СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИЙ
1.Классификация антимикробных средств. Понятие об основных группах, их особенностях. Отличия химиотерапевтических средств от антисептиков и дезинфицирующих средств. Этапы и открытия в развитии химиотерапии, работы П.Эрлиха, И.И.Мечникова и др. Понятие о химиотерапевтическом индексе. Общие принципы химиотерапии. Основные группы химиотерапевтических средств.
2.Принципы антибиотикотерапии.
В настоящее время сформулированы классические принципы антибактериальной терапии:
· главный принцип — целенаправленное проведение, назначение антибактериального препарата в соответствии с чувствительностью возбудителя;
· антибиотик должен создавать терапевтическую концентрацию в очаге инфекции;
· выбор антибиотика с максимальной эффективностью и минимальной токсичностью должен сочетаться с наименьшей стоимостью лечения.
К основным критериям, лежащим в основе выбора антибактериальных препаратов у детей, относят активность воспаления, тяжесть течения болезни, предполагаемые бактериальные возбудители инфекции и их чувствительность к антибиотикам, побочные эффекты препаратов, возраст ребенка и переносимость им антибиотика.
Выбор препарата и пути его введения
При отсутствии данных о виде возбудителя у конкретного больного назначается стартовая эмпирическая терапия. Необходимо «вычислить» вероятного возбудителя болезни и его лекарственную чувствительность в данном регионе, учитывая возраст больного ребенка, условия инфицирования (внебольничная или госпитальная инфекция), клинические признаки заболевания. Быстрое наступление эффекта указывает на правильность выбора антибиотика. Препарат 1-го выбора используют в случаях, когда нет оснований думать о лекарственной устойчивости, в первую очередь, при внебольничной инфекции. Там, где устойчивость вероятна (внутрибольничная инфекция, предшествующая за 1-3 месяцев терапия антибиотиками, дети из ДДУ, интернатов), лечение следует начинать с препаратов 2-го выбора. Средства 3-его выбора (резервные) применяют в случаях выраженной полирезистентности в стационарах.
Для повышения эффективности лечения показано использование максимальных, а не «стандартных» доз (Таточенко В.К., 2008).
Современные антибиотики высокоэффективны в режиме монотерапии.
При наличии факторов риска неблагоприятного исхода лечение проводится по принципу деэскалационной терапии: начинается с применения антибиотиков с потенциально максимально широким спектром действия (карбапенемы, комбинация гликопептида или ингибиторзащищенного карбоксипенициллина или цефалоспорина III поколения с аминогликозидом) с последующим переходом на антибактериальные препараты более узкого антибактериального спектра.
Комбинацию препаратов в настоящее время рекомендуют применять для расширения антибактериального спектра при отсутствии данных о возбудителе и тяжелом течении процесса, в основном, не более 2-х препаратов: синергидный эффект дает сочетание β-лактамных антибиотиков с аминогликозидами или макролидами или фторхинолинами.
Фармакологический принцип. При назначении антибиотика необходимо определить правильную дозировку препарата, необходимые интервалы между введением лекарственного средства, продолжительность антибиотикотерапии, методы введения. Следует знать фармакокинетику препарата, возможности сочетания различных лекарственных средств. Как правило, лечение инфекционных болезней производится с помощью одного антибиотика (моноантибиотикотерапия). При заболеваниях с длительным течением (подострый септический эндокардит, туберкулез и др.) для предупреждения формирования антибиотикорезистентности применяют комбинированную анnибиотикотерапию
.
3.Классификация антибиотиков с учетом химического строения, спектра, механизма и характера действия.
1. По характеру противобактериального действия: различают бактерицидные антибиотики (вызывают гибель бактерий)-пенициллин и антибиотики, действующие бактериостатически (препятствуют росту и размножению бактерий)- тетрациклины,макролиды.
2. По спектру противобактериального действия среди антибиотиков выделяют:
1) средства, действующие преимущественно на грамположительные микроорганизмы (например, бензилпенициллины);
2) средства, действующие преимущественно на грамотрицательные микроорганизмы (например, полимиксины);
3) антибиотики широкого спектра действия (например, тетрациклины, аминогликозиды).
По механизмам противобактериалъного действия выделяют антибиотики, которые нарушают у бактерий:
1) клеточную стенку (бета-лактамные антибиотики)
2) синтез белка;
3) проницаемость цитоплазматической мембраны;
4) синтез РНК.
По химическому строению антибиотики делятся на:
Бета-лактамные антибиотики - основу из молекулы составляет бета-лактамное кольцо. К ним относятся:
пенициллины - это группа природных и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллановую кислоту, состоящую из двух колец - тиазолидонового и бета-лактамного. Среди них выделяют:
биосинтетические (пенициллин G - бензилпенициллин),
аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин, бекампициллин),
полусинтетические "антистафилококковые" пенициллины (оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин), основное преимущество которых - устойчивость к микробным бета-лактамазам, в первую очередь, стафилококковым;
цефалоспорины - это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо, т.е. по структуре они близки к пенициллинам. Они делятся на цефалоспорины:
1-го поколения: цепорин, цефалотин, цефалексин;
2-го поколения:- цефазолин (кефзол), цефамезин, цефамандол (мандол);
3-го поколения:- цефуроксим (кетоцеф), цефотаксим (клафоран), цефуроксим аксетил (зиннат), цефтриаксон (лонгацеф), цефтазидим (фортум);
4-го поколения:- цефепим, цефпиром (цефром, кейтен) и другие.
монобактамы - азтреонам (азактам, небактам);
карбопенемы - меропенем (меронем) и имипинем. Причем имипинем применяют только в комбинации со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы циластатином - имипинем/циластатин (тиенам);
Аминогликозиды - они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы. К ним относятся: стрептомицин, гентамицин (гарамицин), канамицин, неомицин, мономицин, сизомицин, тобрамицин (тобра) и полусинтетические аминогликозиды - спектиномицин, амикацин (амикин), нетилмицин (нетиллин);
Тетрациклины - основу молекулы составляет полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым название тетрациклин. Среди них имеются природные тетрациклины - тетрациклин, окситетрациклин (клинимицин) и полусинтетические тетрациклины - метациклин, хлортетрин, доксициклин (вибрамицин), миноциклин, ролитетрациклин;
Макролиды - препараты этой группы содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. К ним относятся: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (рулид) азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид), спирамицин, диритромицин;
Линкозамиды - к ним относятся: линкомицин и клиндамицин. Фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские источники и фармацевтические фирмы - производители химиопрепаратов, например, делацина С, относят линкозамины к группе макролидов;
Гликопептиды - препараты этой группы в своей молекуле содержат замещенные пептидные соединения. К ним относятся: ванкомицин (ванкацин, диатрацин), тейкопланин (таргоцид), даптомицин;
Полипептиды - препараты этой группы в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений, к ним относятся: грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин;
Полиены - препараты этой группы в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей. К ним относятся: амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин;
Антрациклинновые антибиотики - к ним относятся противоопухолевые антибиотики - доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин.
4.Антибиотики: бета-лактамные (пенициллины- биосинтетические, и полусинтетические, цефалоспорины, карбопенемы и др.), макролиды и азалиды, группы тетрациклина, левомицетина, циклических
Бета-лактамные антибиотики
Молекулы этих антибиотиков (бета-лактаминов) содержат бета-лактамное кольцо — лактонный цикл, включающий азот.
Бета-лактамные антибиотики ингибируют транспептидазу и, таким образом, нарушают синтез пептидогликана. Среди бета-лактамных антибиотиков выделяют:
1) пенициллины,
2) цефалоспорины,
3) карбапенемы,
4) монобактамы.
Пенициллины
В 1929 г. A. Fleming (Великобритания) обнаружил противомик-робные свойства зеленой плесени (Penicillium), а в 1940 г. его соотечественники H.W. Florey и Е.В. Chain получили пенициллин. За открытие пенициллина и его терапевтического действия все эти исследователи в 1945 г. получили Нобелевскую премию.
В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З.В. Ермольевой.
Различают биосинтетические и полусинтетические пеницилли-ны. К биосинтетическим пенициллинам относятся препараты бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин.
Полусинтетические пенициллины делят на 1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, 2) пенициллины широкого спектра действия.
1. Бензилпенициллины
Бензилпенициллины нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий — снижают активность транс-пептидазы, которая способствует образованию пептидных мостиков, соединяющих цепи пептидогликана (рис. 64), а также снижают активность ферментов, которые ингибируют муреингидралазу. 1 В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом.
Бензилпенициллины действуют в основном на грамположитель-ные микроорганизмы.
Бензилпенициллины высоко эффективны (являются препаратами выбора) в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочки сибирской язвы, палочки дифтерии, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма, актиномице-тов. Несколько менее чувствительны к бензилпенициллинам гонококки и менингококки.
Большинство штаммов стафилококков приобрели устойчивость к бензилпенициллинам, так как стафилококки этих штаммов вырабатывают пенициллиназу (бета-лактамазу-1) — фермент, который разрушает молекулы бензилпенициллинов.
В медицинской практике применяют в основном бензилпени-циллин (натриевая соль бензилпенициллина), прокаина бензилпе-нициллин, бензатина бензилпенициллин. Указанные препараты выпускают во флаконах в виде сухого вещества, которое разводят перед введением и вводят внутримышечно (при назначении внутрь эти препараты неэффективны, так как разрушаются НС1 желудочного сока). Бензилпенициллин, кроме того, можно вводить внутривенно.
Дозируют препараты бензилпенициллина в ЕД или долях грамма (1 миллион ЕД = 600 мг).
При внутримышечном введении препараты различаются по скорости наступления эффекта, концентрации в крови, длительности действия.
После внутримышечного введения бензилпенициллина (натриевая соль бензилпенициллина; пенициллин G) в крови быстро создается высокая концентрация препарата, которая удерживается около 4 ч. Препарат особенно показан при острых бактериальных инфекциях — острых стрептококковых инфекциях, круппозной пневмонии (вызывается пневмококками), ЛОР-инфекциях (фарингит, средний отит), болезни Лайма у детей, сибирской язве, сифилисе, актиномикозе, газовой гангрене и других инфекциях, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами. Внутривенно медленно или капельно препарат вводят при стрептококковом эндокардите, менингококковом менингите.
Прокаина бензилпенициллин (новокаиновая соль бензилпенициллина) после внутримышечного введения всасывается медленно; концентрация в крови ниже, чем при введении натриевой соли, но продолжительность действия значительно больше — до 12 ч.
Применяют препарат при сифилисе, сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой полости, в основном при хроническом течении заболеваний.
Бензатина бензилпенициллин (бициллин-1) после внутримышечного введения всасывается очень медленно; концентрация в крови невысокая; длительность действия препарата составляет в зависимости от дозы 1—2 нед. Применяется для лечения сифилиса, при
стрептококковом фарингите, дифтерии, для профилактики сезонных обострений ревматизма.
Бензилпенициллины в целом мало токсичны, но могут вызывать реакции гиперчувствительности — крапивницу, гипертермию, боли в суставах, сыпи, ангионевротический отек, анафилактический шок. Возможны гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших дозах или при тяжелой почечной недостаточности бензилпенициллины могут вызывать энцефалопатию, судороги, кому.
2. Феноксиметилпенициллин
По спектру противомикробного действия феноксиметилпенициллин сходен с бензилпенициллинами, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов устойчив к действию НС1 желудочного сока.
Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки для профилактики сезонных обострений ревматизма, при хроническом стрептококковом фарингите, среднем отите, инфекциях ротовой полости.
3. Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе
(антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)
Первым препаратом этой группы был метициллин. В настоящее время применяют клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин. Эти препараты по спектру противомикробного действия сходны с бензилпенициллинами, но менее эффективны. Практически неэффективны в отношении бледной трепонемы. Существенным их отличием от бензилпенициллинов является эффективность в отношении стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу (бета-лактамазу-1).
Основным показанием к назначению указанных препаратов являются инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к бен-зилпенициллинам.
Препараты назначают внутрь; клоксациллин и оксациллин, кроме того, вводят парентерально.
Штаммы стафилококков, устойчивые к данным препаратам, называют метициллин-резистентными стафилококками.
4. Пенициллины широкого спектра действия
В этой группе пенициллинов выделяют аминопенициллины, кар-боксипенициллины, уреидопенициллины.
Аминопенициллины — амоксициллин, ампициллин действуют на те же возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением бледной трепонемы), а также на ряд грамотрицательных возбудителей — сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку.
Амоксициллин лучше всасывается в кишечнике. Препарат назначают внутрь каждые 8 ч. При этом создаются достаточно высокие концентрации препарата в крови.
Применяют амоксициллин при синуситах, среднем отите, инфекциях верхних дыхательных путей и бронхов, пневмониях, инфекциях в зубоврачебной практике, инфекциях желчевыводящих путей (холецистит, холангит), мочеполовой системы (пиелонефрит, простатит, цистит, уретрит), остеомиелите, гонорее, гинекологических инфекциях (аднексит, эндометрит), болезни Лайма у детей, для эрадикации Н. pylori.
Побочные эффекты амоксициллина: тошнота, рвота, глоссит, стоматит, диарея, сыпи, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит), при больших дозах или почечной недостаточности — судорожные реакции.
Ампициллин хуже всасывается и при приеме внутрь более эффективен при инфекциях желудочно-кишечного тракта. Частично выделяется с желчью (энтерогепатическая циркуляция). В качестве резервного препарата может применяться при бациллярной дизентерии, брюшном тифе.
При парентеральном введении (внутримышечно, внутривенно медленно или капельно) ампициллин может быть эффективен при септицемии, менингите, эндокардите, перитоните, холецистите, остром пиелонефрите, гинекологических инфекциях, остеомиелите, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.
Аминопенициллины не действуют на микроорганизмы, которые вырабатывают бета-лактамазы (в частности, пенициллиназу). Поэтому аминопенициллины целесообразно назначать вместе с ингибиторами бета-лактамаз — клавулановой кислотой или сульбакта-мом. Применяют комбинированные препараты — амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), уназин (ампициллин + сульбактам).
Амоксиклав (аугментин) эффективен в отношении кокков, гемо-фильной палочки, кишечной палочки, шигелл, легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл, анаэробных возбудителей, в том числе Bacteroides fragilis и ряда других микроорганизмов. Препарат назначают внутрь 3 раза в день при остром среднем отите, инфекциях ротовой полости (пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательных и мочевыводящих путей, костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно.
Карбоксипенициллины — карбенициллин (вводят внутримышечно) и карфециллин (назначают внутрь) сходны по спектру действия с аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов действуют на синегнойную палочку.
Уреидопенициллины — азлоциллин, пиперациллин — антибиотики широкого спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.
Карбоксипенициллины и уреидопенициллины называют анти-синегнойными пенициллинами и пременяют в основном при заболеваниях, вызванных синегнойной палочкой.
5. Побочные эффекты пенициллинов
Пенициллины малотоксичны, однако чаще, чем другие антибиотики, вызывают реакции гиперчувствительности: крапивницу, ан-гионевротический отек; возможны повышение температуры, арт-ралгии, поражения почек, анафилактический шок.
2. Цефалоспорины
Антибиотики широкого спектра действия. Действуют на стафилококки, устойчивые к бензилпенициллинам. Выделяют 4 поколения цефалоспоринов (табл. 14).
Цефалоспорины I поколения действуют на грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки), клебсиеллы, кишечную палочку.
Цефалоспорины II поколения, кроме того, эффективны в отношении менингококков, гонококков, гемофильной палочки. Некоторые препараты (например, цефокситин) действуют на бактероиды.
Цефалоспорины III поколения в меньшей степени действуют на грамположительную флору и в большей степени — на грамотрица-тельные бактерии. Высокоэффективны в отношении гонококков, менингококков, гемофильной палочки, протея, а некоторые препараты (например, цефтазидим) - в отношении синегнойной палочки.
Из этой подгруппы чаще всего применяют цефтазидим и цефтриаксон.
Цефтазидим действует на синегнойную палочку, клебсиеллы, разные виды протея, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, гонококки, менингококки, гемофильную палочку, стрептококки.
Препарат вводят внутримышечно 2—3 раза в день при септицемии, менингите, перитоните, инфекциях ЛОР-органов, дыхательных, мо-чевыводящих, желчевыводящих путей, органов малого таза, костей и суставов.
Цефтриаксон отличается длительностью действия — 24 ч. Вводят внутримышечно 1 раз в сутки или внутривенно капельно при тяжелых инфекциях (септицемия, пневмонии, менингит, острый пиелонефрит, инфекции тазовых органов, остеомиелит, артрит). Неосложненная гонорея излечивается одной внутримышечной инъекцией цефтриаксона.
Цефалоспорины IV поколения действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии; эффективны в отношении синегнойной палочки и протея.
Побочные эффекты цефалоспоринов: аллергические реакции; возможна нефротоксичность, особенно при применении препаратов 1 поколения.
3. Карбапенемы
Препараты этой группы — меропенем и имипенем — антибиотики «сверхширокого» спектра действия. Неэффективны в отношении большинства штаммов метициллин-резистентных стафилококков.
Вводят внутримышечно или внутривенно при пневмониях, менингитах, сепсисе, инфекциях желудочно-кишечного тракта, мо-чевыводящих путей.
Имипенем инактивируется дегидропептидазой почек, поэтому его назначают вместе с ингибитором этого фермента — циластатином; существует комбинированный препарат тиенам.
4. Монобактамы
Азтреонам действует на грамотрицательные бактерии: гонококки, менингококки, гемофильную, синегнойную, кишечную палочки, шигеллы, сальмонеллы и др.
Вводят внутримышечно или внутривенно при менингите, сепсисе, пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, вызванных чувствительными к препарату бактериями.
Макролиды
Макролиды — эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин (относится к азалидам) действуют на 50S субъединицу рибосом и нарушают транслокацию — конечный этап синтеза белков на рибосомах бактерий.
На большую часть чувствительных микроорганизмов макролиды действуют бактериостатически. Хорошо проникают в клетки организма, зараженные бактериями. Эффективны в отношении ряда внутриклеточных возбудителей инфекций (хламидии, микоплазмы, уре-аплазмы, легионеллы). Действуют на кокки, гемофильную палочку, палочки дифтерии и сибирской язвы, бледную трепонему, Н. pylori.
Применяют макролиды при инфекциях ЛОР-органов, дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
Эритромицин применяют при фарингитах, дифтерии, пневмонии, простатите, вызванном хламидиями, уреаплазмой, при сифилисе, если нельзя применить бензилпенициллины, для профилактики коклюша.
Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки; в тяжелых случаях вводят внутривенно. В виде глазной мази применяют при блефарите, конъюнктивите.
Рокситромицин (рулид) и кларитромицин, помимо этого, назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки для эрадикации Н. pylori
.
Азитромицин (сумамед) отосится к группе азалидов. Получен модификацией 14-членных макролидов путем включения атома азота в лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. Кольцо при этом превращается в 15-членное, хотя и перестает быть лактонным. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата — в 300 раз по сравнению с эритромицином. Антибактериальное средство широкого спектра действия, действует бактериостатически. Связываясь с 50S-субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект. Действует на вне- и внутриклеточных возбудителей.
Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Streptococcus spp. (групп С, F и G, кроме устойчивых к эритромицину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторых анаэробных микроорганизмов:Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium complex, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.
Неактивен в отношении грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину.
Показания: инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов, вызванные чувствительными возбудителями: фарингит, тонзиллит, ларингит, синусит, средний отит; скарлатина; инфекции нижних отделов дыхательных путей: пневмония (в том числе атипичная, обострение хронической), бронхит; инфекции кожи и мягких тканей: рожа, импетиго, вторично инфицированныедерматозы; инфекции мочевыводящих путей вызванные Chlamidia trachomatis: гонорейный и негонорейный уретрит, цервицит; болезнь Лайма (начальная стадия), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, ассоциированная сHelicobacter pylori (в составе комбинированной терапии).
Противопоказания: гиперчувствительность (в том числе к макролидам), печеночная и/или почечная недостаточность.
Рокситромицин и кларитромицин назначают внутрь 2 раза в сутки, азитромицин — 1 раз в сутки.
К макролидам относятся также мидекамицин (макропен), джосамицин, спирамицин (ровамицин).
Побочные эффекты макролидов: тошнота, обратимое снижение слуха, нарушение функций печени, аллергические реакции.
Тетрациклины
Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия. Нарушают синтез белков на рибосомах бактерий. Действуют на 30S субъединицу рибосом; препятствуют элонгации — присоединению в месте А транспортной РНК (тРНК) с очередной аминокислотой. Действие тетрациклинов бактериостатическое.
Тетрациклины хорошо проникают внутрь клеток и действуют на внутриклеточные микроорганизмы — хламидии, легионеллы, микоплазмы, риккетсии.
Тетрациклины (чаще всего доксициклин) — препараты выбора при сыпном тифе, бруцеллезе (совместно с гентамицином или рифампицином), холере, хламидиозе легких и мочеполовой системы, инфекциях, вызванных микоплазмой или уреаплазмой. Эффективны в отношении кокков, гемофильной палочки, клебсиелл, легионелл, боррелий, бледной трепонемы, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, палочек чумы, туляремии, сибирской язвы.
Не действуют на синегнойную палочку, бактероиды, протей.
Доксициклин (вибрамицин) назначают внутрь при риккетсиозах (сыпной тиф и др.), бруцеллезе (вместе с рифампицином), чуме, холере, хламидиозах, инфекциях дыхательных путей (острый бронхит, пневмонии), мочевыводящих путей, простатите, а также при сибирской язве, сифилисе (при аллергии к бензилпенициллинам), болезни Лайма, малярии.
В кишечнике всасывается почти полностью (около 90%). Длительность действия 12 ч (назначают 2 раза в сутки).
Сходными с доксициклином свойствами обладает метациклин (рондомицин).
Тетрациклин всасывается в кишечнике не полностью (около 60%). Длительность действия 6 ч.
Препарат назначают внутрь по тем же показаниям, что и доксициклин. В глазной практике при конъюнктивите, кератите, блефарите используют глазную мазь с тетрациклином.
Побочные эффекты тетрациклинов: тошнота, рвота, глоссит, кан-дидамикоз кишечника (связан с подавлением нормальной микрофлоры кишечника), диарея, нарушения функции печени, анемия, нейтропения, кожные высыпания, аллергические реакции. Тетра-циклины депонируются в костной ткани, поэтому в раннем возрасте возможны нарушения развития костной ткани и зубов; тетра-циклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, беременным и кормящим матерям.
Хлорамфеникол (левомицетин)
Антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белков на рибосомах бактерий. Действует на 50S субъединицу рибосом; ингибирует пептидилтрансферазу и таким образом препятствует транспептидации - переносу пептидной цепи из места Р в место А для присоединения к новой аминокислоте. На большинство чувствительных микроорганизмов действует бактериостатически.
Хорошо всасывается в кишечнике. Проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет примерно 60% концентрации в плазме крови.
Высокоэффективен (действует бактерицидно) в отношении гемофильной палочки, менингококков. Хлорамфеникол применяют при менингитах, вызванных менингококками или гемофильной палочкой (если нельзя применить цефалоспорины III поколения). Препарат резерва при брюшном тифе, риккетсиозах, холере, чуме, туляремии, бруцеллезе, хламидиозе. Действует на В. fragilis, протей. Не действует на синегнойную палочку.
Хлорамфеникол назначают внутрь; в тяжелых случаях вводят внутривенно. При инфекционных заболеваниях глаз (конъюнктивит, кератит, блефарит) хлорамфеникол применяют в виде глазных капель или мази.
Применение хлорамфеникола ограничено его угнетающим влиянием на кроветворение (возможны лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия). Другие побочные эффекты: стоматит, глоссит, тошнота, рвота, диарея, сыпи, неврит зрительного нерва, энцефалопатия. Противопоказан новорожденным детям (может вызывать «серый синдром» - рвота, диарея, вздутие живота, гипотермия, сосудистый коллапс, нерегулярное дыхание, пепельно-серый цвет кожи; смертность — 40%).
Хлорамфеникол ингибирует синтез микросомальных ферментов печени и поэтому может усиливать действие лекарственных веществ, которые инактивируются этими ферментами.
Рифампицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов (но не человека). Обладает широким спектром противомикробного действия. Действует на микобактерии туберкулеза (с. 329), кокки, бруцеллы, хламидий, риккетсии, клостридии. К рифампицину быстро развивается устойчивость микроорганизмов.
Рифампицин назначают внутрь и внутривенно в основном в качестве противотуберкулезного средства I ряда, а также при лечении бруцеллеза и других заболеваний, вызванных чувствительными к рифампицину микроорганизмами (пневмонии, пиелонефрит, остеомиелит).
Побочные эффекты рифампицина: гриппоподобный синдром, нарушения функции печени и почек, атаксия, нарушения зрения, нарушения менструального цикла, кожные реакции, красно-коричневое окрашивание слезной жидкости, пота, мочи.
Бацитрацин - полипептидный антибиотик. Нарушает синтез пептидогликана: ингибирует липидпирофосфатазу и препятствует восстановлению активности (дефосфорилированию) пирофосфатного переносчика С55 после реализации его транспортной функции.
Действует преимущественно на грамположительные микроорганизмы, в том числе на стафилококки, продуцирующие пенициллиназу. Эффективен в отношении Clostridium difficile. Высокотоксичен.
Применяют местно для лечения инфицированных порезов, царапин, ожогов. В сочетании с неомицином (препарат банеоцин в виде мази или порошка для наружного применения) обладает широким спектром противомикробного действия и применяется при различных бактериальных инфекциях кожи, ожогах, после хирургических вмешательств.
При приеме внутрь практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте и может быть применен при псевдомембранозном колите.
К полиеновым антибиотикам относят амфотерицин В, нистатин, леворин. Молекулы этих антибиотиков содержат липофиль-
ную (полиеновую) и гидрофильную части. Липофильная часть молекулы взаимодействует с эргостеролом цитоплазматической мембраны и образует кольцо, внутри которого гидрофильная часть молекулы формирует канал, через который из клетки удаляются ионы К+, Mg2+. В зависимости от дозы препараты оказывают фунгиста-тическое или фунгицидное действие.
Амфотерицин В вводят внутривенно капельно, интратекально. Внутрь назначают только при поражениях кишечника (препарат не всасывается в желудочно-кишечном тракте). Кроме того, амфотерицин В применяют местно в виде мази или крема. Эффективен при криптококкозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, гистоплаз-мозе, аспергиллезе, системном и поверхностном кандидамикозе.
Побочные эффекты амфотерицина В: нарушения функции почек (поражения клубочков и канальцев почек), периферической нервной системы; гипокалиемия, гипомагниемия, сердечные аритмии, нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), легочные инфильтраты, кожные сыпи. Возможны анафилактические реакции, судороги. При внутривенном введении могут быть флебиты, повышение температуры, озноб, снижение артериального давления.
Нистатин в связи с высокой токсичностью применяется только местно в виде мазей. Местное действие нистатин оказывает и при приеме внутрь, так как не всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Применяют нистатин в мази при кандидамикозе кожи, слизистых оболочек рта («молочница»), половых органов. Внутрь назначают для профилактики и лечения кандидамикоза кишечника (может быть связан с приемом внутрь антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих нормальную флору кишечника).
Леворин сходен по свойствам и применению с нистатином.
Натамицин (пимафуцин) эффективен в отношении грибов Candida и применяется в виде крема, таблеток, вагинальных суппозиториев при кандидамикозе кожи, ногтей, наружного слухового прохода, кишечника, половых органов
Гризеофульвин эффективен только при дерматомикозах (поражения кожи, волос, ногтей). Не эффективен при кандидамикозе. Препарат назначают внутрь. Гризеофульвин депонируется (накапливается) в клетках, продуцирующих кератин и в тканях, содержащих кератин (кожа, волосы, ногти).
В микротрубках грибов гризеофульвин связывается с белком ту-булином и препятствует росту и делению клеток, оказывая фунги-статическое действие. Препарат препятствует заражению грибами новых тканей, содержащих кератин. Полное выздоровление наступает после естественного удаления зараженных тканей. Поэтому лечение продолжается обычно 3—12 мес.
Побочные эффекты гризеофульвина: головная боль, стоматит, нарушения вкуса, тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, фотосенсибилизация кожи, кожные сыпи, протеинурия, периферические нейропатии. Гризеофульвин индуцирует синтез микросомальных ферментов печени и поэтому может ослаблять действие других лекарственных веществ, в частности, глюкокорти-коидов, препаратов половых гормонов, пероральных контрацептивных средств.
6. Антибиотики резерва. Возможности использования в стоматологии. Использование антибиотиков для лечения септических заболеваний, абсцессов, флегмон, заболеваний слизистой оболочки полости рта, пародонта и по другим показаниям в стоматологии.
Антибиотики резерва
Бактерии вырабатывают устойчивость (резистентность) при частом контакте с антибиотиком. Устойчивые штаммы бактерий вызывают более тяжелые формы заболеваний, которые труднее поддаются диагностике и лечению.
Для воздействия на устойчивые штаммы микробов рекомендуются антибиотики резерва, к которым относятся прежде всего макролиды эритромицин и олеандомицин (в настоящее время, кроме лекарственных форм для приема внутрь, имеются формы парентерального введения в виде аскорбатов и фосфатов эритромицина), а также комбинированные препараты олеандомицина с тетрациклином (олететрин, сигмамицин, тетраолеан) и эритромицина с тетрациклином (адимицин). Близок к макролидам и может быть использован при лечении стафилококковых болезней, в том числе септических, линкомицин.
Значительной токсичностью отличаются антибиотики аминогликозидной группы: неомицин, мономицин, канамицин, гентамицин. Их назначение возможно только при исключении ряда противопоказаний и под строгим контролем. Из названных аминогликозидов наибольшее значение в наше время имеет гентамицин, широко используемый для борьбы с гнойной инфекцией. Другие же препараты назначают реже. Мономицин Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения РФ разрешается применять лишь для лечения кожного лейшманиоза [Кузин М., Навашин С, 1982].
7. Применение антибиотиков (неомицина, линкомицина, левомицетина и др.) для местного воздействия в стоматологической практике.
Показания к проведению системной антибиотикотерапии.
Наиболее общепринятыми являются следующие покзания к применению системной антибактериальной терапии при лечении ВЗП.
При лечении гингивита:
тяжелые формы язвенного гингивита.
При лечении пародонтита:
гноетечение из пародонтальных карманов;
абсцедирование (множественное);
наличие свищей;
тяжелые проявления интоксикации (повышенная температура тела);
прогрессирующая деструкция костной ткани при безуспешности местной антибактериальной терапии;
поддерживающая терапия (антибактериальное «прикрытие») в период до и после хирургического вмешательства на тканях пародонта;
лечение тяжелых форм рано начавшегося пародонтита (ЛЮП, БПП и предпубертатный пародонтит).
Другие показания:
Профилатика бактериемиии, развития бактериального эндокардита и других осложнений при лечебных манипуляциях на пародонте у пациентов с тяжелой общесоматической патологией (иммунодефицитные состояния, ревматизм, сахарный диабет, нарушения свертываемости крови – см. табл. 12). Профилактические мероприятия необходимы перед проведением любых инвазивных манипуляций в полости рта (удаление зубных отложений, кюретаж, пародонтальная хирургия).
8. Осложнения антибиотикотерапии, их проявления в полости рта, пути профилактики и устранения.
Побочные явления, связанные с антимикробным эффектом антибиотиков, выражаются в развитии суперинфекции и внутрибольничных инфекций, дисбактериоза и влиянии на состояние иммунитета у больных. Угнетение иммунитета свойственно противоопухолевым антибиотикам. Некоторые антибактериальные антибиотики, например эритромицин, линкомицин, обладают иммуностимулирующим действием.
В целом частота и выраженность побочных явлений при антибиотикотерапии не выше, а иногда и значительно ниже, чем при назначении лекарственных препаратов других групп.
При соблюдении основных принципов рационального назначения антибиотика удается свести к минимуму побочные явления. Антибиотики должны назначаться, как правило, при выделении возбудителя заболевания у данного больного и определении его чувствительности к ряду антибиотиков и химиопрепаратов. При необходимости определяют концентрацию антибиотика в крови, моче и других жидкостях организма для установления оптимальных доз, путей и схем введения.
9. Комбинированное применение антибиотиков, использование их вместе с другими химиотерапевтическими средствами (сульфаниламидами и др.), с фармакотерапевтическими препаратами (витаминов, гормонов и др.).
Комбинированная терапия проводится с целью:
Отсрочить развитие резистентности микроорганизмов к препарату, особенно при хронических инфекциях.
Для уменьшения тяжести и частоты развития побочных реакций.
Для расширения спектра химиотерапевтической активности:
при смешанных инфекциях;
при необходимости начала лечения до установления точного лабораторного диагноза.
Комбинировать препараты следует следующим образом:
Бактерицидные + бактерицидные.
Бактериостатические + бактериостатические.
Комбинированное применение антибиотиков особенно показано при микробных ассоциациях. При подборе антибиотиков следует учитывать распределение их в организме, возможно взаимодействие между ними, которое может быть синергидным, антагонистическим, или индифферентным.
Лучшим является вариант комбинации препаратов с синергидным действием. При этом необходимо применение препаратов с различным механизмом действия, а чувствительность микрофлоры должна быть ко всем антибиотикам, входящим в комбинацию. Синергизм среди антибиотиков проявляется лучше всего внутри препаратов одной из групп, обладающих бактерицидным или бактериостатическим действием.
Наиболее рационально сочетание антибиотиков с различным спектром действия, но сочетание антибиотиков, принадлежащих к одной группе препаратов (аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и т. д.), не рекомендуется, что опасно из-за суммирования побочных реакций (токсическое действие).
Например, нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, мономицин, гентамицины и др.) усиливается при совместном применении этих препаратов или же при замене одного препарата другим из этой же группы. Исключение составляют антибиотики группы пенициллинрв, в том числе и полусинтетические.
Необходимость в ряде случаев сочетанного применения пенициллинов определяется различным спектром их. Комбинированное применение антибиотиков лишь тогда эффективно, когда один из препаратов облегчает действие на микробную клетку другого и этим создается синергидный (усиливающий) эффект, или действие препаратов суммируется.
При гнойно-воспалительных хирургических заболеваниях, вызванных смешанной инфекцией, высокой эффективностью обладают сочетания полусинтетических пенициллинов и аминогликозидов. При инфекциях, вызванных протеем, эффективным оказывается сочетание карбенициллина и аминогликозидов.
При гнойно-воспалительных заболеваниях, вызванных анаэробной неспорообразующей флорой или смешанной аэробной и анаэробной инфекцией, показано лечение антибиотиками макролидной группы (эритромицин), линкомицином, левомицетином. Последний наиболее эффективен в сочетании с аминогликозидами. Высокой эффективностью в отношении неспорообразующих анаэробов обладает метронидазол (трихопол).
Наиболее рациональными комбинациями антибиотиков в отношении воздействия на те или иные возбудители гнойной инфекции являются следующие:
золотистый стафилококк — метициллин и канамицин;
протей ампициллин и канамицин;
ампициллин и гентамицин;
пенициллин и гентамицин;
синегнойная палочка — карбенициллин и гентамицин (пиопен);
карбенициллин и канамицин (пиопен);
клебсиелла — цефалоспорины и канамицин;
энтерококк — цефалоспорины и стрептомицин, пенициллин и стрептомицин;
пенициллин и канамицин;
ампициллин и стрептомицин.
10.Противовирусные средства. Использование их для лечения и профилактики поражений слизистой полости рта, кожи.
Противовирусные препараты - это лекарственные средства в специально выпускаемой лекарственной форме (таблетках, мазях, ампулах и т.п.), предназначенные для лечения и профилактики заболеваний, вызванных различными вирусами. Для профилактики и лечения вирусных поражений слизистой оболочки рта используют следующие противовирусные препараты: • этиотропные, вызывающие гибель вирусов или подавляющие их развитие;• иммуномодулируюшие для коррекции наруше ния иммунной системы, возникающих и развива ющихся в процессе болезни (левамизол, тимоген, тималин и др.).В качестве противовирусных препаратов используют препараты противовирусные эндогенного происхождения:• интерфероны (интерферон, интерлок); • индукторы интерферонов (амиксин, ларифон и др.); • химические соединения (ацикловир, метисазон, оксолин и др.); • вещества растительного происхождения (алпизарин, хелепин, госсипол). Более эффективно назначение противовирусных препаратов в начальной стадии заболевания (продромальный период, первые часы и дни). 2)В стоматологии сульфаниламидные средства используются при различных воспалительных заболеваниях пульпы, периодонта, для профилактики инфекционных осложнений после операций. Эти показания включают: — фармакотерапию глубокого кариеса. Стрептоцид и норсульфазол вместе с антибиотиками и ферментами входят в состав паст для покрытия дна кариозной полости перед пломбированием; — фармакотерапию пульпитов при биологическом методе лечения; — покрытие культи пульпы при ампутации при хирургическом методе лечения пульпитов (норсульфазол или стрептоцид в сочетании с антибиотиками мономицином или неомицином) ; — острые периодонтиты (30% раствор альбуцида вместе с антибиотиками и антисептиками); — периодонтит молочных зубов (пасты с норсульфазолом, вяжущими и ферментными препаратами для пломбирования корневых каналов молочных зубов); — лечение острой одонтогенной инфекции (местно — 30% раствор сульфацила натрия; системно — любой хорошо всасывающийся в кишечнике сульфаниламид, в течение 5—7 дней); — лечение пародонтоза (пасты и эмульсии с сульфаниламидами для обработки патологических зубодесневых карманов); — афтозный и язвенный стоматит (30% раствор сульфацила натрия для орошения афт и язвенной поверхности).
11.Сульфаниламиды. Комбинированные препараты (бисептол). Использование сульфаниламидов в стоматологии (при воспалительных заболеваниях слизистой полости рта, пародонта и др.). Побочные эффекты и их проявления в полости рта, коррекция.
Бисептол- Комбинированный антибактериальный препарат, содержащий сульфаметоксазол (сульфаниламид средней продолжительности действия), ингибирующий синтез фолиевой кислоты путем конкурентного антагонизма с пара-аминобензойной кислотой, и триметоприм, ингибитор бактериальной редуктазы дегидрофолиевой кислоты, ответственной за синтез биологически активной тетрагидрофолиевой кислоты. Сочетание компонентов, действующих на одну и ту же цепь биохимических превращений, приводит к синергизму антибактериального действия; считают, что благодаря сочетанию двух компонентов развитие устойчивости бактерий происходит медленнее, чем в случае применения одного из них. Оказывает бактерицидное действие, активен в отношении широкого спектра микроорганизмов: грамотрицательных бактерий (Salmonella spp., Shigella spp., Neisseria spp., Proteus vulgaris, Vibrio cholerae, Yersinia spp., Escherichia coli, Corynebacterium spp.); грамположительных бактерий (Staphylococcus spp. и других). К препарату также чувствительны Chlamydia spp., Actinomyces spp., Klebsiella spp.
14.Противоглистные средства. Основные группы, препараты. Антипротозойные средства (для лечения амебиаза, трихомоноза, малярии и других заболеваний).
Гельминтозы распространены очень широко. Возбудителями глистных инвазий могут быть круглые черви (нематоды), плоские черви (цестоды) и сосальщики (трематоды). 1. Классификация противоглистных средств по механизму действия I. Клеточные яды: четыреххлористый этилен. II. Средства, нарушающие функцию нервно-мышечного аппарата у нематод: пирантела памоат, пиперазин, дитразин, левамизол, нафтомон. III. Средства, парализующие нервно-мышечную систему преимущественно у плоских червей (цестод) и разрушающие их покровные ткани: фенасал, битиопол. IV. Средства, воздействующие преимущественно на энергетические процессы гельминтов - аминоакрихин, пирвиния памоат, левамизол, мебендазол. 2. Средства, применяемые при лечении кишечных гельминтозов Нематодозы: аскаридоз - мебендазол, пирантела памоат, альбендазол, левамизол, пиперазина адипинат, нафтомон; энтеробиоз (острицы) - мебендазол, пирантела памоат, альбендазол, пиперазина адипинат, пирвиния памоат; трихоцефалез - мебендазол, альбендазол; анкилостомидоз - мебендазол, пирантела памоат, альбендазол, левамизол, нафтомон, четыреххлористый этилен; стронгилоидоз - мебендазол, альбендазол, пиперазина адипинат, празиквантель; трихостронгилоидоз - пирантела памоат, альбендазол, левамизол, пиперазина адипинат, нафтомон. Цестодозы: дифиллоботриоз - фенасал, празинквантель, трихлорофен, аминоакрихин; тениоз - празиквантель, трихлорфен; тениаринхоз - празиквантель, фенасал, трихлорфен, аминоакрихин; гименолепидоз - празиквантель, фенасал, трихлорфен, аминоакрихин. Трематодозы: метагонимоз - четыреххлористый этилен. Мебендазол угнетает утилизацию гельминтами глюкозы и парализует их. Переносится хорошо. Используется также для лечения внекишечных гельминтозов (трихинеллез, эхинококкоз). Альбендазол (зентал) обладает широким спектром действия, блокирует захват глюкозы гельминтами, что приводит к их параличу и гибели. При длительном применении (лечение эхинококкоза) возможны побочные эффекты в виде поносов, лейкопении, алопеции, кожных высыпаний. Пирантела памоат угнетает холинэстеразу и вызывает у гельминтов статический паралич Переносится хорошо. Левамизол (декарис) парализует гельминтов и нарушает их метаболизм. Хорошо переносится. Пиперазина адипинат оказывает парализующее действие. Применяется при аскаридозе, переносится хорошо. Нафтамон вызывает паралич мышц у гельминтов, обладает послабляющим действием. Празиквантель нарушает обмен кальция у гельминтов и приводит к их параличу. Переносится хорошо. Фенасал угнетает окислительное фосфорилирование и парализует нематод. Переносится хорошо. При лечении цестодозов резервным препаратом является аминоакрихин. 3. Средства, применяемые при внекишечных гельминтозах Нематодозы: филяриатоз - ивермектин, дитразин; трихинеллез - мебендазол. Трематодозы: шистосомоз - празиквантель, антимонил-натрия тартрат; фасциолез - празиквантель, хлоксил; описторхоз - празиквантель, антимонил-натрия тартрат, хлоксил; клонорхоз - празиквантель, антимонил-натрия тартрат, хлоксил, альбендазол; парагонимоз - празиквантель, хлоксил, битиопол, эметина гидрохлорид. Цестодозы: цистицеркоз - мебендазол, празиквантель, альбендазол; эхинококкоз - мебендазол, альбендазол. Дитразина цитрат (локсуран) применяется при филяриатозе различной локализации, переносится хорошо. Ивермектин особенно эффективен при поражении глаз при онхоцеркозе. Антимонил-натрия тартрат - токсический препарат, отравление протекает с серьезными нарушениями со стороны многих органов и систем. При трематодозах печени особенно эффективен хлоксил. Переносится хорошо. Эметина гидрохлорид наиболее эффективен при фасциолезе. Битиопол - препарат выбора при парагонимозе. При эхинококкозе применяют альбендазол и мебендазол.