симптомами сердечной и коронарной недостаточности, неудержимой рвотой, нарушениями зрения (нечеткость изображения, желтые и зеленые пятна, двоение в глазах и т.д.); афазией (нарушением речи), галлюцинациями, судорогами. На ЭКГ отмечается АВ-блокада 3 степени, экстрасистолия.

Лечение: отмена СГ, назначение негликозидных кардиотоников (допамин), в\м - унитиол, в/в - поляризующая смесь, соли магния; средства, понижающие в крови и миокарде содержание ионов кальция – натрия цитрат или трилон-Б; средства, устраняющие симптомы интоксикации (антиаритмики, противорвотные).

Необходимо учитывать, что кальций – синергист СГ, усиливает их кардиотонический эффект, поэтому гиперкальциемия ведет к повышению токсичности СГ;

калий ослабляет терапевтическую активность СГ, уменьшает их кардиотоническое действие, но при гипокалиемии возможность гликозидной интоксикации нарастает.

Из-за опасности гликозидной интоксикации нельзя использовать СГ одновременно со следующими препаратами:

• Диуретиками петлевыми и тиазидового ряда (гипокалиемия)

• НПВС, сульфаниламидами, гепарином, непрямыми антикоагулянтами (они вытесняют гликозиды из связи с белками плазмы)

• Адреномиметиками и ксантинами (повышают чувствительность миокарда к гликозидам)

• Антацидами, холестирамином, аминогликозидами, тетрациклинами (они образуют невсасывающиеся комплексы с СГ)

Выбор препарата и способы введения зависят от показаний.

При острой сердечной недостаточности и внезапно возникшей декомпенсации, когда необходима немедленная помощь, прибегают к внутривенному введению препаратов, оказывающих быстрое, сильное, хотя и относительно непродолжительное действие (строфантин, коргликон).

При хронической сердечной недостаточности на почве длительного заболевания, а также для поддерживающей терапии, обычно применяют СГ, оказывающие полный эффект при пероральном введении (дигитоксин, дигоксин и др.).

b-адреноблокаторы

Механизмы действия БАБ при ХСН 1. Уменьшение ЧСС (тахикардии). 2. Антиаритмическое и антифибрилляторное действие,

3. Увеличение сердечного выброса (при длительной терапии). 4. Блокирование процессов ремоделирования сердца (уменьшение

гипертрофии миокарда и сокращение размеров полостей сердца). 5. Нормализация диастолической функции левого желудочка. 6. Уменьшение ишемии и гипоксии миокарда. 7. Опосредованное уменьшение выраженности застойных явлений (через

блокаду РААС). 8. Восстановление жизнеспособности кардиомиоцитов и чувствительности

бета-рецепторов к внешним стимулам. 9. Уменьшение гибели кардиомиоцитов

    10. Уменьшение фиброза миокарда

Ряд больных с ХСН имеют абсолютные противопоказания к лечению БАБ:    - пациенты с бронхоспастическими заболеваниями (единственным выбором в этом случае может быть наиболее кардиоселективный бета-блокатор бисопролол, почти не нарушающий бронхиальную проходимость);    - больные с наличием атриовентрикулярной блокады не ниже II степени;    - больные с клинически значимой брадикардией (ЧСС< 48 в 1 мин);    - пациенты, не переносящие препараты этой группы.

Относительные противопоказания к применению БАБ при ХСН:

К ним относятся прежде всего пациенты с: - ЧСС < 60 в 1 мин; - гипотонией, при систолическом АД < 85 мм рт.ст. (некоторые авторы приводят цифру не ниже 90 -100 мм рт.ст.).

- выраженной декомпенсацией и неподобранной оптимальной дозой мочегонных препаратов

БАБ не всегда приводят к симптоматическому улучшению больных с ХСН, а если улучшение ФК и происходит, то обычно не ранее, чем через несколько месяцев терапии. Даже при отсутствии клинического улучшения (особенно в первые недели) длительное лечение БАБ уменьшает риск обострения декомпенсации и продлевает жизнь пациентов с ХСН.

Эффект трех препаратов карведилола (дилатренда), бисопролола (конкора) и метопролола (форма с медленным высвобождением препарата - беталок ЗОК) подтвержден в клинических исследованиях.  В случаях выраженной ХСН при наличии опасных желудочковых нарушений ритма сердца может быть использован неселективный БАБ соталол, обладающий одновременно свойствами антиаритмика III класса. Препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Тема №7: Клиническая фармакология лекарственных средств для лечения гастродуоденальной патологии.

Язвенная болезнь – это хроническое, рецидивирующее, циклически протекающее заболевание с изъязвлением слизистой оболочки в периоды обострения. Она развивается при нарушении равновесия между защитными факторами и факторами агрессии в желудочно-кишечном тракте.

К факторам защиты слизистой желудка относятся:

1. выработка слизи добавочными клетками

2. хорошая микроциркуляция в слизистой

3. способность к быстрому восстановлению (заживлению).

К факторам агрессии, повреждающим слизистую, относятся

1. действие соляной кислоты и пепсина

2. действие желчи

3. прием НПВП и стероидная терапия

Основные направления лечения язвенной болезни

1. снижение кислотно-пептической агрессии:

а) антисекреторные препараты

б) антациды

2. антибактериальное действие на хеликобактер пилори: антибиотики

3. повышение защитных свойств слизистой: цитопротекторы, гастропротекторы

4. повышение репаративных (восстановительных) свойств слизистой: репаранты

5. нормализация моторики: прокинетики, спазмолитики

6. нормализация функции ЦНС: психотропные, транквилизаторы, седативные, антидепрессанты.