34.Синтетические заменители морфина(промедол,фентанил и др.).Сравнит. Х-ка их действия и применения.

Промедол — наиболее часто применяющийся наркотический анальгетик. По анальгезирующей активности уступает морфину, но зависимость к препарату развивается медленнее. Реже, чем морфин, вызывает тошноту и рвоту, в меньшей степени угнетает дыхательный центр. Препарат стимулирует сокращения миометрия. В отличие от морфина обладает некоторым спазмолитическим действием на гладкомышечные органы. Вследствие этого промедол является препаратом выбора при коликах, может использоваться для обезболивания родов.

Фентанил — препарат сильного, но кратковременного действия. По анальгезирующей активности в 100 раз сильнее морфина; продолжительность действия препарата — 15–20 минут. Интенсивное обезболивающее действие, очевидно, связано с хорошим проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер, вследствие чего его концентрация в тканях мозга в 10 раз больше, чем в плазме крови. Фентанил используют в качестве обезболивающего средства при операциях, при стенокардии, инфаркте миокарда, при почечных и печеночных коликах. Для послеоперационной анальгезии иногда применяют инфузионные системы с компьютером, пролонгирующие действие фентанила до 16 часов. В анестезиологии и практике скорой помощи получило широкое распространение комбинирование фентанила с нейролептиками (дроперидолом), что значительно усиливает анальгезирующий эффект. Этот вид обезболивания получил название нейролептанальгезия. При использовании фентанила возможно угнетение дыхания, поэтому нужно иметь аппарат искусственного дыхания.

Пиритрамид (дипидолор) — быстро действующий анальгетик, по сравнению с морфином дает более сильный и продолжительный эффект. В сочетании с барбитуратом ультракороткого действия, антидеполяризующим миореляксантом и азота закисью может применяться для сбалансированной анестезии при проведении хирургических операций.

Пентазоцин уступает морфину по анальгетической активности и продолжительности действия, в меньшей степени угнетает дыхание. Препарат стимулирует симпатическую иннервацию, в результате при его применении возникает тахикардия, несколько повышается АД. Производное морфина героин (диацетилморфин) в медицине не применяется, так как к нему очень быстро (после одно-двухкратного использования) развивается пристрастие и формируется наркомания.

Лопирамид – производное фенилпипирадина сходен по структуре с морфином, но плохо проходит через гематоэнцефалический барьер и не оказывает центральных эффектов. Он действует на опиадные рецепторы кишечника и угнетает его перистальтику, используется при острой и хронической диарее, не вызывает наркомании.

35.Наркотические анальгетики, основные группы. Виды действия,механизмы. Понятие о простагландинах. Показания к примен. Использование в стоматологии.

Наркотические анальгетики — вещества, подавляющие боль и оказывающие существенное влияние на высшую нервную деятельность, преимущественно угнетающего характера, вызывают зависимость в виде наркомании. К наркотическим анальгетикам относятся опий и его препараты, а также их синтетические заменители.

По химическому строению выделяют 2 группы алкалоидов опия: производные пиперидинфенантрена (морфин, кодеин) и производные изохинолина (папаверин).

Рассматривая механизм болеутоляющего действия морфина, следует отметить, что морфин понижает чувствительность ноцицепторов внутренних органов, это приводит к подавлению рефлексов с перикарда, плевры, желудочно-кишечного тракта. Но основное его действие развертывается в центральной части афферентного звена болевого рефлекса, при этом угнетается процесс межнейронной передачи болевых импульсов в ЦНС. Морфин угнетает передачу возбуждения на уровне желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга, что снижает интенсивность импульсации, поступающей в восходящие афферентные пути, а также двигательные и вегетативные реакции на боль. Угнетается проведение импульсов по спиноталамическим путям, суммация болевых импульсов в области таламуса, где формируются болевые реакции, и циркуляция возбуждения между таламусом и лобными долями коры. Одновременно блокируется передача нервных импульсов с коллатералей специфических путей на ретикулярную формацию ствола головного мозга. Морфин угнетает болевые центры коры головного мозга. Таким образом, морфин подавляет все звенья ноцицептивной системы. В то же время препарат активирует образования антиноцицептивной системы. Антиноцицептивная система оказывает нисходящее тормозящее влияние на передачу болевых импульсов на уровне задних рогов спинного мозга. Кроме того, морфин уменьшает высвобождение медиаторов, субстанции Р и других агентов, принимающих участие в передачи ноцецептивных импульсов на периферию.

На клеточном уровне морфин угнетает серотонинергические и дофаминергические системы головного и спинного мозга. Изменяет структуру фосфолипидов мембран нервных клеток и уменьшает их проницаемость для кальция. Влияет на -адренорецепторы, связанные с аденилатциклазой, и -адренорецепторы. Но в основном механизм действия морфина в настоящее время объясняют его влиянием на опиатные циторецепторы.

На системном уровне кроме структур, имеющих отношение к анальгезии, морфин оказывает мозаичное (угнетающее или возбуждающее) влияние на многие другие образования ЦНС. Действие это начинается с коры головного мозга и является нисходящим.

препарат угнетает гипоталамические центры терморегуляции и снижает температуру тела. Но при этом стимулируются центры гипоталамуса, ответственные за выделение вазопрессина, и развивается антидиуретический эффект. Морфин снижает аппетит.

Мозаично действие морфина и на центры продолговатого мозга. Так, морфин вызывает угнетение дыхательного центра, уменьшаются рефлекторные влияния на дыхательный центр, воздействие на него ретикулярной формации и коры. При использовании небольших доз препарата урежается ритм дыхания, но увеличивается амплитуда дыхательных движений. В больших дозах морфин вызывает не только урежение, но и уменьшение глубины дыхания, при отравлении может наступить остановка дыхания. Морфин вызывает резкое угнетение дыхательного центра у детей, поэтому детям до 2-х лет морфин не назначают. Препарат угнетает кашлевой центр и уменьшает рефлексы с дыхательных путей. Как правило, морфин угнетает рвотный центр, воздействуя на пусковую (триггерную) зону дна IV желудочка. На сосудодвигательный центр морфин влияет незначительно, угнетаются лишь некоторые зоны, ответственные за иннервацию кожных, мозговых сосудов, и эти сосуды расширяются. Из-за расширения кожных сосудов появляется ощущение тепла и гипотермия. Морфин стимулирует, возможно, опосредованно, центры парасимпатической нервной системы, а именно центр блуждающего и глазодвигательного нервов, что приводит к сужению зрачка и брадикардии. Одновременно повышается и тонус симпатической нервной системы. Действие морфина на спинной мозг выражается в усилении моносинаптических рефлексов (коленный рефлекс) и угнетении полисинаптических рефлексов.

Морфин оказывает влияние на гладкомышечные органы, повышая тонус гладких мышц. Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдается повышение тонуса сфинктеров и кишечника, уменьшение перистальтики кишечника. Секреция желудочного сока вначале угнетается, затем повышается. Морфин уменьшает секрецию кишечных желез, поджелудочной железы и желчи. Все это способствует развитию обстипации (запора) при действии морфина. Повышается тонус сфинктера Одди и желчных протоков, тонус мышц мочевыводящих путей, тонизируется сфинктор мочевого пузыря, бронхов (для повышения тонуса бронхиальных мышц имеет также значение высвобождение гистамина).

Влияние морфина на обмен веществ выражается в снижении основного обмена, повышении содержания глюкозы в крови из-за выделения адреналина, способствующего расщеплению гликогена. Происходит угнетение дыхания в митохондриях клеток головного мозга (таламус) и печени. Уменьшается синтез и использование АТФ.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается неполно, в печени частично инактивируется, поэтому более эффективно парентеральное введение препарата. Морфин проникает через плацентарный барьер, плохо проходит через гематоэнцефалический барьер. Отмечается циркуляция морфина между кишечником и кровью в результате его выделения железами желудка и желчью. Основная масса морфина выделяется почками, в том числе 10% препарата — в неизмененном виде.

Из всех многочисленных свойств морфина в медицине в основном используется его болеутоляющее действие. Морфин применяют при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда), при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, при бессоннице, связанной с сильными болями. При болях, связанных со спазмами гладких мышц — почечной, печеночной коликах, — целесообразно комбинировать морфин с атропином. Угнетающее действие морфина на дыхательный центр иногда используется при сердечной астме для устранения одышки, не имеющей компенсаторного значения. Как противокашлевое морфин может использоваться при ранениях грудной клетки, при легочных кровотечениях. В психиатрии морфин иногда используется для устранения галлюцинаций. Морфин противопоказан при недостаточности дыхательного центра, в старческом возрасте. Не рекомендуется применять препарат при черепно-мозговых травмах, т.к. расширяются сосуды мозга и повышается внутричерепное давление. Применение морфина ограничивает возможность развития наркомании.

Простагландины (ПГ) — метаболиты арахидоновой кислоты. При действии внешних раздражителей на фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2 образуется арахидоновая кислота. При воздействии циклооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются циклические эндопероксиды, а затем различные простагландины, простациклин, тромбоксан. Образование простагландинов усиливают различные медиаторы: ацетилхолин, адреналин, серотонин. По своему значению ПГ обозначаются как тканевые гормоны, поскольку они регулируют почти все обменные процессы клетки. ПГ действуют в трех направлениях: 1) в клетке, в которой они образовались, 2) на соседние клетки, 3) на отдаленные ткани, распространяясь с кровью. Эффекты ПГ кратковременны, так как они быстро инактивируются. Их действие в клетке нередко опосредуется через цАМФ и цГМФ. ПГ регулируют кровообращение, плазмоток, увеличивают образование гормонов, влияют на бронхи, желудочно-кишечный тракт, миометрий. ПГЕ формируют воспаление, лихорадку, болевые ощущения, участвуют в аллергизации организма. Система простациклин-тромбоксан участвует в регуляции тонуса сосудов и агрегации тромбоцитов. Многие ПГ действуют противоположно, усиливая или ослабляя отдельные реакции. В настоящее время препараты простагландинов вводятся в практическую медицину, в частности, ПГF_2a (динопрост) и ПГЕ₂ (динопростон) нашли применение в акушерской практике для стимуляции миометрия с целью усиления родовой деятельности и вызывания “химического” аборта.