Средства, стимулирующие м- и н-холинорецепторы (м-, н-холиномиметики)

В эту группу входят препараты прямого действия - ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовый эфиры холина) и непрямого - антихолинэстеразные средства.

Ацетилхолин очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не применяется.Карбахолин более стоек (не гидролизуется истинной холинэстеразой). Его иногда используют для снижения внутриглазного давления (глаукома).

Широкое применение в медицинской практике находят антихолинэстеразные средства. Структурно похожие на ацетилхолин, эти препараты связываются с холинэстеразой. Образующийся комплекс либо медленно диссоциирует (обратимая ингибиция), либо не способен к диссоциации (необратимая ингибиция). В обоих вариантах происходит накопление эндогенного ацетилхолина (последний не гидролизуется холинэстеразой), поэтому во всех (М- и Н-) холинергических синапсах медиатор и обусловливает эффекты антихолинэстеразных средств. Возбуждение М-холинорецепторов - приводит к сужению зрачка, понижению внутриглазного давления, спазму аккомодации, повышению сократительной функции гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличению секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и т.д.), урежению сердечного ритма.

Возбуждение Н-холинорецепторов приводит к облегчению проведения нервного импульса к скелетной мускулатуре и к усилению ее сократимости.

Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет прочность их связи с ферментом. Обратимые ингибиторы вызывают временное угнетение холинэстеразы. К ним относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид(соединение третичного азота) - хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на центральную нервную систему; неостигмина метилсульфат (прозерин), амбенония хлорид (оксазил) четвертичные азотсодержащие вещества, плохо резорбирующиеся при энтеральном введении и действующие в основном периферически.

Необратимые ингибиторы - армин, фосфакол и др. (фосфорорганические соединения (ФОС) связывают холинэстеразу прочно (ковалентно). Холинэстеразная активность синапсов восстанавливается только после биосинтеза новых молекул фермента.

В медицинской практике применяется армин для лечения глаукомы. Другие соединения ФОС используются в качествеинсектицидных средств.

Антихолинэстеразные средства назначают:

1) для лечения глаукомы (кроме галантамина, который вызывает местное раздражающее действие);

2) для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря; с этой целью лучше применять не проникающие в центральную систему прозерин, оксазил (четвертичные амины);

3) для лечения миастении (слабость скелетной и мимической мускулатуры в связи с нарушением нервно-мышечной передачи), вялых параличей, парезов, невритов, полиневритов;

4) при мышечных параличах, связанных с нарушением деятельности головного и спинного мозга, например, после травм, инсультов, полиомиелита; в этих случаях используют галантамин (третичный амин), проникающий в центральную нервную систему;

5) при передозировке антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов; чаще применяется прозерин, как препарат периферического и более короткого действия.

При передозировке (отравлении) антихолинэстеразных средств развивается бронхоспазм, гиперсекреция желез, брадикардия,понос, могут возникнуть клонические судороги, сменяющиеся периодами тремора.

Обычно при этом назначают М-холиноблокаторы (атропин вводят внутривенно в больших дозах 2-4 мл 0,1% раствора). При отравлении ФОС, кроме М-холиноблокаторов, применяют реактиваторы холинэстеразы тримедоксима бромид (дипироксим) иизонитрозин - оксимы (соединения, содержащие оксимную группировку). Оксимы реагируют с ацилом фосфорной кислоты ФОС и высвобождают фермент холинэстеразу, восстанавливая ("реактивируя") его активность.

14. Ингибиторы холинэстеразы. Классификация.Основные эффекты, их механизмы, применение. Интоксикация, помощь при отравлении

Инактивация медиатора ацетилхолина производится ферментом ацетилхолинэстеразой, который локализуется у мест его выделения - в постсинаптической мембране.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы производится для облегчения передачи возбуждения, что проявляется более выраженным и продолжительным действием ацетилхолина на холинорецепторы.

Классификация

1.Препараты прямого действия

-физостигмина салицилат

-прозерин

-галантамина гидробромид

2. Препараты «необратимого» (очень медленно выходят из связи с АХЭ) действия

-армин

Ингибирование АХЭ происходит за счёт взаимодействия веществ с участками фермента, которыми он связывается с ацетилхолином. Препятствуя гидролизу АХ, АХЭ средства усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты.

М – холиномиметическое действие

- Повышение тонуса и сократительной активности гладких мышц (круговая мышца радужки, ресничная мышца, мышцы бронхов, ЖКТ, желчных путей)

-брадикардия, ↓АД

-↑ секреции желёз

Н-холиномиметическое действие

-Стимуляция ЦНС

-Облегчение передачи возбуждения на скелетные мышцы

Используют при лечении глаукомы, так как способны снижать внутриглазное давление за счёт сужения зрачков (радужка становится тоньше, открываются каналы передней камеры, внутриглазное давление снижается)

Для устранения атонии кишечника, мочевого пузыря

При миастении, благодаря облегчению нервно-мышечной передачи

Антагонисты курареподобных средств

Возможно отравление, в связи с накоплением в организме высоких концентраций АХ. Прежде всего нужно удалить препарат из места введения. Если это кожа или слизистые – промыть 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. При попадании в желудок – промывание, слабительные и адсорбирующие средства. Из крови удаляют путём форсированного диуреза. Так же применение м-холиноблокаторов (атропин, атропиноподобные вещества), реактиваторов ХЭ. Кроме того, необходима симптоматическая терапия.

15. М-холиноблокаторы. Классификация. Основные эффекты, их механизмы, применение, использование в стоматологии

-это вещества, блокирующие периферические м-холинорецепторы, препятствуя тем самым взаимодействию с ними медиатора АХ (ацетилхолина). Эта группа средств снимает эффекты возбуждения ПСНС, и начинают преобладать симпатические влияния. Химически это третичные амины и четвертичные аммониевые соли.

Представители: АТРОПИН, СКОПОЛАМИН, МЕТАЦИН, ПЛАТИФИЛЛИН, ИПРАТРОПИЯ БРОМИД. ТРОВЕНТОЛ.

Эффекты

1.Расширение зрачка (мидриаз) – расслабление круговой мышцы радужки, ↑ внутриглазного давления – радужка утолщается, углы передней камеры глаза закрываются, затрудняется отток внутриглазной жидкости, паралич аккомодации –расслабление ресничной мышцы, натяжение цинновой связки и уплощение хрусталика: преломляющая его способность уменьшается и глаз устанавливается на дальнюю точку видения.

Это используют в офтальмологии для исследования глазного дна, при травмах глаза.

2.Подавление секреторной активности желёз внешней секреции.

Используют при операциях, при язвенной болезни желудка, 12ти перстной кишки.

3.Тахикардия – из-за прекращения вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации.

4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие).

Применяют при спазме гладкой мускулатуры кишечника, печеночных, почечных коликах. При бронхиальной астме.

5.Действие на ЦНС. Атропин –возбуждающее, скополамин – угнетающее.

При вестибулярных расстройствах (головокружение, тошнота, нарушение равновесия), синдром Меньера, морская и воздушная болезнь.

Применяются м-ХБ также при отравлении м – холиномиметиками, АХЭ средствами.

В стоматологии м-ХБ (атропин, метацин, скополамин) используют при операциях для снижения секреции слюнных желёз, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва. Иногда их назначают больным, страдающим повышенным слюнотечением (б.Паркинсона)

16.Сравнительная характеристика М-холиноблокирующих средств (атропина и его заменителей, селективных препаратов). Возможности их токсического действия, помощь при отравлении.

1.Происхождение

Растительного происхождения –атропин, скополамин, платифиллин

Хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер => влияют на ЦНС

Синтетические аналоги –метацин, пирензипин, ипратропия бромид

Только блокируют М-хц

2. Продолжительность действия

Атропин (до недели) > Скополамин > Гоматропин > Платифиллин > Тропикамид

3. Действие на ЦНС

Атропин –возбуждающее: беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз.

Скополамин, платифиллин –угнетающее, ганглиоблокирующее, успокаивающее, ослабляет вестибулярные расстройства.

4.Спазмолитическое действие (выраженность для органов)

Атропин – сердце, бронхи, ЖКТ

Скополамин –глаз, секреция экскреторных желёз

Гоматропин – глаз

Платифиллин – ЖКТ, желчный пузырь, мочеточники

Метацин – бронхи, печень

Ипратропия бромид, тровентол – бронхи

При отравлении наблюдается сухость и гиперемия кожных покровов (гипертермия), сухость во рту – затрудняется глотание и речь, нарушается аккомодация (больной плохо видит), максимально расширяются зрачки, появляется светобоязнь, резко учащается пульс (тахикардия), замедляется перистальтика (запор).При отравлении атропином или содержащими его растениями добавляется двигательное и речевое возбуждение, психоз, в тяжёлых случаях – судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Для снятия психических расстройств, нормализации дыхания и сердечного ритма – физостигмин. В остальном лечение проводят в соответствии с общими принципами борьбы с отравлениями: удаление невсосавшегося яда с места введения, стимуляция выведения, поддержание жизненноважных функций – при необходимости проводят искусственное дыхание, форсированный диурез, гемосорбцию

17.Н-холиноблокаторы: ганглиоблокаторы, миорелаксанты (курареподобные средства) и их антагонисты.

Н-холиноблокаторы включают 2 группы:

1.Ганглиоблокаторы – средства, блокирующие Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев

2.Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) –блокирующие Н-хр нервно-мышечных синапсов

1.По механизму действия относятся к антидеполяризующим веществам. Они блокируют Н-хр ганглиев и мозгового слоя надпочечников, снижая или прекращая проведение импульсов по симпатическим и парасимпатическим нервам, уменьшается симпатическое и парасимпатическое влияние на ткани и органы.

Основные эффекты:

-Расширение кровеносных сосудов, улучшение кровоснабжения и микроциркуляции конечностей, ↓АД, ↓венозного давления

-↓ секреции желёз

-торможение моторики ЖКТ

-Угнетение рефлекторных реакций на внутренние органы

Показания к применению

1.Гипертоничские криз

2.Отёк лёгких и мозга на фоне ↑АД

3.Управляемая гипотензия:при операциях для уменьшения кровотечения операционного поля, предотвращения развития отрицательных вегетативных реакций на внутренние органы (препараты кратковременного действия)

4.Лечение спазмов периферических сосудов (облитерирующий эндартериит)

5.Язвенная болезнь желудка и 12ти перстной кишки.

Представители:

Б ензогексоний

Пентамин длительного действия

Пирилен

Гигроний – короткого действия

2.Кураре – это экстракт растения, который содержит различные алколоиды, наиболее важным из которых является тубокурарин.

Курареподобные средства блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы, вызывая расслабление скелетной мускулатуры.

П о механизму действия: Тубокурарина хлорид

1.Антидеполяризующие средства Панкурония бромид

Пипекурония бромин

Связываясь с Н-хц, прикрывают его от воздействия синаптического ацетилхолина. В результате нервный импульс не вызовет деполяризации мембраны мышечного волокна.

Антидеполяризующие средства вызывают ↓АД, их эффект усиливается при наркозе.

Антагонисты – антихолинэстеразные средства, которые, ингибируя синаптическую ХЭ (фермент, разрушающий АХ), способствуют накоплению АХ.

2.Деполяризующие средства - Детилин (Суксаметония хлорид)

Блокируют Н-хц, вызывая стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Сначала происходит короткое сокращение мышцы, а затем полное расслабление – миопаралитический эффект.

3.Вещества смешанного типа действия - Диоксоний

Курареподобные средства широко применяют в анестезиологии при проведении ряда хирургических вмешательств: интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Нашли применение также и в стоматологической анестезиологии.

18. Никотин. Отрицательное влияние на организм. Хроническое отравление, проявления табакокурения в полости рта. Средства для отвыкания от никотиновой токсикомании. Острое отравление никотином и помощь при нем.

Никотин — алкалоид листьев табака (Nicotianatabacumи Nicotianarustica); по химическому строению представляет собой пиридинметилпирролидин.

Выраженное влияние никотин оказывает и на ЦНС. При этом также наблюда­ется двухфазность действия: при применении его в малых дозах преобладает воз­буждение, а в больших — торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъективное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах нико­тин вызывает судороги.

Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от перифери­ческого, так и от центрального действия.

Частота сердечных сокращений сначала снижается (возбуждение центра блуж­дающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем увеличи­вается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и выделение из мозгового слоя надпочечника адреналина).

В низких дозах никотин повышает артериальное давление. Это обусловлено воз­буждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением вы­деления адреналина и прямым сосудосуживающим миотропным влиянием вещества.

При действии никотина часто возникает тошнота (центрального происхожде­ния); возможна рвота. Моторика кишечника повышается. В больших дозах ни­котин снижает тонус кишечника.

Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышается, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается привыкание.

Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Боль­шая часть его в организме подвергается биотрансформации, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин и продукты его превращения выводятся с мочой в первые 10-15 ч. В период лактации никотин частично выделяется мо­лочными железами.

Хроническое отравление никотином, как правило связано с курением табака. Симптоматика хронического отравления довольно разнообразна. Типичны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей. Наблюдается гиперсаливация. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстого кишечника повышается.

Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения возникают со стороны высших отделов ЦНС.

Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует развитию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др. Повышается преждевременная смертность и инвалидизация лиц, злоупотребляющих курением табака.

19. Альфа- и бета-адренорецепторы, их разновидности, локализация, значение для фармакологического эффекта. Особенности передачи нервных импульсов в адренергических синапсах. Классификация адренотропных средств.

В адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посред­ством норадреналина. В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических волокон на эффекторные клетки (см. рис. 3.1).

Адренергические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окон­чаний. Последние участвуют в образовании синаптических контактов с эффек-торными клетками (рис. 4.1). В варикозных утолщениях находятся везикулы (пу­зырьки), содержащие медиатор норадреналин.

Варикозное утолщение Тирозин

Рис. 4.1.Адренергический синапс (схема).

МАО - моноаминоксидаза; KOMT- катехол-0-метилтрансфераза; ПреАР - пресинаптическиеадренорецепторы.

В ответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую щель и βорганизме адренорепепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. Осно­вываясь на этом, выделяют а-и β-адренорецепторы. Основные α-адренорецепторы представлены α,- и α₂-адренорецепторами. α-Адренорецепторы локализу­ются постсинаптически, а₂-адренорецепторы — пресинаптически и вне синапсов. Физиологическая роль пресинаптическихα₂-адренорецепторов заключается в их участии в системе обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина. Возбуждение этих рецепторов норадреналином (или другими ве­ществами, обладающими α₂-адреномиметической активностью) тормозит высво­бождение норадреналина из варикозных утолщений'.

α₂-Адренорецепторы расположены и на мембранах эффекторных клеток, вне синапсов. Предполагают, что в сосудах они локализуются в неиннервируемом слое. Они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином.

Среди пост- и внесинаптическихр-адренорецепторов выделяют β-адреноре­цепторы (например, в сердце), β₂-адренорецепторы (в бронхах, сосудах, матке) и β₃-адренорецепторы (в жировой ткани).

Стимуляция определенных постсинаптических адренорецепторов сопро­вождается типичными для их активации эффектами (табл. 4.3). Так, для стимуля­ции α-адренорецепторов характерно повышение функции эффекторов (кроме кишечника, тонус мышц которого падает)При стимуляции β₁-адренорецепто­ров обычно наблюдается снижение функции иннервируемого органа. Возбужде­ние β₁,- и β₂-адренорецепторов сердца сопровождается увеличением силы и час­тоты сердечных сокращений, повышением автоматизма и облегчением атриовентрикулярной проводимости.

На тромбоцитах имеются а₂-адренорецепторы, стимуляция которых повыша­ет агрегацию, и β₂-адренорецепторы, выполняющие противоположную функцию (их возбуждение повышает содержание цАМФ).

Адренорецепторы принимают участие в регуляции углеводного и жирового обмена. Возбуждение их адреномиметиками сопровождается активацией адени-латциклазы, что приводит к распаду гликогена, высвобождению из жировых тка­ней свободных жирных кислот.

Одна из важных локализаций недавно открытых Р₃-адренорецепторов — адипоциты жировой ткани. Агонисты этого подтипа рецепторов стимулируют липо­лиз и термогенез в жировой ткани. Действуют они следующим образом':

'(+) — стимулирующее действие; (↑) — повышение.

Агонисты

↓ (+)

β₃- адренорецепторы

↓(+)

G_s-белки

↓(+)

Аденилатциклаза

↓

цАМФ (↑)

↓

Липолиз(↑)

β₃-Адренорецепторы иннервируются адренергическими волокнами. К норареналину они более чувствительны, чем к адреналину.

β₃-Адренорецепторы обнаружены также в сердце и сосудах, в гладких мышцах пищеварительного тракта, желчного пузыря, в предстательной железе, скелетных мышцах. Их физиологическая роль изучена недостаточно.